PROTOPIC 0,03% Mast

Farmakoterapeutická skupina: Látky k terapii dermatitidy, kromě kortikosteroidů, ATC kód: D11AH01 Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky Mechanismus účinku takrolimu u atopické dermatitidy není zcela jasný.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Klinický význam níže uvedených pozorování u atopické dermatitidy není znám. Vazbou na specifický cytoplazmatický imunofilin (FKBP12) inhibuje takrolimus kalcium-dependentní dráhy transdukce signálu v T buňkách, a tím brání transkripci a syntéze IL-2, IL-3, IL-4, IL-5 a jiných cytokinů, jako například GM-CSF, TNF-α a IFN-γ. In vitro takrolimus snižoval v Langerhansových buňkách izolovaných z normální lidské kůže stimulační aktivitu vůči T buňkám. Bylo rovněž prokázáno, že takrolimus inhibuje uvolňování mediátorů zánětu ze žírných buněk kůže, bazofilů a eozinofilů. U zvířat takrolimus ve formě masti potlačil zánětlivé reakce u modelů experimentální a spontánní dermatitidy, které se podobaly atopické dermatitidě u člověka. Takrolimus ve formě masti nesnižoval u zvířat tloušťku kůže a nevyvolávala atrofii kůže. U pacientů s atopickou dermatitidou bylo zlepšení kožních lézí v průběhu léčby mastí obsahující takrolimus spojeno se sníženou expresí Fc receptorů na Langerhansových buňkách a s redukcí jejich hyperstimulační aktivity vůči T buňkám. U lidí mast obsahující takrolimus neovlivňuje syntézu kolagenu. Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost a bezpečnost přípravku Protopic byla hodnocena u více než 18 500 pacientů léčených mastí s takrolimem v klinických studiích fáze I až fáze III. Výsledky šesti velkých studií jsou zde uvedeny. V 6měsíční multicentrické, dvojitě zaslepené, randomizované studii byla podávána 0,1% mast s takrolimem dvakrát denně dospělým se středně těžkou až těžkou atopickou dermatitidou a porovnána s topickým kortikosteroidním režimem (0,1% hydrokortison-butyrát na trup a končetiny, 1% hydrokortison-acetát na obličej a krk). Primární cílový parametr byla míra odpovědi ve 3. měsíci definovaná jako podíl pacientů s nejméně 60% zlepšením v mEASI (modified Eczema Area and Severity Index) mezi počátkem a 3. měsícem. Míra odpovědi u skupiny, která byla léčena 0,1% takrolimem (71,6 %), byla signifikantně vyšší než u skupiny, která byla léčena topickými kortikosteroidy (50,8 %; p < 0,001; tabulka 1). Míra odpovědi v 6. měsíci byla srovnatelná s výsledky ve 3. měsíci. Tabulka 1: Účinnost ve 3. měsíci Topický kortikosteroidní režim§ (N = 485) Takrolimus 0,1%(N = 487) Míra odpovědi ≥ 60% zlepšení vmEASI (primární cílový parametr)§§ 50,8 % 71,6 % Zlepšení ≥ 90% v globálním lékařském hodnocení 28,5 % 47,7 % § Topický kortikosteroidní režim = 0,1% hydrokortison-butyrát na trup a končetiny, 1% hydrokortison-acetát na obličej a krk §§ vyšší hodnoty = větší zlepšení Výskyt a druh většiny nežádoucích příhod byl podobný u obou léčených skupin. Pálení kůže, herpes simplex, intolerance alkoholu (zrudnutí obličeje nebo citlivost kůže po požití alkoholu), brnění kůže, hyperestézie, akné a mykotická dermatitida se objevily častěji u skupiny léčené takrolimem. Během studie nebyly žádné klinicky relevantní změny laboratorních parametrů nebo životních známek u léčených skupin. Ve druhé klinické studii, byly dětí ve věku od 2 do 15 let se středně těžkou až těžkou atopickou dermatitidou, které byly léčeny dvakrát denně po dobu 3 týdnů 0,03% mastí s takrolimem, 0,1% mastí s takrolimem, nebo 1% mastí s hydrokortison-acetátem. Primární cílový parametr byla plocha pod křivkou (AUC) u mEASI jako procenta počátku vypočítaného průměrem během léčebného období. Výsledky této multicentrické, dvojitě zaslepené, randomizované studie ukázaly, že 0,03% a 0,1% masti s takrolimem jsou signifikantně účinnější (p < 0,001 u obou sil) než 1% mast s hydrokortison-acetátem (tabulka 2). Tabulka 2: Účinnost ve 3. týdnu Hydrokortison-acetát 1%(N = 185) Takrolimus 0,03%(N = 189) Takrolimus 0,1%(N = 186) Medián mEASI jako střední hodnota AUC procentuálního vyjádření výchozí hodnoty (primárnícílový parametr)§ 64,0 % 44,8 % 39,8 % Zlepšení ≥ 90 % vglobálním lékařském hodnocení 15,7 % 38,5 % 48,4 % § nižší hodnoty = větší zlepšení Výskyt lokálního pálení kůže byl vyšší u skupiny léčené takrolimem než u skupiny léčené hydrokortisonem. Výskyt pruritu se časem snížil u skupiny léčené takrolimem, ale nikoliv u skupiny léčené hydrokortisonem. Během klinické studie nebyly žádné klinicky relevantní změny laboratorních hodnot nebo životních známek u žádné léčené skupiny. Účelem třetí multicentrické, dvojitě zaslepené, randomizované studie bylo hodnocení účinnosti a bezpečnosti 0,03% masti s takrolimem aplikované jedenkrát nebo dvakrát denně ve vztahu k aplikaci 1% masti s hydrokortison-acetátem dvakrát denně u dětí se středně těžkou až těžkou atopickou dermatitidou. Délka léčby byla až tři týdny. Tabulka 3: Účinnost ve 3. týdnu Hydrokortison-acetát 1%dvakrát denně (N = 207) Takrolimus 0,03% jedenkrát denně (N = 207) Takrolimus 0,03% dvakrát denně(N = 210) Procentuální snížení mediánu mEASI (primární cílovýparametr)§ 47,2 % 70,0 % 78,7 % Zlepšení ≥ 90 % v globálním lékařském hodnocení 13,6 % 27,8 % 36,7 % § vyšší hodnoty = větší zlepšení Primární cílový parametr byl definován jako procentuální snížení mEASI od počátku až do konce léčby. Statisticky signifikantně větší zlepšení bylo prokázáno po podání 0,03% masti s takrolimem aplikované jedenkrát nebo dvakrát denně ve srovnání s podáním masti s hydrokortison-acetátem dvakrát denně (p < 0,001 pro obě masti). Léčba 0,03% masti s takrolimem dvakrát denně byla účinnější než při aplikaci jedenkrát denně (tabulka 3). Výskyt lokálního pálení kůže byl vyšší u skupin léčených takrolimem než u skupiny léčené hydrokortisonem. Během studie nebyly žádné klinicky relevantní změny laboratorních hodnot nebo životních známek u žádné léčené skupiny. Ve čtvrté studii bylo přibližně 800 pacientů (ve věku ≥ 2 let), kteří dostávali 0,1% mast s takrolimem střídavě nebo kontinuálně v otevřené, dlouhodobé bezpečnostní studii po dobu až 4 let, 300 pacientů, kteří byli léčeni nejméně po dobu 3 let, a 79 pacientů léčených po dobu minimálně 42 měsíců. Na základě změn oproti počáteční hodnotě v EASI skóre a zasažené oblasti povrchu těla způsobil u pacientů bez ohledu na věk zlepšení jejich atopické dermatitidy ve všech následujících časových bodech. Během klinické studie nebyl zjištěn žádný průkaz ztráty účinnosti. Celkový výskyt nežádoucích příhod měl klesající tendenci v průběhu studie u všech pacientů nezávisle na věku. Jako tři nejčastěji se vyskytující nežádoucí příhody byly hlášeny příznaky podobající se chřipce (nachlazení, rýma, chřipka, infekce horních cest dýchacích atd.), pruritus a pálení kůže. V této dlouhodobé studii nebyly pozorovány žádné nežádoucí příhody, které nebyly hlášeny v krátkodobých a/nebo předchozích studiích. Účinnost a bezpečnost masti s takrolimem v udržovací léčbě mírné až těžké atopické dermatitidy byla hodnocena u 524 pacientů ve dvou multicentrických klinických studiích fáze III s podobným designem. Jedna studie probíhala u dospělých pacientů (≥ 16 let) a druhá u pediatrických pacientů (2–15 let). V obou studiích vstoupili pacienti s aktivní formou choroby do otevřené fáze hodnocení v délce maximálně 6 týdnů, během které byly postižené léze léčeny mastí s takrolimem dvakrát denně, dokud zlepšení nedosáhlo předdefinovaného skóre (IGA [Investigator‘s Global Assessment] ≤ 2, tj. vymizení úplné, vymizení téměř úplné nebo mírná forma onemocnění). Potom pacienti pokračovali dvojitě zaslepenou fází v délce až 12 měsíců, během které byla choroba kontrolována (disease control period – DCP). Pacienti byli randomizováni a dostávali buď mast s takrolimem (0,1% dospělí; 0,03% děti), nebo vehikulum jedenkrát denně dvakrát v týdnu v pondělí a ve čtvrtek. Pokud se objevila exacerbace choroby, pacienti byli léčeni v otevřené fázi mastí s takrolimem dvakrát denně po dobu maximálně 6 týdnů, dokud se IGA skóre nevrátilo na ≤ 2. Primární cílový parametr v obou studiích byl počet exacerbací choroby vyžadujících „podstatnou terapeutickou intervenci“ během DCP, definovanou jako exacerbaci s IGA 3–5 (tj. středně těžké, těžké a velmi těžké onemocnění) v první den vzplanutí, a vyžadujících léčbu v délce více než 7 dnů. Obě studie prokázaly významný přínos z hlediska primárního a hlavních sekundárních cílových parametrů při léčbě takrolimem v masti dvakrát týdně po dobu 12 měsíců ve smíšené populaci pacientů s mírnou až těžkou atopickou dermatitidou. Tyto rozdíly zůstaly statisticky významné i při subanalýze smíšené populace pacientů se středně těžkou až těžkou atopickou dermatitidou (tabulka 4). V těchto studiích nebyly pozorovány žádné nežádoucí příhody, které nebyly hlášeny již dříve. Tabulka 4: Účinnost (dílčí populace se středně těžkým až těžkým onemocněním) Dospělí ≥ 16 let Děti 2–15 let Takrolimus 0,1%dvakrát týdně, (N = 80) Vehikulum dvakrát týdně, (N = 73) Takrolimus 0,03%dvakrát týdně, (N = 78) Vehikulum dvakrát týdně, (N = 75) Medián počtu DE vyžadujících podstatnou intervenci upravený vzhledem k délce rizikového období (% pacientů bez DE vyžadující podstatnouintervenci) 1,0 (48,8 %) 5,3 (17,8 %) 1,0 (46,2 %) 2,9 (21,3 %) Medián doby do první DE vyžadující podstatnouintervenci 142 dnů 15 dnů 217 dnů 36 dnů Medián počtu DE upravený vzhledem k délce rizikového období (% pacientůbez jakýchkoli DE období) 1,0 (42,5 %) 6,8 (12,3 %) 1,5 (41,0 %) 3,5 (14,7 %) Medián doby do první DE 123 dnů 14 dnů 146 dnů 17 dnů Průměrný (SD) procentuální podíl dnů léčby DEexacerbací 16,1 (23,6) 39,0 (27,8) 16,9 (22,1) 29,9 (26,8) DE (disease exacerbation): exacerbace onemocnění P < 0,001 ve prospěch 0,1% masti s takrolimem (dospělí) a 0,03% masti s takrolimem (děti) pro primární a hlavní sekundární cílové parametry Byla provedena sedmiměsíční, dvojitě zaslepená, paralelní, randomizovaná studie na pediatrických pacientech (2–11 let) se středně těžkou až těžkou atopickou dermatitidou. V jednom rameni byl pacientům aplikován přípravek Protopic 0,03% mast (n = 121) dvakrát denně po dobu 3 týdnů a pak jedenkrát denně až do vymizení léze. Ve srovnávacím rameni byla pacientům aplikována 1% mast s hydrokortison-acetátem (HA) na hlavu a krk a 0,1% mast s hydrokortison-butyrátem na trup a končetiny (n = 111) dvakrát denně po dobu 2 týdnů a pak HA dvakrát denně na všechny postižené oblasti. V průběhu tohoto období byla u všech pacientů a kontrolních subjektů (n = 44) provedena primární imunizace a přeočkování protein-konjugovanou vakcínou proti Neisseria meningitidis sérotypu C. Primárním cílovým parametrem této studie byla míra odpovědi na vakcinaci, definovaná jako procentuální podíl pacientů s titrem sérových baktericidních protilátek (SBA) ≥ 8 při návštěvě v týdnu 5. Analýza míry odpovědi v týdnu 5 vykázala ekvivalenci mezi léčenými skupinami (hydrokortison 98,3 %, mast s takrolimem 95,4 %; ve věku 7–11 let: 100 % v obou ramenech). Výsledky v kontrolní skupině byly obdobné. Primární odpověď na vakcinaci nebyla ovlivněna.