Lapatinib Stada 250 mg filmom obalené tablety

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká, inhibítory receptora humánneho epidermálneho rastového faktora 2 (HER2) tyrozínkinázy, ATC kód: L01EH01. Mechanizmus účinku Lapatinib, 4-anilínchinazolín, je inhibítor intracelulárnej tyrozín kinázovej domény receptora EGFR (ErbB1) aj receptora HER2 (ErbB2) (odhadované hodnoty Ki app sú 3 nM a 13 nM, v uvedenom poradí) s pomalou disociáciou z týchto receptorov (polčas vyšší alebo rovný 300 minútam).‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Lapatinib inhibuje rast nádorových buniek vyvolaný ErbB in vitro a u rôznych zvieracích modelov. Kombinácia lapatinibu a trastuzumabu môže poskytnúť komplementárne mechanizmy účinku ako aj možné neprekrývajúce sa mechanizmy vzniku rezistencie. Inhibičné účinky lapatinibu na rast boli hodnotené v bunkových líniách kultivovaných s trastuzumabom. Lapatinib si in vitro zachoval významnú aktivitu voči HER2-amplifikovaným bunkovým líniám z karcinómu prsníka vyselektovaných pre dlhodobý rast na kultivačnom médiu obsahujúcom trastuzumab a mal synergický účinok v kombinácii s trastuzumabom v týchto bunkových líniách. Klinická účinnosť a bezpečnosť Kombinovaná liečba lapatinibom a kapecitabínom V randomizovanej štúdii fázy III bola hodnotená účinnosť a bezpečnosť lapatinibu v kombinácii s kapecitabínom u pacientok s karcinómom prsníka, ktoré boli v dobrom výkonnostnom stave. Pacienti, ktorí boli vhodní pre zaradenie do štúdie, mali nadmernú expresiu HER2, lokálne pokročilý alebo metastatický karcinóm prsníka progredujúci po predchádzajúcej liečbe, ktorá zahŕňala taxány, antracyklíny a trastuzumab. EFĽK bola hodnotená u všetkých pacientov (s použitím echokardiogramu [Echo] alebo rádionuklidovej ventrikulografie [multi gated acquisition scan, MUGA]) pred začiatkom liečby lapatinibom, aby sa zabezpečilo, že východisková hodnota EFĽK je v rámci referenčného rozpätia pracoviska. V klinických štúdiách bola počas liečby lapatinibom hodnota EFĽK kontrolovaná približne v osemtýždňových intervaloch, aby sa zabezpečilo, že neklesne pod dolnú hranicu referenčného rozpätia pracoviska. Väčšina prípadov zníženia EFĽK (viac ako 60 % prípadov) bola pozorovaná počas prvých deviatich týždňov liečby, avšak o dlhodobej expozícii sú k dispozícii obmedzené údaje. Pacienti boli randomizovaní buď do skupiny liečenej lapatinibom v dávke 1 250 mg (kontinuálne) jedenkrát denne a kapecitabínom (2 000 mg/m 2 /deň v 1. – 14. deň každých 21 dní), alebo do skupiny liečenej samotným kapecitabínom (2 500 mg/m 2 /deň v 1. – 14. deň každých 21 dní). Primárnym cieľovým ukazovateľom bol čas do progresie ochorenia (time to progression, TTP). Hodnotenia uskutočnili skúšajúci lekári a nezávislá posudková komisia, ktorá nemala informácie o pridelenej liečbe. Nábor do štúdie bol zastavený na základe výsledkov vopred špecifikovanej priebežnej analýzy, ktorá ukázala zlepšenie v TTP u pacientov liečených lapatinibom a kapecitabínom. Ďalších 75 pacientov bolo zaradených do štúdie v období medzi vykonaním priebežnej analýzy a ukončením náboru do štúdie. V tabuľke 1 je uvedená analýza údajov vykonaná skúšajúcimi lekármi po ukončení náboru do štúdie. Tabuľka 1 Údaje o čase do progresie ochorenia zo štúdie EGF100151 (lapatinib/kapecitabín) Hodnotenie skúšajúcimi lekármi Lapatinib (1 250 mg/deň) +kapecitabín (2 000 mg/m 2 /deň,1 - 14. deň každých 21 dní) Kapecitabín (2 500 mg/m 2 /deň,1 - 14. deň každých 21 dní) (N = 198) (N = 201) Počet udalostí súvisiacichs TTP 121 126 Medián TTP, týždne 23,9 18,3 Pomer rizík 0,72 (95 % IS) (0,56; 0,92) p-hodnota 0,008 Nezávislé hodnotenie údajov taktiež preukázalo, že lapatinib podávaný v kombinácii s kapecitabínom v porovnaní so samotným kapecitabínom významne predĺžil čas do progresie ochorenia (Pomer rizík 0,57 [95 % IS 0,43; 0,77] p = 0,0001). Výsledky aktualizovanej analýzy údajov o celkovom prežívaní k 28. septembru 2007 sú uvedené v tabuľke 2. Tabuľka 2 Údaje o celkovom prežívaní zo štúdie EGF100151 (lapatinib/kapecitabín) Lapatinib (1 250 mg/deň) +kapecitabín (2 000 mg/m 2 /deň,1 - 14. deň každých 21 dní) Kapecitabín (2 500 mg/m 2 /deň,1 - 14. deň každých 21 dní) (N = 207) (N = 201) Počet jedincov, ktorízomreli 148 154 Medián celkovéhoprežívania, týždne 74,0 65,9 Pomer rizík 0,9 (95 % IS) (0,71; 1,12) p-hodnota 0,3 V skupine s kombinovanou liečbou došlo k 4 (2 %) progresiám ochorenia do centrálneho nervového systému v porovnaní s 13 (6 %) progresiami v skupine so samotným kapecitabínom. K dispozícii sú údaje o účinnosti a bezpečnosti lapatinibu v kombinácii s kapecitabínom v porovnaní s trastuzumabom v kombinácii s kapecitabínom. Randomizovaná štúdia fázy III (EGF111438) (N = 540) porovnala vplyv oboch režimov na výskyt metastáz do CNS ako miesta prvého relapsu u žien s metastatickým karcinómom prsníka s nadmernou expresiou HER2. Pacientky boli randomizované buď do skupiny liečenej lapatinibom 1 250 mg jedenkrát denne (kontinuálne) plus kapecitabínom (2 000 mg/m 2 /deň v 1. - 14. deň každých 21 dní), alebo do skupiny liečenej trastuzumabom (nasycovacia dávka 8 mg/kg a následne 6 mg/kg formou infúzie každé 3 týždne) plus kapecitabínom (2 500 mg/ m 2 /deň, v 1. - 14. deň každých 21 dní). Randomizácia bola stratifikovaná podľa toho, či pacientky podstúpili predchádzajúcu liečbu trastuzumabom a podľa počtu predchádzajúcich línií liečby pre metastatické ochorenie. Štúdia bola zastavená, pretože priebežná analýza (N = 475) ukázala nízky výskyt metastáz do CNS a lepšiu účinnosť v skupine liečenej trastuzumabom plus kapecitabínom v zmysle prežívania bez príznakov progresie ochorenia a celkového prežívania (výsledky záverečnej analýzy si pozrite v tabuľke 3). V skupine liečenej lapatinibom plus kapecitabínom sa u 8 pacientok (3,2 %) vyskytli metastázy do CNS ako miesta prvej progresie ochorenia v porovnaní s 12 pacientkami (4,8 %) v skupine liečenej trastuzumabom plus kapecitabínom. Účinok lapatinibu na metastázy v CNS Preukázalo sa, že lapatinib je z hľadiska objektívnej odpovede mierne účinný v liečbe potvrdených metastáz v CNS. V prevencii metastáz v CNS pri metastatickom karcinóme prsníka a pri karcinóme prsníka vo včasnom štádiu sa pozoroval obmedzený účinok. Tabuľka 3 Analýzy prežívania bez príznakov progresie ochorenia (progression-free survival, PFS) a celkového prežívania (overall survival, OS) hodnotených skúšajúcimi lekármi PFS hodnotené skúšajúcimi lekármi Celkové prežívanie Lapatinib(1 250 mg/deň) +kapecitabín(2 000 mg/m 2 /deň,1. - 14. deňkaždých 21 dní) Trastuzumab (nasycovacia dávka 8 mg/kg anásledne 6 mg/kg formou infúzie každé 3 týždne)+kapecitabín(2 500 mg/m 2 /deň,1. - 14. deňkaždých 21 dní) Lapatinib(1 250 mg/deň) +kapecitabín(2 000 mg/m 2 /deň,1. - 14. deňkaždých 21 dní) Trastuzumab (nasycovacia dávka 8 mg/kg anásledne 6 mg/kg formou infúzie každé 3 týždne)+kapecitabín(2 500 mg/m 2 /deň,1. - 14. deňkaždých 21 dní) ITT populácia N 271 269 271 269 Počet (%) osôbs udalosťou 1 160 (59) 134 (50) 70 (26) 58 (22) Kaplanov-Meierov odhad, mesiace a Medián (95 % IS) 6,6 (5,7; 8,1) 8,0 (6,1; 8,9) 22,7 (19,5; -) 27,3 (23,7; -) Stratifikovaný pomer rizík b HR (95 % IS) 1,30 (1,04; 1,64) 1,34 (0,95; 1,90) p-hodnota 0,021 0,095 Osoby, ktoré podstúpili predchádzajúcu liečbu trastuzumabom* N 167 159 167 159 Počet (%) osôb s udalosťou 1 103 (62) 86 (54) 43 (26) 38 (24) Medián (95 % IS) 6,6 (5,7; 8,3) 6,1 (5,7; 8,0) 22,7 (20,1;-) 27,3 (22,5; 33,6) HR (95 % IS) 1,13 (0,85; 1,50) 1,18 (0,76; 1,83) Osoby, ktoré nepodstúpili predchádzajúcu liečbu trastuzumabom* N 104 110 104 110 Počet (%) osôb s udalosťou 1 57 (55) 48 (44) 27 (26) 20 (18) Medián (95 %IS) 6,3 (5,6; 8,1) 10,9 (8,3; 15,0) NE 2 (14,6; -) NE 2 (21,6; -) HR (95 % IS) 1,70 (1,15; 2,50) 1,67 (0,94; 2,96) IS = interval spoľahlivostiakejkoľvek príčiny.* Post-hoc analýza PFS bolo definované ako čas od randomizácie do najskoršieho dátumu progresie ochorenia alebo úmrtia z akejkoľvek príčiny, alebo do dátumu cenzora. Pikeov odhad pomeru rizika súvisiaceho s liečbou, < 1 označuje nižšie riziko pri lapatinibe plus kapecitabíne v porovnaní s trastuzumabom plus kapecitabínom. Udalosť súvisiaca s PFS je progresia ochorenia alebo úmrtie a udalosť súvisiaca s OS je úmrtie z NE = medián sa nedosiahol. Kombinovaná liečba lapatinibom a trastuzumabom Účinnosť a bezpečnosť lapatinibu v kombinácii s trastuzumabom pri metastatickom karcinóme prsníka boli hodnotené v randomizovanom skúšaní. Vhodnými pacientkami boli ženy s metastatickým karcinómom prsníka v IV. štádiu s amplifikáciou génu ErbB2 (alebo s nadmernou expresiou proteínu), ktoré podstúpili liečbu antracyklínmi a taxánmi. Okrem toho, v súlade s protokolom štúdie, musela byť u pacientok skúšajúcimi lekármi hlásená progresia ochorenia počas ich najposlednejšej liečby metastáz režimom obsahujúcim trastuzumab. Priemerný počet predchádzajúcich režimov obsahujúcich trastuzumab bol tri. Pacientky boli randomizované buď do skupiny liečenej perorálne podávaným lapatinibom v dávke 1 000 mg jedenkrát denne a trastuzumabom v dávke 4 mg/kg podanej formou intravenózne nasycovacej dávky a následne 2 mg/kg intravenózne raz za týždeň (N = 148), alebo do skupiny liečenej perorálne podávaným lapatinibom v dávke 1 500 mg jedenkrát denne (N = 148). Pacientky, u ktorých došlo k objektívnej progresii ochorenia po absolvovaní aspoň 4 týždňov liečby lapatinibom v monoterapii, boli vhodné pre prechod na kombinovanú liečbu. Zo 148 pacientok, ktoré podstúpili liečbu monoterapiou, sa 77 (52 %) pacientok v čase progresie ochorenia rozhodlo, že podstúpi kombinovanú liečbu. Primárnym cieľovým ukazovateľom štúdie bolo prežívanie bez príznakov progresie ochorenia (PFS) a sekundárnymi cieľovými ukazovateľmi bol výskyt odpovede na liečbu a celkové prežívanie (OS). Priemerný vek bol 51 rokov a 13 % žien bolo 65-ročných alebo starších. Deväťdesiatštyri percent (94 %) žien bolo belošiek. Väčšina pacientok v oboch liečebných skupinách mala postihnutie viscerálnych orgánov (celkovo 215 [73 %] pacientok). Okrem toho malo 150 [50 %] pacientok negatívny stav hormonálnych receptorov. V tabuľke 4 sú poskytnuté súhrnné údaje o cieľových ukazovateľoch účinnosti a údaje o celkovom prežívaní. V tabuľke 5 sú uvedené aj výsledky analýzy podskupín založenej na vopred určenom stratifikačnom faktore (stav hormonálnych receptorov). Tabuľka 4 Údaje o prežívaní bez príznakov progresie ochorenia a o celkovom prežívaní (lapatinib/trastuzumab) Lapatinib a trastuzumab (N = 148) Samotný lapatinib (N = 148) Medián PFS 1 , týždne 12,0 8,1 (95 % IS) (8,1; 16,0) (7,6; 9,0) Pomer rizík (95 % IS) 0,73 (0,57; 0,93) P-hodnota 0,008 Výskyt odpovede na liečbu, % 10,3 6,9 (95 % IS) (5,9; 16,4) (3,4; 12,3) Počet osôb, ktoré zomreli 105 113 Medián celkového prežívania 1 , 14,0 9,5 mesiace (95 % IS) (11,9; 17,2) (7,6; 12,0) Pomer rizík (95 % IS) 0,74 (0,57; 0,97) P-hodnota 0,026 PFS = prežívanie bez príznakov progresie ochorenia; IS = interval spoľahlivosti. 1Kaplanove-Meierove odhady Tabuľka 5 Súhrnné údaje o PFS a OS v štúdiách pri negatívnom stave hormonálnych receptorov Medián PFS Medián OS Lap+Tras 15,4 týždňa (8,4; 16,9) 17,2 mesiaca (13,9; 19,2) Lap 8,2 týždňa (7,4; 9,3) 8,9 mesiaca (6,7; 11,8) HR (95 % IS) 0,73 (0,52; 1,03) 0,62 (0,42; 0,90) Kombinovaná liečba lapatinibom a letrozolom Lapatinib bol skúmaný v kombinácii s letrozolom pri liečbe postmenopauzálnych žien s pokročilým alebo metastatickým karcinómom prsníka s pozitivitou hormonálnych receptorov (s pozitivitou estrogénového receptora [ER] a/alebo s pozitivitou progesterónového receptora [PgR]). Štúdia fázy III (EGF30008) bola randomizovaná, dvojito zaslepená a placebom kontrolovaná. Do štúdie boli zaradené pacientky bez predchádzajúcej liečby metastatického ochorenia. V skupine pacientok s nadmernou expresiou HER2 boli zaradené iba 2 pacientky po predchádzajúcej liečbe trastuzumabom, 2 pacientky po predchádzajúcej liečbe inhibítorom aromatázy a približne polovica z nich bola po predchádzajúcej liečbe tamoxifénom. Pacientky boli randomizované do skupiny liečenej letrozolom v dávke 2,5 mg jedenkrát denne a lapatinibom v dávke 1 500 mg jedenkrát denne, alebo do skupiny liečenej letrozolom a placebom. Randomizácia bola stratifikovaná podľa lokalizácie ochorenia a podľa času od ukončenia predchádzajúcej adjuvantnej antiestrogénovej liečby. Stav receptora HER2 sa stanovil retrospektívne testami vykonanými v centrálnom laboratóriu. Zo všetkých randomizovaných pacientok malo 219 pacientok nádor s nadmernou expresiou receptora HER2 a tieto pacientky tvorili vopred špecifikovanú, primárnu populáciu pre analýzu účinnosti. V štúdii bolo 952 pacientok s HER2-negatívnym nádorom a celkovo 115 pacientok, ktorých nádor nemal potvrdený stav HER2 (chýbajúca vzorka nádoru, chýbajúce výsledky testu, alebo iná príčina). U pacientok s MBC s nadmernou expresiou HER2 bolo skúšajúcimi lekármi stanovené prežívanie bez príznakov progresie ochorenia (PFS) významne dlhšie pri liečbe letrozolom a lapatinibom ako pri liečbe letrozolom a placebom. V skupine pacientok s HER2-negatívnym nádorom sa nezistil prínos pre PFS pri porovnaní letrozolu a lapatinibu s letrozolom a placebom (pozri tabuľku 6). Tabuľka 6 Údaje o prežívaní bez príznakov progresie ochorenia zo štúdie EGF30008 (lapatinib/letrozol) Populácia s nadmernou expresiou HER2 Populácia s HER2-negatívnym nádorom N = 111 N = 108 N = 478 N = 474 Lapatinib1 500 mg/deň+ letrozol 2,5 mg/deň Letrozol 2,5 mg/deň+ placebo Lapatinib1 500 mg/deň+ letrozol 2,5 mg/deň Letrozol 2,5 mg/deň+ placebo Medián PFS, týždne(95 % IS) 35,4(24,1; 39,4) 13,0(12,0; 23,7) 59,7(48,6; 69,7) 58,3(47,9; 62,0) Pomer rizík 0,71 (0,53; 0,96) 0,90 (0,77; 1,05) P-hodnota 0,019 0,188 Výskyt objektívnejodpovede (objective response rate, ORR) 27,9 % 14,8 % 32,6 % 31,6 % Pomer šancí 0,4 (0,2; 0,9) 0,9 (0,7; 1,3) P-hodnota 0,021 0,26 Výskyt klinickejprospešnosti (clinical benefit rate, CBR) 47,7 % 28,7 % 58,2 % 31,6 % Pomer šancí 0,4 (0,2; 0,8) 1,0 (0,7; 1,2) P-hodnota 0,003 0,199 IS= interval spoľahlivostiNadmerná expresia HER2 = IHC 3+ a/alebo pozitívny test FISH; HER2 negatívny = IHC 0, 1+ alebo 2+ a/alebo negatívny test FISHVýskyt klinickej prospešnosti bol definovaný ako úplná a čiastočná odpoveď na liečbu a stabilizáciaochorenia počas > 6 mesiacov. V čase záverečnej analýzy PFS (s mediánom sledovania 2,64 roka) neboli údaje o celkovom prežívaní konečné a nezistil sa žiaden významný rozdiel medzi liečebnými skupinami v HER2-pozitívnej populácii; toto sa nezmenilo pri dodatočnom sledovaní (medián času sledovania > 7,5 roka; tabuľka 7). Tabuľka 7 Výsledky celkového prežívania (OS) zo štúdie EGF30008 (len v HER2-pozitívnej populácii) Lapatinib 1 500 mg/deň+ letrozol 2,5 mg/deňN = 111 Letrozol 2,5 mg/deň+ placebo N = 108 Vopred plánovaná analýza OS (vykonaná v čase záverečnej analýzy PFS, 3. jún 2008) Medián sledovania (roky) 2,64 2,64 Úmrtia (%) 50 (45) 54 (50) Pomer rizík a (95 % IS), p-hodnota b 0,77 (0,52; 1,14); 0,185 Záverečná analýza OS (post-hoc analýza, 7. august 2013) Medián sledovania (roky) 7,78 7,55 Úmrtia (%) 86 (77) 78 (72) Pomer rizík (95 % IS), p-hodnota 0,97 (0,07; 1,33); 0,848 Mediánové hodnoty z Kaplanovej-Meierovej analýzy; HR a p-hodnoty z Coxových regresnýchmodelov upravených na dôležité prognostické faktory.a. Odhad pomeru rizika pre liečbu, kde < 1 označuje nižšie riziko pri letrozole 2,5 mg + lapatinibe1 500 mg v porovnaní s letrozolom 2,5 mg + placebom.b. P-hodnota z Coxovho regresného modelu stratifikovaného podľa lokalizácie ochorenia a predchádzajúcej adjuvantnej liečby pri skríningu. Elektrofyziológia srdca Účinok lapatinibu na QT interval bol hodnotený v jednoducho zaslepenej, placebom kontrolovanej jedno sekvenčnej štúdii (placebo a účinná liečba) so skríženým dizajnom u pacientov s pokročilými solídnymi tumormi (EGF114271) (n = 58). Počas 4-dennej liečebnej periódy boli pacientom najprv podané tri dávky placeba v 12-hodinovom odstupe, t.j. ráno a večer v 1. deň a ráno na 2. deň. Nasledovali tri 2 000 mg dávky lapatinibu podané rovnakým spôsobom. Merania, vrátane elektrokardiogramov (EKG) a farmakokinetických vzoriek, boli odobrané na začiatku a v rovnakých časových bodoch počas 2. a 4. dňa. V hodnotiteľnej populácii (n = 37) bol maximálny priemer ΔΔQTcF (90 % IS) 8,75 ms (4,08; 13,42) pozorovaný po 10 hodinách po užití tretej 2 000 mg dávky lapatinibu. Hodnota ΔΔQTcF presiahla hranicu 5 ms a pri hornom 90 % IS presiahla hranicu 10 ms vo viacerých časových bodoch. Výsledky z farmakodynamickej populácie (n = 52) boli v súlade s tými z hodnotiteľnej populácie (maximálna hodnota ΔΔQTcF (90 % IS) 7,91 ms (4,13; 11,68) pozorované po 10 hodinách od užitia tretej 2 000 mg dávky lapatinibu). Medzi plazmatickou koncentráciou lapatinibu a ΔΔQTcF je pozitívny vzťah. Lapatinib dosiahol priemernú maximálnu koncentráciu 3 920 (3 450-4 460) ng/ml (geometrický priemer/95% IS) prekračujúc hodnoty geometrického priemeru Cmax.ss a 95% IS zaznamenané pri schválenom dávkovacom režime. Ďalšie zvýšenie maxima expozície lapatinibu možno očakávať, ak sa lapatinib opakovane užije s jedlom (pozri časti 4.2 a 5.2 ) alebo súbežne so silnými inhibítormi CYP3A4. Pri súbežnom podaní lapatinibu so silnými inhibítormi CYP3A4 možno očakávať predĺženie QTc intervalu o 16,1 ms (12,6-20,3 ms), ako bolo preukázané v modelovej prognóze (pozri časť 4.4 ). Vplyv jedla na expozíciu lapatinibu Biologická dostupnosť, a teda aj plazmatické koncentrácie lapatinibu sú zvýšené vplyvom jedla, v závislosti od obsahu jedla a času jeho príjmu. Podanie lapatinibu jednu hodinu po jedle má za následok približne 2- až 3-násobne vyššiu systémovú expozíciu v porovnaní s jeho podaním jednu hodinu pred jedlom (pozri časti 4.5 a 5.2 ). Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s lapatinibom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie s karcinómom prsníka (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).