⚠️ Upozornenia
Rizikové faktory pre toxické účinky cyklofosfamidu a ich následky popísané v tejto časti a v ďalších častiach môžu predstavovať kontraindikácie, ak sa cyklofosfamid nepoužíva na liečbu život ohrozujúceho stavu. V takýchto situáciách je nutné individuálne posúdiť riziko a očakávané prínosy.
Osobitné upozornenia
Myelosupresia, imunosupresia, infekcie
˗ Liečba cyklofosfamidom môže spôsobiť myelosupresiu a významné potlačenie imunitných odpovedí.
˗ Myelosupresia vyvolaná cyklofosfamidom môže spôsobiť leukopéniu, neutropéniu, trombocytopéniu (spojenú s vyšším rizikom krvácavých príhod) a anémiu.
˗ Závažná imunosupresia viedla k závažným, niekedy smrteľným infekciám. Hlásené boli aj
sepsa a septický šok. Infekcie hlásené pri liečbe cyklofosfamidom zahŕňali pneumónie, ako aj iné bakteriálne, mykotické, vírusové, protozoálne a parazitické infekcie.
˗ Môže dôjsť k reaktivácii latentných infekcií. Reaktivácia bola hlásená pri rôznych bakteriálnych, mykotických, vírusových, protozoálnych a parazitických infekciách.
˗ Infekcie musia byť liečené primeraným spôsobom.
˗ V niektorých prípadoch neutropénie môže byť podľa uváženia ošetrujúceho lekára indikovaná antimikrobiálna profylaxia.
˗ V prípade neutropenickej horúčky sa musia podať antibiotiká a/alebo antimykotiká.
˗ U pacientov so závažnou poruchou funkcie kostnej drene a u pacientov so závažnou imunosupresiou sa má cyklofosfamid používať opatrne, ak vôbec.
˗ Pokiaľ to nie je nevyhnutné, cyklofosfamid sa nemá podávať pacientom s počtom leukocytov pod 2 500 buniek/mikroliter (bunky/mm
3
) a/alebo počtom trombocytov
pod 50 000 buniek/mikroliter (bunky/mm
3
).
˗ U pacientov, ktorí majú závažnú infekciu alebo sa u nich táto infekcia objaví, nesmie byť liečba cyklofosfamidom indikovaná alebo sa musí prerušiť alebo sa musí znížiť dávka.
˗ Pokles počtu krviniek a trombocytov v periférnej krvi a čas potrebný na ich obnovu sa môžu vo všeobecnosti zvyšovať so zvyšujúcimi sa dávkami cyklofosfamidu.
˗ Najnižší počet leukocytov a trombocytov sa dosiahne v 1. a 2. týždni liečby. Obnova funkcie kostnej drene nastane relatívne rýchlo a počet krvných buniek v periférnej krvi sa spravidla znormalizuje približne po 20 dňoch.
˗ Závažná myelosupresia sa musí očakávať najmä u pacientov, ktorí sa už liečili a/alebo ktorí sa súbežne liečia chemoterapiou a/alebo rádioterapiou.
˗ U všetkých pacientov je počas liečby potrebné dôkladné hematologické monitorovanie.
˗ Počet leukocytov sa musí vyšetriť pred každým podaním a pravidelne počas liečby
(v 5- až 7-dňových intervaloch na začiatku liečby a každé 2 dni, ak počet leukocytov klesne pod 3 000 buniek/mikroliter [bunky/mm
3
]).
˗ Počet trombocytov a hodnota hemoglobínu sa musia vyšetriť pred každým podaním a v náležitých intervaloch po podaní.
Toxické účinky na močové cesty a obličky
˗ Pri liečbe cyklofosfamidom boli hlásené: hemoragická cystitída, pyelitída, uretritída
a hematúria. Môže vzniknúť ulcerácia/nekróza močového mechúra, fibróza/kontraktúra močového mechúra a sekundárny karcinóm močového mechúra.
˗ Urologická toxicita môže byť dôvodom na prerušenie liečby.
˗ Cystektómia môže byť nevyhnutným dôsledkom fibrózy, krvácania alebo sekundárnej malignity.
˗ Hlásené boli prípady urologickej toxicity končiacej smrťou.
˗ K urotoxicite môže dôjsť tak pri krátkodobom, ako aj dlhodobom používaní cyklofosfamidu.
Hlásená bola hemoragická cystitída už po jednej dávke cyklofosfamidu.
˗ Rádioterapia alebo liečba busulfánom podávaná v minulosti alebo súbežne môže zvyšovať riziko hemoragickej cystitídy vyvolanej cyklofosfamidom.
˗ Cystitída je na začiatku väčšinou nebakteriálna. Neskôr môže dôjsť k sekundárnej bakteriálnej kolonizácii.
˗ Pred začatím liečby je nutné vylúčiť alebo odstrániť obštrukciu močových ciest (pozri časť
4.3
).
˗ Močový sediment sa má pravidelne kontrolovať na prítomnosť erytrocytov a iné prejavy urologickej toxicity/nefrotoxicity.
˗ U pacientov s aktívnou infekciou močových ciest sa má cyklofosfamid používať opatrne, ak vôbec.
˗ Náležitá liečba mesnou a/alebo silná hydratácia na podporu diurézy môžu výrazne znížiť výskyt a závažnosť toxických účinkov na močový mechúr. Je dôležité zabezpečiť, aby si pacienti
v pravidelných intervaloch vyprázdňovali močový mechúr.
˗ Hematúria zvyčajne ustúpi v priebehu niekoľkých dní po ukončení liečby cyklofosfamidom, ale takisto môže pretrvávať.
˗ V prípade ťažkej hemoragickej cystitídy je zvyčajne nutné ukončiť liečbu cyklofosfamidom.
˗ Podávanie cyklofosfamidu bolo spojené aj s nefrotoxicitou vrátane nekrózy obličkových tubulov.
˗ V súvislosti s podávaním cyklofosfamidu boli hlásené: hyponatriémia spojená so zvýšením celkového objemu vody v tele, akútna intoxikácia vodou a syndróm pripomínajúci SIADH (syndróm neprimeranej sekrécie antidiuretického hormónu; syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion). Hlásené boli prípady končiace smrťou.
Kardiotoxicita, použitie u pacientov s ochorením srdca
˗ Pri liečbe cyklofosfamidom boli hlásené myokarditída a myoperikarditída, ktoré môžu byť sprevádzané významným perikardiálnym výpotkom a tamponádou srdca, a ktoré viedli
k závažnému, v niektorých prípadoch smrteľnému kongestívnemu zlyhaniu srdca.
˗ Histopatologické vyšetrenie ukázalo predovšetkým hemoragickú myokarditídu. Hemoperikard vznikol ako sekundárny dôsledok hemoragickej myokarditídy a nekrózy myokardu.
˗ Akútna kardiotoxicita bola hlásená už po jednej dávke cyklofosfamidu nižšej ako 20 mg/kg.
˗ Po expozícii liečebným režimom, ktoré zahŕňali cyklofosfamid, boli hlásené supraventrikulárne arytmie (vrátane atriálnej fibrilácie a fluttera), ako aj ventrikulárne arytmie (vrátane závažného predĺženia QT intervalu spojeného s ventrikulárnou tachyarytmiou) u pacientov s ďalšími prejavmi kardiotoxicity alebo bez nich.
˗ Riziko kardiotoxicity cyklofosfamidu sa môže zvýšiť napríklad po vysokých dávkach
cyklofosfamidu, u pacientov v pokročilom veku a u pacientov s predchádzajúcou rádioterapiou v oblasti srdca a/alebo s predchádzajúcou alebo súbežnou liečbou inými kardiotoxickými
látkami (pozri časť
4.5
).
˗ Zvláštna pozornosť je nutná u pacientov s rizikovými faktormi pre kardiotoxicitu a u pacientov, ktorí už majú ochorenie srdca.
Pľúcna toxicita
˗ Pneumonitída a pľúcna fibróza boli hlásené počas liečby cyklofosfamidom a po jej ukončení.
Hlásená bola aj venookluzívna choroba pľúc a ďalšie formy pľúcnej toxicity.
˗ Hlásená bola pľúcna toxicita vedúca k zlyhaniu dýchania.
˗ Hoci je výskyt pľúcnej toxicity súvisiacej s cyklofosfamidom nízky, prognóza u postihnutých pacientov je zlá.
˗ Pneumonitída s neskorým nástupom (po viac než 6 mesiacoch od začiatku liečby
cyklofosfamidom) je zdá sa spojená so zvlášť vysokou úmrtnosťou. Pneumonitída môže vzniknúť dokonca aj niekoľko rokov po liečbe cyklofosfamidom.
˗ Akútna pľúcna toxicita bola hlásená už po jednej dávke cyklofosfamidu.
Sekundárne malignity
˗ Tak ako každá cytotoxická liečba, aj liečba cyklofosfamidom zahŕňa riziko vzniku sekundárnych nádorov a ich prekurzorov ako neskorý následok liečby.
˗ Je zvýšené riziko karcinómu močových ciest, ako aj riziko myelodysplastických zmien čiastočne progredujúcich do akútnych leukémií. Ďalšie malignity hlásené po použití
cyklofosfamidu alebo režimov s cyklofosfamidom zahŕňajú lymfóm, karcinóm štítnej žľazy a sarkómy.
˗ V niektorých prípadoch vznikla sekundárna malignita niekoľko rokov po ukončení liečby cyklofosfamidom. Malignita bola hlásená aj po vystavení plodu pôsobeniu liečiva in utero.
˗ Riziko karcinómu močového mechúra je možné výrazne znížiť prevenciou vzniku hemoragickej cystitídy.
Venookluzívna choroba pečene (VOCHP)
˗ U pacientov liečených cyklofosfamidom bola hlásená VOCHP.
˗ Ako závažný rizikový faktor pre vznik VOCHP bol identifikovaný cytoredukčný režim používaný na prípravu na transplantáciu kostnej drene, ktorý obsahuje cyklofosfamid
v kombinácii s celotelovým ožarovaním, busulfánom alebo ďalšími látkami (pozri časť
4.5
). Po cytoredukčnej liečbe vznikne klinický syndróm zvyčajne 1 až 2 týždne po transplantácii a charakterizuje ho náhly prírastok telesnej hmotnosti, bolestivá hepatomegália, ascites
a hyperbilirubinémia/žltačka.
˗ Postupný vznik VOCHP bol však hlásený aj u pacientov dlhodobo liečených nízkymi imunosupresívnymi dávkami cyklofosfamidu.
˗ Ako komplikácia VOCHP môžu vzniknúť hepatorenálny syndróm a mnohoorgánové zlyhanie.
V súvislosti s cyklofosfamidom bol hlásený prípad VOCHP končiaci smrťou.
˗ Rizikové faktory predisponujúce pacienta na vznik VOCHP pri vysokodávkovanej cytoredukčnej liečbe zahŕňajú:
už existujúce poruchy funkcie pečene,
predchádzajúcu rádioterapiu v oblasti brucha a
nízke skóre stavu výkonnosti.
Genotoxicita
˗ Cyklofosfamid je genotoxický a mutagénny, a to tak v somatických, ako aj v mužských
a ženských zárodočných bunkách. Preto počas liečby cyklofosfamidom ženy nemajú otehotnieť a muži nemajú splodiť dieťa.
˗ Muži nemajú splodiť dieťa skôr ako o 6 mesiacov po ukončení liečby.
˗ Údaje získané u zvierat naznačujú, že expozícia oocytov počas folikulárneho vývoja môže mať za následok zníženie počtu implantácií a životaschopných plodov a zvýšené riziko malformácií.
Tento účinok sa má vziať do úvahy v prípade plánovaného oplodnenia alebo gravidity
po ukončení liečby cyklofosfamidom. Presná dĺžka folikulárneho vývoja u ľudí nie je známa, ale môže trvať viac než 12 mesiacov.
˗ Sexuálne aktívne ženy a muži musia počas uvedeného časového obdobia používať účinné spôsoby antikoncepcie.
˗ Pozri aj časť 4.6.
Anafylaktické reakcie, skrížená senzitivita s ďalšími alkylačnými látkami
˗ V súvislosti s podávaním cyklofosfamidu boli hlásené anafylaktické reakcie vrátane anafylaktických reakcií končiacich smrťou.
˗ Hlásená bola možná skrížená senzitivita s ďalšími alkylačnými látkami ako chlórambucil a mechlóretamín.
Narušené hojenie rán
˗ Cyklofosfamid môže narúšať normálny proces hojenia rán.
Opatrenia pri používaní
Alopécia
˗ Bola hlásená alopécia, ktorá sa môže častejšie vyskytovať pri zvyšujúcich sa dávkach.
˗ Alopécia môže progredovať do plešivosti.
˗ Dá sa očakávať, že vlasy po liečbe týmto liekom, alebo dokonca aj počas pokračujúcej liečby týmto liekom znovu narastú, hoci ich štruktúra alebo farba môžu byť iné.
Nauzea a vracanie
˗ Podávanie cyklofosfamidu môže spôsobiť nauzeu a vracanie.
˗ Majú sa zvážiť aktuálne odporúčania na použitie antiemetík na prevenciu a zmiernenie nauzey a vracania.
˗ Konzumácia alkoholu môže zvýšiť výskyt vracania a nauzey vyvolaných cyklofosfamidom.
Stomatitída
˗ Podávanie cyklofosfamidu môže spôsobiť stomatitídu (mukozitídu ústnej dutiny).
˗ Majú sa zvážiť aktuálne odporúčania na opatrenia na prevenciu a zmiernenie stomatitídy.
Paravenózne podanie
˗ Cytostatický účinok cyklofosfamidu sa dostaví po jeho aktivácii, ku ktorej dochádza hlavne
v pečeni. Preto je riziko poranenia tkaniva následkom náhodného paravenózneho podania nízke.
˗ V prípade náhodného paravenózneho podania cyklofosfamidu sa musí podávanie infúzie ihneď zastaviť, roztok cyklofosfamidu v extravaskulárnom priestore sa musí aspirovať pôvodnou
kanylou a musia sa urobiť ďalšie náležité opatrenia.
Použitie u pacientov s poruchou funkcie obličiek
U pacientov s poruchou funkcie obličiek, najmä u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek, môže znížené vylučovanie obličkami viesť k zvýšeným plazmatickým hladinám cyklofosfamidu
a jeho metabolitov. Môže to viesť k zvýšenej toxicite a má sa to vziať do úvahy pri určovaní dávkovania u týchto pacientov (pozri časť
4.2
).
Použitie u pacientov s poruchou funkcie pečene
Závažná porucha funkcie pečene môže byť spojená so zníženou aktiváciou cyklofosfamidu. Môže to pozmeniť účinnosť liečby cyklofosfamidom a má sa to vziať do úvahy pri voľbe dávky
a interpretovaní odpovede na zvolenú dávku.
Použitie u pacientov, ktorí podstúpili adrenalektómiu
U pacientov s adrenálnou insuficienciou môže byť potrebné zvýšiť substitučnú dávku kortikoidov, keď sú vystavení stresu následkom toxicity zapríčinenej cytostatikami vrátane cyklofosfamidu.
