TAKHZYRO 150 mg injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke

Farmakoterapeutická skupina: iné hematologické liečivá, lieky používané pri hereditárnom angioedéme, ATC kód: B06AC05 Mechanizmus účinku Lanadelumab je plne humánna monoklonálna protilátka (IgG1/κ-ľahký reťazec).‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Lanadelumab inhibuje proteolytickú aktivitu aktívneho plazmatického kalikreínu. Zvýšená aktivita plazmatického kalikreínu vedie k proteolýze kininogénu s vysokou molekulovou hmotnosťou (high-molecular- weight-kininogen – HMWK), ktorou vzniká štiepený HMWK (cleaved HMWK – cHMWK) a bradykinín, ktorý je spojený so zápalom a opuchom pri záchvatoch HAE. Farmakodynamické účinky U dospelých a dospievajúcich pacientov (vo veku 12 až menej ako 18 rokov) bola inhibícia plazmatického kalikreínu závislá od koncentrácie, meraná ako zníženie hladiny cHMWK, preukázaná pri subkutánnom podávaní lieku TAKHZYRO 150 mg každé 4 týždne, 300 mg každé 4 týždne alebo 300 mg každé 2 týždne u pacientov s HAE. Farmakokineticko-farmakodynamický (FK-FD) vzťah medzi liekom TAKHZYRO a cHMWK je opísaný prostredníctvom farmakologického modelu odpovede na nepriamu expozíciu. Rýchlosť vytvárania cHMWK bola maximálne znížená o 53,7 % a koncentrácia lieku TAKHZYRO spojená s 50 % inhibíciou (IC50) bola 5 705 ng/ml. U detí vo veku 2 až menej ako 6 rokov (150 mg každé 4 týždne) a 6 až menej ako 12 rokov (150 mg každé 2 týždne) bola pozorovaná priemerná percentuálna zmena od východiskovej hodnoty v hladinách cHMWK podobná zmene pozorovanej u dospelých a dospievajúcich pacientov (vo veku 12 až menej ako 18 rokov). Klinická účinnosť a bezpečnosť Štúdia HELP Štúdia HELP bola multicentrická, randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia s paralelnými skupinami, do ktorej sa zapojilo 125 (115 dospelých a 10 detí) pacientov so symptomatickým HAE I. alebo II. typu. Pacienti boli randomizovaní do 1 zo 4 paralelných liečebných ramien a stratifikovaní podľa východiskovej miery záchvatov v pomere 3 : 2 : 2 : 2 (placebo, lanadelumab 150 mg každé 4 týždne, lanadelumab 300 mg každé 4 týždne alebo lanadelumab 300 mg každé 2 týždne, podávané subkutánnou injekciou) počas 26-týždňového liečebného obdobia. Medián (rozsah) veku populácie štúdie bol 42 (12 až 73) rokov, pričom žien bolo 88 (70 %). 65 % (81/125) pacientov malo v anamnéze záchvaty laryngálneho angioedému a 56 % (70/125) sa predtým podrobovalo dlhodobej profylaxii. Počas spúšťacieho obdobia štúdie bola priemerná miera záchvatov 3,7 záchvatu/mesiac, pričom u 52 % (65/125) pacientov došlo k ≥ 3 záchvatom/mesiac. Vo všetkých liečebných ramenách s liekom TAKHZYRO došlo k štatisticky významnému zníženiu priemernej miery záchvatov HAE v porovnaní s placebom vo všetkých primárnych a sekundárnych ukazovateľoch v populácii zaradenej do štúdie (Intent-to-Treat, ITT) (tabuľka 3). Tabuľka 3. Výsledky primárnych a sekundárnych ukazovateľov účinnosti – populácia ITT Štatistika ukazovateľov a Placebo (N = 41) Lanadelumab 150 mg každé4 týždne(N = 28) 300 mg každé4 týždne(N = 29) 300 mg každé2 týždne(N = 27) Primárny ukazovateľ – počet záchvatov HAE od 0. do 182. dňa Priemerná (95 % IS) mesačná miera 1,97 (1,64, 0,48 (0,31, 0,53 (0,36, 0,26 (0,14, záchvatov metódou LSb 2,36) 0,73) 0,77) 0,46) % zníženie oproti placebu (95 % IS)c 76 (61, 85) 73 (59, 82) 87 (76, 93) Upravené hodnoty pd < 0,001 < 0,001 < 0,001 Sekundárny ukazovateľ – počet záchvatov HAE vyžadujúcich akútnu liečbu od 0. do 182. dňa Priemerná (95 % IS) mesačná miera 1,64 (1,34, 0,31 (0,18, 0,42 (0,28, 0,21 (0,11, záchvatov metódou LSb 2,00) 0,53) 0,65) 0,40) % zníženie oproti placebu (95 % IS)c 81 (66, 89) 74 (59, 84) 87 (75, 93) Upravené hodnoty pd < 0,001 < 0,001 < 0,001 Sekundárny ukazovateľ – počet stredne závažných alebo závažných záchvatov HAE od 0. do182. dňa Priemerná (95 % IS) mesačná miera 1,22 (0,97, 0,36 (0,22, 0,32 (0,20, 0,20 (0,11, záchvatov metódou LSb 1,52) 0,58) 0,53) 0,39) % zníženie oproti placebu (95 % IS)c 70 (50, 83) 73 (54, 84) 83 (67, 92) Upravené hodnoty pd < 0,001 < 0,001 < 0,001 Poznámka: IS = interval spoľahlivosti; LS = najmenšie štvorce. a Výsledky sú z Poissonovho regresného modelu počítajúceho s nadmerným rozptylom s fixnými účinkami pre liečebnú skupinu (kategorické) a normalizovanou východiskovou mierou záchvatov (kontinuálne) a s logaritmom času v dňoch, kedy bol každý pacient pozorovaný počas liečebného obdobia, ako korekčnou premennou („offset“) v tomto modeli. b Miera záchvatov HAE počas liečebného obdobia na základe modelu (záchvaty/4 týždne). c % zníženie oproti placebu zodpovedá 100 %* (1 – pomer mier). Pomer mier je pomer mier záchvatov HAE počas liečebného obdobia na základe modelu. d Hodnoty p upravené pre viacnásobné testovanie. Priemerné zníženie miery záchvatov HAE bolo konzistentne vyššie vo všetkých liečebných ramenách s liekom TAKHZYRO v porovnaní s placebom bez ohľadu na východiskovú anamnézu dlhodobej profylaxie, laryngálnych záchvatov alebo mieru záchvatov počas spúšťacieho obdobia. V tabuľke 4 je uvedené percento pacientov, ktorí boli bez záchvatu. Tabuľka 4. Percento pacientov, u ktorých nedošlo k záchvatu počas liečebného obdobia Kritériá Placebo Lanadelumab 150 mg každé4 týždne 300 mg každé4 týždne 300 mg každé2 týždne Liečebné obdobie (0. deň až 182. deň, 26 týždňov) n 41 28 29 27 Bez záchvatu 2 % 39 % 31 % 44 % Percento pacientov, ktorí boli bez záchvatu počas posledných 16 týždňov (70. až 182. deň) štúdie, bolo 77 % v skupine s 300 mg každé 2 týždne v porovnaní s 3 % pacientov v skupine s placebom. 100 % pacientov, ktorí dostávali 300 mg každé 2 týždne alebo každé 4 týždne, a 89 % pacientov, ktorí dostávali 150 mg každé 4 týždne, dosiahlo najmenej 50 % zníženie miery záchvatov HAE v porovnaní so spúšťacím obdobím. Kvalita života súvisiaca so zdravotným stavom Vo všetkých liečebných skupinách s liekom TAKHZYRO sa pozorovalo celkové zlepšenie skóre v dotazníku kvality života s angioedémom (Angioedema Quality of Life Questionnaire – AE-QoL), ako aj zlepšenie v skóre jednotlivých domén (funkčná, únava/nálada, strach/zahanbenie a výživa) oproti skupine s placebom. Najvýraznejšie zlepšenie sa pozorovalo vo funkčnom skóre, ako je uvedené v tabuľke 5. Zníženie o 6 bodov sa považuje za klinicky významné zlepšenie. Percento pacientov, ktorí dosiahli klinicky významné zlepšenie v celkovom skóre AE-QoL, bolo 65 % (pomer pravdepodobností oproti placebu, [95 % IS] = 3,2 [1,1, 9,2]) v skupine s liekom TAKHZYRO 150 mg každé 4 týždne, 63 % (2,9 [1,1, 8,1]) v skupine s 300 mg každé 4 týždne a 81 % (7,2 [2,2, 23,4]) v skupine s 300 mg každé 2 týždne oproti 37 % pacientov v skupine s placebom. Tabuľka 5. Zmena v skóre a AE-QoL – placebo oproti lieku TAKHZYRO v 26. týždni štúdie HELP. Priemerná zmena (SD) metódou LS v 26 týždni oproti východiskovému stavu Placebo TAKHZYROcelkovo Celkové skóre AE-QoL –4,7 (18,8) –19,5 (18,6) Funkčné skóre –5,4 (22,7) –29.3 (22,9) Skóre únavy/nálady –1,8 (23,3) –13,0 (23,1) Skóre strachu/zahanbenia –9,0 (24,0) –18,8 (23,7) Výživové skóre 0,5 (22,5) –17,0 (22,3) Poznámka: AE-QoL = kvalita života s angioedémom; LS (least squares ) = najmenšie štvorce; SD (standard deviation) = štandardná odchýlka. a Nižšie skóre indikujú nižšiu mieru zhoršenia (alebo lepšiu kvalitu života súvisiacu so zdravotným stavom). Rozšírenie štúdie HELP Dlhodobá bezpečnosť a účinnosť, FK a vplyv na kvalitu života súvisiacu so zdravím (HRQoL) lieku TAKHZYRO pri profylaxii na prevenciu záchvatov HAE boli vyhodnocované v otvorenej nekontrolovanej rozšírenej štúdii HELP. Celkovo v tejto štúdii dostalo 212 dospelých a dospievajúcich (≥ 12 rokov) pacientov so symptomatickým HAE I. alebo II. typu najmenej jednu dávku lanadelumabu 300 mg každé 2 týždne, a to vrátane 109 pacientov, ktorí prešli ako pacienti pokračujúci zo štúdie HELP. Pacienti, ktorí pokračovali, bez ohľadu na randomizačnú skupinu v štúdii HELP, dostali pri vstupe do štúdie jednorazovú dávku 300 mg lanadelumabu a nedostali ďalšiu liečbu až do výskytu záchvatu HAE. Po prvom záchvate HAE dostali všetci pacienti otvorenú liečbu lanadelumabom 300 mg každé 2 týždne. Štúdia tiež zahŕňala 103 nových pacientov alebo pacientov, ktorí neprešli zo štúdie HELP (vrátane 19 pacientov zo štúdie fázy 1b), ktorí mali vo východiskovej anamnéze mieru záchvatov ≥ 1 záchvat za 12 týždňov. Pacienti, ktorí neprešli zo štúdie HELP, dostali lanadelumab 300 mg každé 2 týždne pri vstupe do štúdie. Potom, ako pacienti dostali od zdravotníka na klinike prvé 2 dávky a absolvovali príslušné školenie, mohli začať so samopodávaním. Väčšina pacientov (173/212; 81,6 %), ktorí boli liečení v tejto štúdii, dokončila najmenej 30 mesiacov liečby (buď ako pacienti, ktorí prešli zo štúdie HELP, alebo ako pacienti, ktorí neprešli zo štúdie HELP). Priemerný čas (SD) v predĺžení štúdie HELP bol 29,6 (8,20) mesiaca. Väčšina pacientov si lanadelumab podávala sama (60,6 % z 8 018 injekcií). Počas predĺženia štúdie HELP došlo k trvalému zníženiu miery záchvatov v porovnaní s východiskovou hodnotou, s podobnou odpoveďou na TAKHZYRO pozorovanou v skupinách s pokračovaním, prešli zo štúdie HELP (92,4 %), aj v skupinách bez pokračovania, ktorí neprešli zo štúdie HELP (82,0 %), a s celkovou mierou zníženia o 87,4 %. Aj keď veľkosť zníženia magnitúdy záchvatov v štúdii HELP obmedzila možnosť ďalších znížení v rozšírenej štúdii HELP, priemerné počty záchvatov u pacientov zo štúdie HELP sa v čase konečnej analýzy ďalej znížili a pohybovali sa od 0,08 do 0,26 záchvatu za mesiac. Okrem toho, priemerné (SD) percento dní bez záchvatu bolo 97,7 (6,0) % a priemerná (SD) dĺžka obdobia bez záchvatu bola 415,0 (346,1) dňa. Podiel pacientov s maximálnym obdobím bez záchvatu 6 mesiacov alebo viac bol 81,8 % alebo 12 mesiacov alebo viac bol 68,9 %. Štúdia CASPIAN Štúdia CASPIAN bola multicentrická, randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia vykonaná na 77 dospelých pacientoch s cieľom vyhodnotiť účinnosť lanadelumabu pri prevencii akútnych záchvatov nehistaminergného angioedému u pacientov s normálnym C1 INH. Zo zaradených pacientov bolo 5 (6,5 %) pacientov s HAE nC1 INH so známymi mutáciami (FXII, PLG), 13 (16,9 %) pacientov s HAE nC1 INH s rodinnou anamnézou angioedému, ktorí však nemali známu mutáciu, a 59 (76,6 %) pacientov s idiopatickým nehistaminergným angioedémom, ktorí nespĺňali klinickú definíciu HAE. V žiadnej podskupine sa nepozoroval štatisticky významný účinok liečby v porovnaní s placebom. Pediatrická populácia Štúdia SPRING Bezpečnosť a účinnosť lieku TAKHZYRO na profylaktickú prevenciu záchvatov HAE u detí sa hodnotila v otvorenej, multicentrickej štúdii SPRING 3. fázy. Dávkovacie režimy boli založené na nasledujúcich vopred definovaných vekových skupinách: deti vo veku od 2 do menej ako 6 rokov mali dostávať lanadelumab 150 mg každé 4 týždne a deti vo veku od 6 do menej ako 12 rokov mali dostávať lanadelumab 150 mg každé 2 týždne. Celkové obdobie liečby bolo 52 týždňov, rovnomerne rozdelené na obdobie liečby A a B. Do štúdie bolo zaradených 21 pediatrických subjektov, ktorí mali východiskovú frekvenciu záchvatov ≥ 1 záchvat za 3 mesiace (12 týždňov) a potvrdenú diagnózu HAE typu I alebo II. V liečebnom období A dostávali pacienti vo veku 2 až < 6 rokov (n = 4) a 6 až < 12 rokov (n = 17) lanadelumab 150 mg každé 4 týždne a 150 mg každé 2 týždne. Najmladší pacient zaradený do štúdie mal 3,5 roka. V liečebnom období B mohli pacienti, ktorí dostávali lanadelumab 150 mg každé 2 týždne (t. j. pacienti vo veku 6 až menej ako 12 rokov), znížiť dávkovanie na 150 mg každé 4 týždne, ak boli dobre kontrolovaní (napr. bez záchvatov) počas 26 týždňov liečby lanadelumabom. Sedem pacientov vo vekovej skupine od 6 do menej ako 12 rokov prešlo na 150 mg každé 4 týždne počas obdobia liečby B a jeden subjekt (zaradený do vekovej skupiny od 2 do menej ako 6 rokov) dovŕšil 6 rokov počas obdobia liečby A a prešiel na 150 mg každé 2 týždne počas liečebného obdobia B po tom, ako sa u neho vyskytli opakované záchvaty. Celková expozícia bola 5,5 pacientorokov v skupine s dávkovacím režimom „každé 4 týždne“ (vekové rozpätie 3,5 – 10,4 rokov) a 14,47 pacientorokov v skupine s dávkovacím režimom „každé 2 týždne“ (vekové rozpätie 6 – 10,9 rokov). Dávkovací režim TAKHZYRO v oboch vekových skupinách viedol k zníženiu priemerného počtu záchvatov HAE v porovnaní s východiskovým stavom a k zvýšeniu percenta osôb bez záchvatov v liečebnom období A (tabuľka 6). Podobné výsledky sa pozorovali pre celkové, 52-týždňové obdobie liečby. Tabuľka 6. Výsledky meraní účinnosti Kritériá TAKHZYRO 150 mgkaždé 4 týždne a 150 mgkaždé 2 týždne a Celkom Liečebné obdobie A (26 weeks) N 4 17 21 Východisková frekvencia záchvatov (záchvaty/mesiac b ), priemer (SD) 1,9 (1,0) 1,8 (1,6) 1,8 (1,5) Frekvencia záchvatov pri liečbe(záchvaty/mesiac b ), priemer (SD) 0,2 (0,3) 0,1 (0,2) 0,1 (0,2) Pacienti bez záchvatov, N (%) 3 (75,0) 14 (82,4) 17 (81,0) a Skutočná liečba absolvovaná počas daného obdobia štúdie. b Mesiac je definovaný ako 28 dní. Východisková frekvencia záchvatov a frekvencia záchvatov pri liečbe bola vypočítaná za pozorovacie obdobie 4 – 12 týždňov a za liečebné obdobie A 26 týždňov. Imunogenicita Frekvencia výskytu protilátok proti lieku (anti-drug antibodies, ADA) bola veľmi častá. Nebol pozorovaný žiadny dôkaz vplyvu ADA na farmakokinetické vlastnosti, účinnosť alebo bezpečnosť.