TYVERB 250MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, tyrosinkinázové inhibitory receptoru 2 pro epidermální růstový faktor (HER2), ATC kód: L01EH01. Mechanismus účinku Lapatinib, 4-anilinochinazolin, je inhibitor intracelulární tyrosinkinázové domény receptorů EGFR (ErbB1) a HER2 (ErbB2) (předpokládané hodnoty Ki app jsou 3nM, resp.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ 13nM) s pomalým uvolňováním z těchto receptorů (poločas ≥ 300 minut). Lapatinib inhibuje růst nádorových buněk řízený pomocí ErbB in vitro a v různých modelech na zvířatech. Kombinace lapatinibu a trastuzumabu může vést ke komplementárnímu mechanismu účinku, stejně jako k případným nepřekrývajícím se mechanismům rezistence. Inhibiční účinek lapatinibu na růst buněk byl hodnocen v buněčných liniích vystavených účinku trastuzumabu. Lapatinib si in vitro uchovával významnou účinnost proti buněčným liniím karcinomu prsu s amplifikovaným HER2, vybraným pro dlouhodobý růst v prostředí obsahujícím trastuzumab, a působení lapatinibu v kombinaci s trastuzumabem na tyto buněčné linie bylo synergické. Klinická účinnost a bezpečnost Kombinovaná léčba přípravkem Tyverb a kapecitabinem Účinnost a bezpečnost přípravku Tyverb v kombinaci s kapecitabinem byly hodnoceny u pacientů s karcinomem prsu v dobrém klinickém stavu v randomizované studii fáze 3. Pacienti vhodní pro začlenění do studie měli lokálně pokročilý nebo metastazující karcinom prsu se zvýšenou expresí HER2, který progredoval po předchozí léčbě zahrnující taxany, antracykliny a trastuzumab. Před zahájením léčby přípravkem Tyverb byla u všech pacientů zhodnocena LVEF (pomocí echokardiogramu nebo MUGA [multi gated acqusition scan]), aby bylo zajištěno, že je LVEF pacienta před léčbou v rozmezí stanovených normálních hodnot. V průběhu klinických studií byla při léčbě přípravkem Tyverb LVEF monitorována v přibližně osmitýdenních intervalech k průkazu případného snížení LVEF pod stanovený limit normálních hodnot. Většina případů snížení LVEF (více než 60 % případů) byla pozorována v průběhu prvních devíti týdnů léčby, pro dlouhodobou expozici jsou však k dispozici pouze omezené údaje. Pacienti byli randomizováni do skupiny užívající Tyverb v dávce 1250 mg jedenkrát denně (kontinuálně) spolu s kapecitabinem (2000 mg/m 2 /den ve dnech 1 – 14 každých 21 dní) nebo do skupiny užívající samotný kapecitabin (2500 mg/m 2 /den ve dnech 1 – 14 každých 21 dní). Primárním cílovým parametrem byl čas do progrese onemocnění (TTP). Posouzení bylo provedeno zkoušejícími a nezávislým hodnotícím výborem při zaslepeném hodnocení léčby. Studie byla zastavena na základě výsledků předem specifikované interim analýzy, která prokázala zlepšení TTP u pacientů užívajících Tyverb a kapecitabin. V době mezi provedením interim analýzy a ukončením náboru do studie bylo do studie začleněno dalších 75 pacientů. Analýza zkoušejícím provedená v době ukončení náboru pacientů do studie je uvedena v tabulce 1. Tabulka 1 Čas do progrese onemocnění – údaje ze studie EGF100151 (Tyverb/kapecitabin) Posouzení zkoušejícím Tyverb (1250 mg/den) + kapecitabin(2000 mg/m 2 /den,dny 1 - 14 každých 21 dní) Kapecitabin (2500 mg/m 2 /den,dny 1 - 14 každých 21 dní) (n = 198) (n = 201) Počet případů TTP 121 126 Medián TTP, týdny 23,9 18,3 Poměr rizik 0,72 (95 % IS) (0,56; 0,92) p-hodnota 0,008 Nezávislé posouzení údajů též prokázalo, že Tyverb v kombinaci s kapecitabinem v porovnání se samotným kapecitabinem významně prodlužuje čas do progrese onemocnění (poměr rizik 0,57 [95 % IS 0,43; 0,77] p = 0,0001). Výsledky aktualizované analýzy údajů o celkovém přežití provedené k 28. září 2007 jsou uvedeny v tabulce 2. Tabulka 2 Údaje týkající se celkového přežití ze studie EGF100151 (Tyverb/kapecitabin) Tyverb (1250 mg/den) + kapecitabin(2000 mg/m 2 /den,dny 1 - 14 každých 21 dní) Kapecitabin (2500 mg/m 2 /den,dny 1 - 14 každých 21 dní) (n = 207) (n = 201) Počet úmrtí 148 154 Medián celkovéhopřežití, týdny 74,0 65,9 Poměr rizik 0,9 (95 % IS) (0,71; 1,12) p- hodnota 0,3 Ve skupině s kombinovanou terapií byly hlášeny 4 případy (2 %) progrese onemocnění do centrálního nervového systému ve srovnání s 13 případy (6 %) zaznamenanými ve skupině s kapecitabinem. K dispozici jsou údaje o účinnosti a bezpečnosti přípravku Tyverb v kombinaci s kapecitabinem v porovnání s trastuzumabem v kombinaci s kapecitabinem. Randomizovaná studie fáze 3 (EGF111438) (n = 540) porovnávala vliv dvou léčebných režimů na CNS jako místa prvního relapsu u žen s metastazujícím karcinomem prsu s nadměrnou expresí HER2. Pacientky byly randomizovány buď do skupiny s přípravkem Tyverb 1250 mg denně (kontinuálně) plus kapecitabinem (2000 mg/m 2 /den ve dnech 1 - 14 každých 21 dní) nebo do skupiny s trastuzumabem (úvodní nasycovací dávka 8 mg/kg následovaná infuzemi 6 mg/kg každé 3 týdny) plus kapecitabinem (2500 mg/m 2 /den ve dnech 1 - 14 každých 21 dní). Randomizace byla stratifikována podle toho, zda pacientky byly nebo nebyly předem léčeny trastuzumabem, a podle počtu předchozích terapií pro metastazující onemocnění. Studie byla zastavena, protože interim analýza (n = 475) prokázala nízkou incidenci CNS příhod a vyšší účinnost trastuzumabu v kombinaci s kapecitabinem ve smyslu doby přežití bez progrese a celkového přežití (výsledky finální analýzy viz tabulka 3). Ve skupině s přípravkem Tyverb plus kapecitabinem byla u 8 pacientek (3,2 %) zaznamenána CNS jako místo první progrese v porovnání s 12 pacientkami (4,8 %) ve skupině s trastuzumabem plus kapecitabinem. Účinek lapatinibu na metastázy v CNS Lapatinib prokázal, ve smyslu objektivních odpovědí, mírnou účinnost v léčbě dříve vzniklých metastáz v CNS. Pozorovaná účinnost v prevenci metastáz v CNS u metastazujícího a časného karcinomu prsu byla omezená. Tabulka 3 Analýza doby přežití bez progrese – hodnocení zkoušejícím - a celkového přežití PFS hodnocené zkoušejícím Celkové přežití Tyverb Trastuzumab Tyverb Trastuzumab (1,250 mg/den) + (úvodní (1250 mg/den) + (úvodní dávka kapecitabin nasycovací dávka kapecitabin 8 mg/kg (2000 mg/m 2 /den, 8 mg/kg (2000 mg/m 2 /den, následovaná dny 1 - 14 následovaná dny 1 - 14 infuzemi 6 mg/kg každých 21 dní) infuzemi 6 mg/kg každých 21 dní) každé 3 týdny) + každé 3 týdny) + kapecitabin kapecitabin (2500 mg/m 2 /den, (2500 mg/m 2 /den, dny 1 - 14 dny 1 - 14 každých 21 dní) každých 21 dní) ITT populace n 271 269 271 269 Počet (%) spříhodou 1 160 (59) 134 (50) 70 (26) 58 (22) Kaplan-Meierův odhad, měsíce a Medián (95% IS) 6,6 (5,7; 8,1) 8,0 (6,1; 8,9) 22,7 (19,5; -) 27,3 (23,7; -) Stratifikovanýpoměr rizik (HR) b HR (95% IS) 1,30 (1,04; 1,64) 1,34 (0,95; 1,90) p-hodnota 0,021 0,095 Pacientky předléčené trastuzumabem* n 167 159 167 159 Počet (%) spříhodou 1 103 (62) 86 (54) 43 (26) 38 (24) Medián (95% IS) 6,6 (5,7; 8,3) 6,1 (5,7; 8,0) 22,7 (20,1;-) 27,3 (22,5; 33,6) HR (95% IS) 1,13 (0,85; 1,50) 1,18 (0,76; 1,83) Pacientky nepředléčené trastuzumabem* n 104 110 104 110 Počet (%) spříhodou 1 57 (55) 48 (44) 27 (26) 20 (18) Medián (95% IS) 6,3 (5,6; 8,1) 10,9 (8,3; 15,0) NE 2 (14,6; -) NE 2 (21,6; -) HR (95% IS) 1,70 (1,15; 2,50) 1,67 (0,94; 2,96) IS = interval spolehlivosti* Post hoc analýza PFS (doba přežití bez progrese) byla definována jako doba od randomizace do nejdřívějšího data progrese onemocnění nebo úmrtí z jakékoli příčiny nebo data zastavení studie. Pikeův odhad poměru rizik léčby, < 1 značí nízké riziko pro léčbu přípravkem Tyverb plus kapecitabinem v porovnání s léčbou trastuzumabem plus kapecitabinem. PFS příhoda je progrese nebo úmrtí a pro celkové přežití se příhodou rozumí úmrtí z jakékoli příčiny. NE = Medián nebyl dosažen. Kombinovaná léčba přípravkem Tyverb a trastuzumabem Účinnost a bezpečnost lapatinibu v kombinaci s trastuzumabem v léčbě metastazujícího karcinomu prsu byly hodnoceny v randomizované studii. Pacientky vhodné k zařazení do studie byly ženy s metastazujícím karcinomem prsu stupně IV s amplifikovaným genem ErbB2 (nebo s nadměrnou expresí proteinu), které byly léčeny antracykliny a taxany. Kromě toho měly být podle protokolu zkoušejícími hlášeny pacientky, u kterých došlo k progresi onemocnění po poslední léčbě léčebným režimem obsahujícím trastuzumab pro metastazující onemocnění. Medián počtu předcházejících léčebných režimů obsahujících trastuzumab byl tři. Pacientky byly randomizovány buď do skupiny, které byl perorálně podáván lapatinib v dávce 1000 mg jednou denně plus trastuzumab podaný intravenózně v úvodní nasycovací dávce 4 mg/kg následované intravenózní dávkou 2 mg/kg jednou týdně (n = 148), nebo do skupiny, které byl perorálně podáván lapatinib v dávce 1500 mg jednou denně (n = 148). Pacientky, u kterých došlo k progresi onemocnění po minimálně 4 týdnech léčby lapatinibem v monoterapii, mohly být převedeny na kombinovanou léčbu. Ze 148 pacientek, které byly léčeny monoterapií, se 77 (52 %) rozhodlo v době progrese onemocnění přejít na kombinovanou léčbu. Primárním cílovým parametrem studie byla doba přežití bez progrese onemocnění (progression-free survival, PFS), sekundárními cílovými parametry byly odpověď na léčbu (response rate) a celkové přežití (overall survival, OS). Medián věku pacientek byl 51 let, 13 % bylo ve věku 65 a více let. 94 % pacientek bylo bílé rasy. Většina pacientek v obou skupinách měla viscerální onemocnění (215 [73 %] z celkového počtu pacientek). Kromě toho mělo 150 [50 %] pacientek onemocnění s negativním testem na hormonálními receptory. Souhrn cílových parametrů účinnosti a údaje týkající se celkového přežití jsou uvedeny v tabulce 4. Analýza podskupin založená na předem definovaném stratifikačním faktoru (status hormonálních receptorů) je uvedena v tabulce 5. Tabulka 4 Údaje týkající se doby přežití bez progrese onemocnění a celkového přežití (Tyverb/trastuzumab) Lapatinib plustrastuzumab (n = 148) Samotný lapatinib (n = 148) Medián PFS 1 , týdny 12,0 8,1 (95% IS) (8,1; 16,0) (7,6; 9,0) Poměr rizik (95% IS) 0,73 (0,57; 0,93) p-hodnota 0,008 Odpověď na léčbu, % 10,3 6,9 (95% IS) (5,9; 16,4) (3,4; 12,3) Zemřelo 105 113 Medián celkového přežití 1 , měsíce 14,0 9,5 (95% IS) (11,9; 17,2) (7,6; 12,0) Poměr rizik (95% IS) 0,74 (0,57; 0,97) p-hodnota 0,026 PFS = doba přežití bez progrese (progression-free survival); IS = interval spolehlivosti. 1Kaplan-Meierovy odhady Tabulka 5 Souhrn PFS a OS ve studiích s negativními testy na hormonální receptory Medián PFS Medián OS Lap+Tras 15,4 týdne (8,4; 16,9) 17,2 měsíců (13,9; 19,2) Lap 8,2 týdne (7,4; 9,3) 8,9 měsíců (6,7; 11,8) HR (95% IS) 0,73 (0,52; 1,03) 0,62 (0,42; 0,90) Kombinovaná léčba přípravkem Tyverb a letrozolem Tyverb byl klinicky zkoušen v kombinaci s letrozolem v léčbě žen po menopauze s pozitivní expresí hormonálních receptorů (tzn. estrogenních receptorů (ER) a/nebo progesteronových receptorů PgR) u pokročilé nebo metastazující rakoviny prsu. Studie Fáze 3 (EGF 30008) byla randomizovaná, dvojitě zaslepená a kontrolovaná placebem. Do studie byly zařazeny pacientky, které nebyly předtím léčeny pro metastatické projevy onemocnění rakovinou prsu. Z pacientek s nadměrnou expresí HER2 byly do studie zahrnuty pouze 2 předléčené trastuzumabem, 2 předléčené inhibitorem aromatázy a přibližně polovině pacientek byl podáván tamoxifen. Pacientky byly randomizovány na skupiny, ve kterých byly léčeny buď kombinací přípravku Tyverb v dávce 1500 mg jednou denně a letrozolu v dávce 2,5 mg jednou denně nebo byly léčeny kombinací letrozolu a placeba. Randomizace byla provedena s ohledem na místo onemocnění a čas uplynulý od předchozí adjuvantní antiestrogenní léčby. Stav exprese receptorů HER2 byl zjišťován retrospektivně testováním v centrální laboratoři. Ze všech randomizovaných pacientek byla u 219 žen zjištěna přítomnost nadměrné exprese receptoru HER2 a tato populace byla vybrána jako skupina pacientů pro hodnocení účinnosti léčby. U 952 pacientek byla zjištěna negativní exprese receptoru HER2 a u 115 pacientek nebylo možné stav exprese receptoru HER2 zjistit (chybějící vzorek nádorové tkáně, chybějící výsledek vyšetření stavu exprese receptoru HER2, jiné důvody). U pacientek s MBC s nadměrnou expresí receptoru HER2 byla doba přežití bez progrese onemocnění stanovená klinickým zkoušejícím v případě léčby kombinací přípravku Tyverb s letrozolem signifikantně delší než v případě léčby letrozolem a placebem. Ve skupině pacientek s negativní expresí receptoru HER2 nebyl zjištěn žádný přínos léčby kombinací přípravku Tyverb s letrozolem oproti léčbě letrozolem a placebem (viz tabulka 6). Tabulka 6 Doba přežití bez progrese onemocnění, výsledky studie EGF30008 (Tyverb/letrozol) Populace s nadměrnou expresíHER2 Populace s negativní expresíHER 2 n = 111 n = 108 n = 478 n = 474 Tyverb 1500 mg/den +letrozol 2,5 mg/den Letrozol 2,5 mg/den +placebo Tyverb 1500 mg/den +letrozol 2,5 mg/den Letrozol 2,5 mg/den +placebo Medián doby přežití bez progrese onemocnění, týdny (95% IS) 35,4(24,1; 39,4) 13,0(12,0; 23,7) 59,7(48,6; 69,7) 58,3(47,9; 62,0) Poměr rizik 0,71 (0,53; 0,96) 0,90 (0,77; 1,05) p-hodnota 0,019 0,188 Celková odpověď na léčbu 27,9 % 14,8 % 32,6 % 31,6 % Poměr šancí 0,4 (0,2; 0,9) 0,9 (0,7; 1,3) Hodnota P 0,021 0,26 Klinický benefit léčby 47,7 % 28,7 % 58,2 % 31,6 % Poměr šancí 0,4 (0,2; 0,8) 1,0 (0,7; 1,2) p-hodnota 0,003 0,199 IS = Interval spolehlivostiNadměrná exprese HER2 = IHC 3+ a/nebo FISH pozitivní; Negativní exprese HER2 = IHC 0, 1+ nebo 2+ a/nebo FISH negativní.Klinický benefit léčby byl definován jako kompletní odpověď na léčbu plus částečná odpověď na léčbu plus stabilizace nemoci po dobu delší nebo rovnou 6 měsícům. V době finální analýzy PFS (medián doby sledování byl 2,64 roku) nebyla ještě k dispozici data o celkové době přežití a nebyl patrný žádný signifikantní rozdíl mezi jednotlivými skupinami HER-2 pozitivních pacientek zařazených do klinické studie; toto zjištění se nezměnilo ani po delší době sledování (medián doby sledování 7,5 roku; viz tabulka 7). Tabulka 7 Výsledky týkající se celkového přežití (OS) ze studie EGF30008 (pouze u HER2-pozitivní populace) Tyverb 1 500 mg/den+ letrozol 2,5 mg/den n = 111 Letrozol 2,5 mg/den + placebo n = 108 Předem naplánovaná analýza OS (provedená v době finální analýzy PFS, 3. června 2008) Medián doby sledování (roky) 2,64 2,64 Úmrtí (%) 50 (45) 54 (50) Poměr rizik (HR) a (95% IS), p-hodnota b 0,77 (0,52; 1,14); 0,185 Finální analýza OS (post-hoc analýza, 7. srpna 2013) Medián doby sledování (roky) 7,78 7,55 Úmrtí (%) 86 (77) 78 (72) Poměr rizik (HR) (95% IS), p-hodnota 0,97 (0,07; 1,33); 0,848 Medián hodnot z Kaplan-Meierovy analýzy; HR a p-hodnoty z Coxova regresního modelu upravenépro důležité prognostické faktory.adjuvantní terapie ve fázi screeningu. Odhad poměru rizik léčby, kde < 1 naznačuje nižší riziko pro letrozol 2,5 mg + lapatinib 1500 mg v porovnání s letrozolem 2,5 mg + placebem. P-hodnota z Coxova regresního modelu, stratifikováno podle místa choroby a předchozí Srdeční elektrofyziologie Účinek lapatinibu na QT interval byl hodnocen v jednoduše zaslepené, placebem kontrolované, zkřížené studii s jedinou sekvencí léčby (placebo a léčivá látka) u pacientů s pokročilými solidními nádory (EGF114271) (n = 58). V průběhu 4denního léčebného cyklu byly podávány tři dávky placeba po 12 hodinách ráno a večer v den 1 a ráno v den 2. Dále následovaly tři dávky lapatinibu po 2000 mg podávané stejným způsobem. Měření, včetně elektrokardiogramů (EKG) a farmakokinetických parametrů, byla provedena na začátku a ve stejných časových okamžicích dne 2 a dne 4. V hodnocené populaci (n = 37) byl pozorován maximální průměr ΔΔQTcF (90 % IS) 8,75 ms (4,08; 13,42) 10 hodin po požití třetí dávky lapatinibu 2000 mg. ΔΔQTcF překročil práh 5 ms a horní hranice 90% IS překročila práh 10 ms v různých časových intervalech. Výsledky zaznamenané u farmakodynamické populace (n = 52) byly konzistentní s těmi z populace (maximum ΔΔQTcF (90% IS) 7,91 ms (4,13; 11,68) hodnocené 10 hodin po požití třetí dávky lapatinibu 2000 mg). Existuje pozitivní vztah mezi plazmatickými koncentracemi lapatinibu a ΔΔQTcF. Lapatinib dosáhl maximální průměrné koncentrace 3920 (3450 – 4460) ng/ml (geometrický průměr/95% IS) přesahující hodnoty geometrického průměru C max.ss a 95% IS pozorované při schválených dávkovacích režimech. Další nárůst vrcholové expozice lapatinibu může být očekáván, když je lapatinib užíván opakovaně s jídlem (viz bod 4.2 a 5.2 ) nebo souběžně se silnými CYP3A4 inhibitory. Když je lapatinib užíván v kombinaci se silnými CYP3A4 inhibitory, lze očekávat prodloužení intervalu QT o 16,1 ms (12,6 – 20,3 ms), jak bylo prokázáno v modelové předpovědi (viz bod 4.4 ). Vliv potravy na expozici lapatinibu Jídlo zvyšuje biologickou dostupnost a tudíž i plazmatickou koncentraci lapatinibu v závislosti na typu potravy a době jídla. Podávání lapatinibu hodinu po jídle vedlo k přibližně 2 - 3násobně vyšší systémové expozici v porovnání s podáváním hodinu před jídlem (viz body 4.5 a 5.2 ). Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Tyverb u všech podskupin pediatrické populace v léčbě karcinomu prsu (informace o použití u dětí viz bod 4.2 ).