TAKHZYRO 150MG Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

Farmakoterapeutická skupina: Jiné hematologické látky, léčiva používaná u hereditárního angioedému, ATC kód: B06AC05. Mechanismus účinku Lanadelumab je plně lidská monoklonální protilátka (IgG1 / lehký řetězec typu κ).‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Lanadelumab inhibuje proteolytickou aktivitu aktivního plazmatického kalikreinu. Zvýšená aktivita plazmatického kalikreinu vede u pacientů s HAE k proteolýze kininogenu s vysokou molekulovou hmotností (HMWK) a vytváření štěpeného HMWK (cHMWK) a bradykininu, což je u atak HAE spojeno se zánětem a otokem. Farmakodynamické účinky U dospělých a dospívajících ve věku od 12 do 18 let byla inhibice plazmatického kalikreinu závislá na koncentraci, měřená jako snížení hladin cHMWK, prokázána po subkutánním podávání přípravku TAKHZYRO 150 mg každé 4 týdny, 300 mg každé 4 týdny nebo 300 mg každé 2 týdny u subjektů s HAE. Farmakokineticko-farmakodynamický (PK-PD) vztah mezi přípravkem TAKHZYRO a cHMWK je popsán farmakologickým modelem nepřímé expoziční odezvy. Rychlost tvorby cHMWK byla maximálně snížena o 53,7 % a koncentrace přípravku TAKHZYRO spojená s 50% inhibicí (IC50) byla 5 705 ng/ml. U dětí ve věku od 2 do 6 let (150 mg každé 4 týdny) a od 6 do 12 let (150 mg každé 2 týdny) byla zjištěná průměrná procentuální změna hladin cHMWK oproti výchozímu stavu podobná jako u dospělých a dospívajících (ve věku od 12 do 18 let) pacientů. Klinická účinnost a bezpečnost Studie HELP Studie HELP byla multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie s paralelními skupinami u 125 (115 dospělých a 10 dospívajících) subjektů se symptomatickým HAE typu I nebo II. Subjekty byly randomizovány do 1 ze 4 paralelních léčebných ramen, stratifikovaných podle četnosti atak ve výchozím stavu v poměru 3 : 2 : 2 : 2 (placebo, lanadelumab 150 mg každé 4 týdny, lanadelumab 300 mg každé 4 týdny nebo lanadelumab 300 mg každé 2 týdny subkutánní injekcí) na léčebné období 26 týdnů. Medián (rozmezí) věku populace ve studii byl 42 let (12 až 73 let), přičemž subjektů ženského pohlaví bylo 88 (70 %). U 65 % (81/125) subjektů byla hlášena anamnéza atak laryngeálního angioedému a 56 % (70/125) dříve absolvovalo dlouhodobou profylaxi (LTP). Během počátečního období studie byla průměrná míra atak 3,7 atak/měsíc, přičemž 52 % (65/125) subjektů mělo ≥ 3 ataky/měsíc. Všechna léčebná ramena užívající přípravek TAKHZYRO vykazovala statisticky významné snížení průměrné míry četnosti atak HAE ve srovnání s placebem ve všech primárních a sekundárních cílových parametrech v populaci se záměrem léčit (ITT; intent-to-treat) (tabulka 3). Tabulka 3. Výsledky primárních a sekundárních ukazatelů účinnosti – populace ITT Statistika cílových parametrů a Placebo (n = 41) Lanadelumab 150 mg každé 4 týdny(n = 28) 300 mg každé 4 týdny(n = 29) 300 mg každé 2 týdny(n = 27) Primární cílový parametr – počet atak HAE ode dne 0 do 182 LS průměr (95% CI) četnosti atak za 1,97 (1,64; 0,48 (0,31; 0,53 (0,36; 0,26 (0,14; měsícb 2,36) 0,73) 0,77) 0,46) % snížení vzhledem k placebu (95% CI)c 76 (61; 85) 73 (59; 82) 87 (76; 93) Upravené p-hodnotyd <0,001 <0,001 <0,001 Sekundární cílový parametr – počet atak HAE vyžadujících akutní léčbu ode dne 0 do 182 LS průměr (95% CI) četnosti atak za 1,64 (1,34; 0,31 (0,18; 0,42 (0,28; 0,21 (0,11; měsícb 2,00) 0,53) 0,65) 0,40) % snížení vzhledem k placebu (95% CI)c 81 (66; 89) 74 (59; 84) 87 (75; 93) Upravené p-hodnotyd <0,001 <0,001 <0,001 Sekundární cílový parametr – počet mírných nebo závažných atak HAE ode dne 0 do 182 LS průměr (95% CI) četnosti atak za 1,22 (0,97; 0,36 (0,22; 0,32 (0,20; 0,20 (0,11; měsícb 1,52) 0,58) 0,53) 0,39) % snížení vzhledem k placebu (95% CI)c 70 (50; 83) 73 (54; 84) 83 (67; 92) Upravené p-hodnotyd <0,001 <0,001 <0,001 Poznámka: CI = interval spolehlivosti; LS = nejmenší čtverce. a Výsledky jsou z Poissonova regresního modelu, který bere v úvahu nadměrný rozptyl s fixními účinky pro léčebnou skupinu (kategorické) a normalizovanou četnost atak ve výchozím stavu (průběžné), a logaritmus času ve dnech, po který byl každý subjekt pozorován během léčebného období, jako proměnnou nástupu v modelu. b Četnost atak HAE během léčebného období na základě modelu (ataky/4 týdny). c % snížení vzhledem k placebu odpovídá 100 % * (1–míra četnosti). Míra četnosti je četnost atak HAE během léčebného období na základě modelu. d Upravené p-hodnoty pro více testů. Průměrné snížení četnosti atak HAE bylo konzistentně vyšší v léčebných ramenech užívajících přípravek TAKHZYRO oproti placebu bez ohledu na anamnézu LTP, laryngeálních atak nebo četnost atak během počátečního období. Procento subjektů, které byly bez atak, je uvedeno v tabulce 4. Tabulka 4. Procento subjektů, které byly během období léčby bez atak Kritéria Placebo Lanadelumab 150 mgkaždé 4 týdny 300 mgkaždé 4 týdny 300 mgkaždé 2 týdny Léčebné období (den 0 až den 182, 26 týdnů) n 41 28 29 27 Bez atak 2 % 39 % 31 % 44 % Procento pacientů, kteří byli bez atak po dobu uplynulých 16 týdnů (den 70 až den 182), bylo 77 % ve skupině 300 mg každé 2 týdny, v porovnání se 3 % pacientů ve skupině užívající placebo. 100 % subjektů užívajících 300 mg každé 2 týdny nebo každé 4 týdny a 89 % užívajících 150 mg každé 4 týdny dosáhlo nejméně 50% snížení míry atak HAE oproti počátečnímu období. Kvalita života související se zdravím Ve všech skupinách léčených přípravkem TAKHZYRO bylo pozorováno zlepšení celkového skóre a doménového skóre (fungování, únava/nálada, strach/stud a výživa) v dotazníku kvality života s angioedémem (AE-QoL) v porovnání se skupinou užívající placebo; největší zlepšení bylo pozorováno ve skóre fungování, jak ukazuje tabulka 5. Za klinicky významné zlepšení se považuje snížení o 6 bodů. Procento pacientů, kteří dosáhli klinicky významného zlepšení celkového skóre v dotazníku AE-QoL, bylo 65 % (poměr šancí vs. placebo, [95% CI] = 3,2 [1,1; 9,2]), 63 % (2,9 [1,1; 8,1]) a 81 % (7,2 [2,2; 23,4]) ve skupinách užívajících přípravek TAKHZYRO 150 mg každé 4 týdny, 300 mg každé 4 týdny a 300 mg každé 2 týdny v uvedeném pořadí, oproti 37 % u pacientů ve skupině užívající placebo. Tabulka 5. Změna skóre a v dotazníku AE-QoL – placebo vs. TAKHZYRO v týdnu 26 ve studii HELP LS průměrná změna (SD) v týdnu 26 oprotivýchozímu stavu Placebo TAKHZYROcelkem Celkové skóre v dotazníku AE-QoL -4,7 (18,8) -19,5 (18,6) Skóre fungování -5,4 (22,7) -29,3 (22,9) Skóre únavy/nálady -1,8 (23,3) -13,0 (23,1) Skóre strachu/studu -9,0 (24,0) -18,8 (23,7) Skóre výživy 0,5 (22,5) -17,0 (22,3) Poznámka: AE-QoL = Kvalita života s angioedémem; LS = nejmenší čtverce; SD = směrodatná odchylka. a Nižší skóre znamená nižší zhoršení (neboli lepší kvalitu života související se zdravím). Prodloužená studie HELP Dlouhodobá bezpečnost a účinnost, PK a dopad na kvalitu života související se zdravím (HRQoL) přípravku TAKHZYRO pro profylaxi k prevenci atak HAE byly hodnoceny v otevřené nekontrolované prodloužené studii HELP. V této studii dostalo celkem 212 dospělých a dospívajících (≥ 12 let) pacientů se symptomatickým HAE typu I nebo II alespoň jednu dávku lanadelumabu 300 mg každé dva týdny, včetně 109 subjektů, které přešly ze studie HELP. Subjekty, které přešly ze studie HELP, bez ohledu na randomizační skupinu ve studii HELP, dostaly při vstupu do studie jednorázovou dávku 300 mg lanadelumabu a nedostaly další léčbu, dokud nenastala ataka HAE. Po první atace HAE dostali všichni pacienti otevřenou léčbu lanadelumabem 300 mg každé 2 týdny. Studie také zahrnovala 103 nových subjektů nebo subjektů, které nepřešly ze studie HELP (včetně 19 subjektů ze studie fáze 1b) a které měly historickou výchozí četnost atak ≥ 1 ataka za 12 týdnů. Subjekty, které nepřešly ze studie HELP, dostaly při vstupu do studie lanadelumab 300 mg každé 2 týdny. Po aplikaci prvních 2 dávek zdravotnickým pracovníkem na klinice a absolvování příslušného školení si subjekty mohly začít aplikovat dávky samostatně. Většina subjektů (173/212; 81,6 %), které byly léčeny v této studii, dokončila alespoň 30 měsíců léčby (buď jako subjekty, které přešly ze studie HELP, anebo subjekty, které nepřešly ze studie HELP). Průměrná (SD) doba v prodloužené studii HELP byla 29,6 (8,20) měsíce. Většina subjektů si lanadelumab podávala sama (60,6 % z 8 018 injekcí). Během prodloužené studie HELP došlo k dlouhodobému snížení četnosti atak ve srovnání s výchozí hodnotou, přičemž podobná reakce na přípravek TAKHZYRO byla pozorována u skupin, které přešly ze studie HELP (92,4 %) i které nepřešly ze studie HELP (82,0 %), a celková míra snížení četnosti byla 87,4 %. Ačkoli rozsah snížení četnosti atak ve studii HELP omezil potenciál pro další snížení v rozšířené studii HELP, průměrné četnosti atak u subjektů, které přešly ze studie HELP, se v době konečné analýzy dále snížily a pohybovaly se od 0,08 do 0,26 atak za měsíc. Kromě toho bylo průměrné (SD) procento dní bez atak 97,7 (6,0) % a průměrná (SD) doba období bez atak byla 415,0 (346,1) dnů. Podíl pacientů s maximální dobou bez atak 6 měsíců a více činil 81,8 %, pro dobu 12 měsíců a více pak tento podíl byl 68,9 %. Studie CASPIAN Studie CASPIAN byla multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie u 77 dospělých subjektů, jejímž cílem bylo zhodnotit účinnost lanadelumabu v prevenci akutních atak non-histaminergního angioedému u subjektů s normální aktivitou C1-INH. Ze subjektů zařazených do studie bylo 5 subjektů (6,5 %) s HAE nC1-INH se známými mutacemi (FXII, PLG), 13 subjektů (16,9 %) s HAE nC1-INH s angioedémem v rodinné anamnéze, ale bez známé mutace, a 59 subjektů (76,6 %) s idiopatickým non-histaminergním angioedémem, které nesplňovaly klinickou definici HAE. V žádné podskupině nebyl ve srovnání s placebem pozorován statisticky významný vliv léčby. Pediatrická populace Studie SPRING Bezpečnost a účinnost přípravku TAKHZYRO v profylaxi a prevenci atak HAE u dětí byly hodnoceny v otevřené multicentrické studii fáze 3 SPRING. Dávkovací režimy byly založeny na těchto předem definovaných věkových skupinách: děti ve věku od 2 do 6 let dostávaly 150 mg lanadelumabu každé 4 týdny a děti ve věku od 6 do 12 let dostávaly 150 mg lanadelumabu každé 2 týdny. Léčebné období trvalo celkem 52 týdnů a bylo rovnoměrně rozděleno do léčebného období A a B. Do studie bylo zařazeno 21 pediatrických pacientů, kteří měli četnost atak ve výchozím stavu ≥ 1 ataka za 3 měsíce (12 týdnů) a potvrzenou diagnózu HAE typu I nebo II. V léčebném období A dostávali pacienti ve věku od 2 do < 6 let (n = 4) a od 6 do < 12 let (n = 17) 150 mg lanadelumabu každé 4 týdny, resp. 150 mg každé 2 týdny. Nejmladší pacient zařazený do studie byl ve věku 3,5 roku. V léčebném období B mohla být pacientům, kteří dostávali 150 mg lanadelumabu každé 2 týdny (tj pacientům ve věku od 6 do 12 let), snížena dávka na 150 mg každé 4 týdny, pokud byli dobře kontrolováni (tzn. byli bez atak) během léčby lanadelumabem po dobu 26 týdnů. Sedm pacientů ve věkové skupině od 6 do 12 let bylo během léčebného období B převedeno na 150 mg každé 4 týdny, a jeden pacient (zařazený do věkové skupiny od 2 do 6 let) dosáhl během léčebného období A věku 6 let a byl během léčebného období B poté, co u něj došlo k opakovaným atakám, převeden na 150 mg každé 2 týdny. Celková expozice byla ve skupině s dávkovacím režimem „každé 4 týdny“ (věk v rozsahu 3,5– 10,4 roku) 5,5 pacientoroků a ve skupině s dávkovacím režimem „každé 2 týdny“ (věk v rozsahu 6– 10,9 roku) 14,47 pacientoroků. Dávkovací režim přípravku TAKHZYRO vedl v léčebném období A v obou věkových skupinách v porovnání s výchozím stavem ke snížení průměrné četnosti atak HAE a ke zvýšenému procentuálnímu podílu pacientů bez atak (tabulka 6). Podobné výsledky byly zjištěny v celém léčebném období trvajícím 52 týdnů. Tabulka 6. Výsledky ukazatelů účinnosti Kritéria TAKHZYRO 150 mgkaždé 4 týdny a 150 mgkaždé 2 týdny a Celkem Léčebné období A (26 týdnů) n 4 17 21 Četnost atak ve výchozím stavu (ataky/měsíc b ), průměr (SD) 1,9 (1,0) 1,8 (1,6) 1,8 (1,5) Četnost atak během léčby(ataky/měsíc b ), průměr (SD) 0,2 (0,3) 0,1 (0,2) 0,1 (0,2) Pacienti bez atak, n (%) 3 (75,0) 14 (82,4) 17 (81,0) a Skutečně podaná léčba během příslušného období studie. b Měsíc je definován jako 28 dnů. Četnost atak ve výchozím stavu byla vypočtena z období pozorování v trvání 4–12 týdnů a léčebného období A v trvání 26 týdnů. Imunogenita Velmi často byly detekovány protilátky proti lékům (ADA). Nebyl pozorován žádný důkaz vlivu ADA na farmakokinetiku, účinnost nebo bezpečnost.