DERMITOPIC 1 mg/g Masť

Farmakoterapeutická skupina: liečivá na dermatitídy, s výnimkou kortikosteroidov, ATC kód: D11AH01 Mechanizmus účinku a farmakodynamické účinky Mechanizmus účinku takrolimu u atopických dermatitíd nie je celkom objasnený.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Napriek tomu, že sa pozorovali nasledovné fakty, ich klinická významnosť u atopických dermatitíd nie je známa. Väzbou na špecifický cytoplazmatický imunofilín (FKBP12) takrolimus inhibuje signál transdukčnej dráhy v T bunkách závislý od vápnika. Bráni sa tým transkripcii a syntéze IL-2, IL-3, IL-4, IL-5 a iných cytokínov ako je GM-CSF, TNF-α a INF-γ. V Langerhansových bunkách izolovaných z normálnej ľudskej kože, takrolimus redukoval stimulačnú aktivitu voči T bunkám in vitro. Dokázalo sa tiež, že takrolimus inhibuje uvoľňovanie zápalových mediátorov z kožných žírnych buniek, bazofilov a eozinofilov. Masť s obsahom takrolimu potláča u zvierat zápalovú reakciu experimentálnych aj spontánnych modelov dermatitíd, ktoré sú podobné atopickej dermatitíde u ľudí. U zvierat masť obsahujúca takrolimus neredukovala hrúbku kože ani nespôsobovala jej atrofiu. U pacientov s atopickou dermatitídou sa zlepšenie kožných lézií počas terapie masťou obsahujúcou takrolimus vysvetľuje redukciou expresie Fc receptorov v Langerhansových bunkách a znížením ich hyperstimulačnej aktivity voči T bunkám. Masť s obsahom takrolimu u ľudí neovplyvňuje syntézu kolagénu. Klinická účinnosť a bezpečnosť Bezpečnosť a účinnosť masti s obsahom takrolimu sa hodnotila u viac ako 18 500 pacientov, ktorí boli liečení masťou obsahujúcou takrolimus v prvej až tretej fáze klinického skúšania. Uvádzame výsledky šiestich hlavných skúšaní. V multicentrickom dvojito zaslepenom randomizovanom skúšaní trvajúcom 6 mesiacov sa masť s obsahom 1 mg/g takrolimu aplikovala dva razy denne dospelým so stredne závažnou až závažnou atopickou dermatitídou a porovnávala s režimom založeným na lokálnom podávaní kortikosteroidov (0,1% hydrokortizónbutyrát na trup a končatiny, 1% hydrokortizónacetát na tvár a krk). Primárnym koncovým ukazovateľom bola miera odpovede po 3 mesiacoch definovaná ako časť pacientov, u ktorých došlo aspoň k 60% zlepšeniu podľa mEASI (modifikovaný index plochy a závažnosti ekzému) medzi východiskovou hodnotou a hodnotou v 3. mesiaci. V skupine, ktorá dostávala takrolimus 1 mg/g bola miera odpovede (71,6%) signifikantne vyššia ako v skupine, ktorej sa aplikovala liečba založená na lokálnej aplikácii kortikosteroidov (50,8%; p<0,001; tabuľka 1). Miera odpovede po 6 mesiacoch bola porovnateľná s výsledkami po 3 mesiacoch. Tabuľka 1 Účinnosť masti inovátora 1 mg/g v porovnaní s lokálnym kortikosteroidom v 3.mesiaci Lokálny kortikosteroidový režim§ (N = 485) Takrolimus 1 mg/g (N=487) Miera odpovede ≥ 60 % zlepšenie podľa mEASI (primárny koncový ukazovateľ)§§ 50,8 % 71,6 % Zlepšenie ≥ 90 % podľa globálnehohodnotenia lekárov 28,5 % 47,7 % § Lokálny kortikosteroidový režim = 0,1% hydrokortizónbutyrát na trup a končatiny, 1 % hydrokortizónacetát na tvár a krk §§ vyššie hodnoty = väčšie zlepšenie Incidencia a povaha väčšiny nežiaducich účinkov bola podobná v obidvoch liečených skupinách. Pocit pálenia na koži, herpes simplex, intolerancia alkoholu (sčervenenie tváre alebo precitlivenosť kože po požití alkoholu), pocit brnenia na koži, hyperestézia, akné a fungálna dermatitída sa vyskytli častejšie v skupine liečenej takrolimom. Klinicky významné zmeny v laboratórnych hodnotách alebo vitálnych znakoch sa počas štúdie nevyskytli ani v jednej liečenej skupine. V druhom skúšaní sa deťom vo veku 2 až 15 rokov so stredne závažnou až závažnou atopickou dermatitídou aplikovala dva razy denne počas troch týždňov masť s obsahom 0,3 mg/g takrolimu, masť s obsahom 1 mg/g takrolimu alebo masť 1 % hydrokortizónacetátu. Primárnym koncovým ukazovateľom bola plocha pod krivkou (AUC) mEASI vyjadrená ako percento východiskovej hodnoty vypočítané ako priemer počas obdobia liečby. Výsledky tohto multicentrického, dvojito zaslepeného, randomizovaného skúšania ukázali, že masť s obsahom takrolimu 0,3 mg/g a 1 mg/g je signifikantne účinnejšia (p<0,001 pre obidve) ako masť s obsahom 1 % hydrokortizónacetátu (tabuľka 2). Tabuľka 2 Účinnosť masti inovátora v porovnaní s 1% masťou hydrokortizónacetátu v 3. týždni Hydrokortizónacetát 1% (N=185) Takrolimus 0,3 mg/g (N=189) Takrolimus 1 mg/g (N=186) Medián mEASI ako percento východiskovej priemernej hodnoty AUC(primárny koncový ukazovateľ)§ 64,0 % 44,8 % 39,8 % globálneho hodnotenia lekárov 15,7 % 38,5 % 48,4 % § nižšia hodnota = väčšie zlepšenie Incidencia lokálneho pálenia kože bola vyššia v skupinách liečených takrolimom ako v skupine liečenej hydrokortizónu. Pruritus sa v priebehu času znižoval v skupinách liečených takrolimom, ale nie v skupine liečenej hydrokortizónom. Klinicky významné zmeny v laboratórnych hodnotách alebo vitálnych znakoch sa počas štúdie nevyskytli ani v jednej liečenej skupine. Zámerom tretej multicentrickej, dvojito zaslepenej randomizovanej štúdie bolo hodnotiť účinnosť a bezpečnosť masti s obsahom 0,3 mg/g takrolimu aplikovanej raz alebo dva razy denne v porovnaní s aplikáciou masti s obsahom 1% hydrokortizónacetátu deťom so stredne závažnou až závažnou atopickou dermatitídou dva razy denne. Liečba trvala 3 týždne. Tabuľka 3 Účinnosť masti inovátora v porovnaní s 1% masťou hydrokortizónacetátu v 3. týždni Hydrokortizónacetát 1%Dva razy denne (N=207) Takrolimus 0,3 mg/g Raz denne (N=207) Takrolimus 0,3 mg/g Dva razy denne (N=210) Medián percentuálneho zníženia mEASI (primárny koncovýukazovateľ)§ 47,2 % 70,0 % 78,7 % globálneho hodnotenia lekárov 13,6 % 27,8 % 36,7 % § vyššia hodnota = väčšie zlepšenie Primárny koncový ukazovateľ bol definovaný ako percentuálne zníženie mEASI od začiatku do konca liečby. Dokázalo sa štatisticky významné zlepšenie pri aplikovaní masti s obsahom 0,3 mg/g takrolimu raz denne a dva razy denne v porovnaní s aplikáciou masti s obsahom hydrokortizónacetátu dva razy denne (p<0,001 pre obidve). Aplikácia masti s obsahom 0,3 mg/g takrolimu dva razy denne bola efektívnejšia ako aplikácia raz denne (tabuľka 3). Incidencia lokálneho pálenia kože bola vyššia v skupine liečenej takrolimom ako v skupine liečenej hydrokortizónom. Klinicky významné zmeny v laboratórnych hodnotách alebo vitálnych znakoch sa počas štúdie nevyskytli ani v jednej liečenej skupine. Vo štvrtom klinickom skúšaní sa masť s obsahom 1 mg/g takrolimu aplikovala približne 800 pacientom (vek ≥ 2 roky) intermitentne alebo kontinuálne v otvorenej, dlhodobej štúdii bezpečnosti až do 4 rokov, 300 pacientov bolo liečených najmenej 3 roky a 79 pacientov minimálne 42 mesiacov. Atopická dermatitída hodnotená na základe zmien východiskovej hodnoty podľa EASI skóre a ovplyvneného povrchu tela sa u pacientov bez ohľadu na vek zlepšila vo všetkých časových obdobiach. Navyše sa nedokázala strata účinnosti počas trvania klinickej štúdie. Celková incidencia nežiaducich účinkov mala tendenciu znižovať sa v priebehu pokračovania štúdie u všetkých pacientov bez ohľadu na vek. Tri najčastejšie zaznamenané nežiaduce účinky boli chrípke podobné symptómy (nádcha, prechladnutie, chrípka, infekcia horných dýchacích ciest a podobne), pruritus a pálenie kože. V tejto dlhodobej štúdii sa nepozorovali žiadne iné nežiaduce účinky ako tie, ktoré sa vyskytli v kratšie trvajúcich a/alebo predchádzajúcich klinických štúdiách. Účinnosť a bezpečnosť masti s obsahom takrolimu bola hodnotená pri udržiavacej liečbe miernej až závažnej atopickej dermatitídy u 524 pacientov v dvoch multicentrických klinických skúšaniach fázy III s podobným dizajnom, jedno u dospelých pacientov (≥ 16 rokov) a druhé u pediatrických pacientov (2-15 rokov). V obidvoch skúšaniach boli pacienti s aktívnym ochorením zaradení do otvorenej fázy (open-label period [OLP]), počas ktorej si liečili zasiahnuté lézie masťou s obsahom takrolimu 2-krát denne, pokým zlepšenie nedosiahlo preddefinované skóre (celkové hodnotenie skúšajúcim lekárom Investigator´s Global Assessment [IGA] ≤ 2, napr. vymiznutie, čiastočné vymiznutie ochorenia alebo mierne ochorenie) počas maximálne 6 týždňov. Následne boli pacienti zaradení do dvojito zaslepenej fázy kontroly ochorenia (disease control period [DCP]) na 12 mesiacov. Pacienti boli randomizovaní buď do skupiny používajúcej masť s obsahom takrolimu (1 mg/g dospelí, 0,3 mg/g pediatrická populácia) alebo do skupiny používajúcej vehikulum, a to 1-krát denne dva razy do týždňa v pondelok a vo štvrtok. Ak sa vyskytla exacerbácia ochorenia, pacienti boli liečení v otvorenej fáze masťou s obsahom takrolimu dvakrát denne počas maximálne 6 týždňov pokým sa skóre IGA nevrátilo na ≤ 2. Primárnym koncovým ukazovateľom v oboch skúšaniach bol počet exacerbácií ochorenia, ktoré vyžadovali „významnú terapeutickú intervenciu“ počas DCP, definovaný ako exacerbácia s IGA 3-5 (t.j. stredne závažné, závažné a veľmi závažné ochorenie) v prvý deň akútnych prejavov ochorenia vyžadujúce viac ako 7 dní liečby. Obidve skúšania ukázali signifikantný prínos liečby dvakrát týždenne masťou s obsahom takrolimu vzhľadom na primárne sledovaný koncový ukazovateľ a hlavný sekundárny koncový ukazovateľ počas 12 mesiacov v zlúčenej skupine pacientov s miernou až závažnou atopickou dermatitídou. V subanalýze zlúčenej skupiny pacientov so stredne závažnou až závažnou atopickou dermatitídou (tabuľka 4) zostali tieto rozdiely štatisticky signifikantné. V týchto štúdiách neboli hlásené iné ako už známe nežiaduce účinky. Tabuľka 4 Účinnosť (subpopulácia so stredne závažným až závažným ochorením) masti inovátora v porovnaní s vehikulom Dospelí, ≥ 16 rokov Pediatrická populácia, 2-15 rokov Takrolimus 1 mg/gdvakrát týždenne (N=80) Vehikulum dvakrát týždenne (N=73) Takrolimus 0,3 mg/gdvakrát týždenne (N=78) Vehikulum dvakrát týždenne (N=75) Medián počtu DE vyžadujúcich významnú intervenciu upravenýs ohľadom na dĺžku rizikového obdobia (% pacientov bez DEvyžadujúcich významnú intervenciu) 1,0 (48.,8 %) 5,3 (17.8 %) 1,0 (46.2 %) 2,9 (21,3 %) Medián času do prvejDE vyžadujúcej významnú intervenciu 142 dní 15 dní 217 dní 36 dní Medián počtu DE upravený s ohľadom na dĺžku rizikového obdobia(% pacientov bez akéhokoľvek obdobia DE) 1,0 (42,5 %) 6,8 (12,3 %) 1,5 (41,0 %) 3,5 (14,7 %) Medián času do prvej DE 123 dní 14 dní 146 dní 17 dní Percentuálny priemer(SD) dní liečby exacerbácie DE 16,1 (23,6) 39,0 (27,8) 16,9 (22,1) 29,9 (26,8) DE: exacerbácia ochorenia p < 0,001 v prospech masti s obsahom takrolimu 1 mg/g (dospelí) a 0,3 mg/g (pediatrická populácia) vzhľadom na primárne a hlavné sekundárne koncové ukazovatele. Uskutočnilo sa sedemmesačné dvojito zaslepené randomizované skúšanie paralelných skupín u pediatrických pacientov (vo veku 2–11 rokov) so stredne ťažkou až závažnou atopickou dermatitídou. V jednej skupine sa pacientom aplikovala masť s obsahom 0,3 mg/g takrolimu dva razy denne počas troch týždňov a potom raz denne až do vymiznutia. V porovnávacej skupine sa pacientom aplikovala masť obsahujúca 1 % hydrokortizónacetát (HA) na hlavu a na krk a masť obsahujúca 0,1% hydrokortizónbutyrát na trup a na končatiny (n=111) dva razy denne počas 2 týždňov a následne HA dva razy denne na všetky zasiahnuté oblasti. Počas tohto obdobia bola u všetkých pacientov a kontrolných jedincov (n=44) vykonaná primárna imunizácia a preočkovanie konjugovanou vakcínou proti Neisseria meningitidis sérotyp C. Primárnym koncovým ukazovateľom tohto skúšania bola miera odpovede na vakcináciu definovaná ako percentuálny podiel pacientov s titrom baktericídnych protilátok v sére (serum bactericidal antibody – SBA) ≥ 8 na kontrole v 5. týždni. Analýza miery odpovede v 5. týždni ukázala ekvivalenciu medzi liečebnými skupinami (hydrokortizón 98,3 %, masť s obsahom takrolimu 95,4 %; 7-11 rokov: 100 % v oboch skupinách). Výsledky v kontrolnej skupine boli podobné. Primárna odpoveď na vakcináciu nebola ovplyvnená. Údaje o klinickej účinnosti a bezpečnosti masti DERMITOPIC 1 mg/g V randomizovanom, dvojito zaslepenom, placebom kontrolovanom skúšaní s troma skupinami, paralelne priradenom, multicentrickom skúšaní terapeutickej rovnocennosti bolo zahrnutých 650 dospelých pacientov so stredne závažnou až závažnou atopickou dermatitídou. Trvanie liečby predstavovalo až 6 týždňov. Celkovo malo byť randomizovaných 650 pacientov , ktorým bola podávaná masť DERMITOPIC 1 mg/g, masť inovátora s obsahom 1 mg/g takrolimu alebo placebo [vehikulum (základ masti)] v pomere 2: 2: 1. Pacientom bol podaný niektorý zo študovaných produktov dvakrát denne počas 6 týždňov v pomere 2: 2: 1.Liečebná skupina bola stanovená podľa plánu randomizácie. Pacienti navštívili kliniku 9 krát pri rôznych príležitostiach , za účelom porovnávacích testov hodnotiacich bezpečnosť a účinnosť. Pacienti zahrnutí do populácie podľa protokolu (per-protocol, PP) a populácie všetkých randomizovaných pacientov (intent-to-treat, ITT) sa hodnotili vzhľadom na všetky primárne a sekundárne koncové ukazovatele. Zo 650 pacientov bolo 547 pacientov kvalifikovaných ako PP populácia a 630 pacientov bolo kvalifikovaných ako ITT populácia. Primárny koncový ukazovateľ bol definovaný ako percentuálna priemerná zmena oproti východiskovej hodnote (% CFB – change from baseline) v celkovom skóre EASI pre populácie PP a ITT. Tabuľka 5 Medián EASI skóre pre PP populáciu Parameter DERMITOPIC1mg/g masť (N=220) 1 mg/g masť inovátora(N=224) Placebo (N=103) Medián (SD) celkového skóre EASIpri východiskovej hodnote 15,35 (12,150) 15,51 (11,486) 14,73 (12,203) Medián (SD) celkového skóre EASIpo ukončení liečby (6. týždeň) 3,25 (4,899) 3,03 (4,962) 8,71 (10,593) Absolútna zmena celkového skóreEASI od začiatku do konca liečby 12,307 (10,2213) 12,525 (9,9890) 6,282 (5,9339) Tabuľka 6 Medián EASI skóre pre ITT populáciu Parameter DERMITOPIC1mg/g masť (N=253) 1 mg/g masťinovátora (N=251) Placebo (N=126) Medián (SD) celkového skóre EASI pri východiskovej hodnote 15,28 (11,835) 15,28 (11,356) 14,63 (11,501) Medián (SD) celkového skóre EASIpo ukončení liečby (6. týždeň) 3,68 (5,968) 3,20 (5,461) 9,84 (11,863) Absolútna zmena celkového skóre 11,975 (9,9381) 12,012 (9,9221) 6,636 (6,7981) EASI od začiatku do konca liečby Tabuľka 7 Účinnosť DERMITOPIC 1mg/g masti vs 1 mg/g masti inovátora v 6. týždni Parametre DERMITOPIC 1mg/g masť vs 1 mg/g masť inovátoraAplikácia dva razy denne Medián % CFB celkovéhoskóre EASI pre populáciu PP -2,23 % (95 % IS: -8,60 % až 4,13 %)(N=547) Medián % CFB celkovéhoskóre EASI pre populáciu ITT -3,52 % (95 % IS: -11,01 % až 3,97 %)(N=630) 95% IS (index spoľahlivosti) pre rozdiel priemerného percentuáleho vyjadrenia zmeny celkového skóre EASI pri východiskovej hodnote, v teste porovnania s inovátorom v populácii PP, spadá do predurčeného limitu (- 15,00 %, 15,00 %) určeného pre terapeutickú ekvivalenciu. . Tabuľka 8 Účinnosť DERMITOPIC 1mg/g masti a 1 mg/g masti inovátora v porovnaní s placebom v 6. týždni Parametre DERMITOPIC 1mg/g masťaplikácia dva razy denne 1 mg/g masť inovátoraaplikácia dva razy denne Medián % CFB celkového skóre EASI pre populáciuPP v porovnaní s placebom 28,46 %(97,5 % IS: 19,62 % až 37,30 %) (N=547) 30,70 %(97.5 % IS: 21,88 % až 39,51 %) (N=547) Medián % CFB celkového skóre EASI pre populáciu ITT v porovnaní splacebom 35,26 %(97,5 % IS: 25,12 % až 45,41 %) (N=630) 38,78 %(97,5 % IS: 28,62 % až 48,95 %) (N=630) Spodná hranica 97,5% IS pre rozdiel priemerného percentuálneho vyjadrenia zmeny celkového skóre EASI pri východiskovej hodnote pre DERMITOPIC 1mg/g masť v porovnaní s placebom a 1 mg/g masti inovátora v porovnaní s placebom je väčšia ako 0 pri populácii PP, čo dokazuje prevahu lieku DERMITOPIC 1mg/g masť ako aj 1 mg/g masti inovátora v porovnaní s placebom. Výskyt a povaha väčšiny nežiaducich účinkov boli podobné v dvoch skupinách liečených masťou s obsahom takrolimu. Najčastejšie hlásenými nežiaducimi účinkami boli bolesť v mieste aplikácie, svrbenie v mieste aplikácie, svrbenie, pocit pálenia kože, precitlivenosť na mieste aplikácie, podráždenie kože, pľuzgiere v mieste aplikácie, teplo v mieste aplikácie a atopická dermatitída. V laboratórnych hodnotách alebo vitálnych znakoch sa počas celej štúdie nevyskytli klinicky významné zmeny v žiadnej liečebnej skupine.