TALTZ 40MG Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, inhibitory interleukinu; kód ATC: L04AC13 Mechanismus účinku Ixekizumab je monoklonální protilátka IgG4, která se s vysokou afinitou (<3 pM) a specificitou váže na interleukin 17A (IL-17A i IL-17A/F).‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Zvýšené koncentrace IL-17A jsou spojeny s patogenezí psoriázy, kde podporují proliferaci a aktivaci keratinocytů, rovněž jsou spojeny s patogenezí psoriatické artritidy a axiální spondylartritidy, kde podporují zánět vedoucí k erozivnímu poškození kostí a patologické tvorbě nové kostní tkáně. Neutralizace IL-17A ixekizumabem tyto účinky inhibuje. Ixekizumab se neváže na ligandy IL-17B, IL-17C, IL-17D, IL-17E ani IL-17F. In vitro vazebné testy potvrdily, že se ixekizumab neváže na lidské receptory Fcγ I, IIa a IIIa, ani na složku komplementu C1q. Farmakodynamické účinky Ixekizumab moduluje biologické odpovědi indukované nebo regulované prostřednictvím IL-17A. Biopsie psoriatické kůže ze studie fáze I ukázala na dávce závislý trend snižování tloušťky epidermis, počtu proliferujících keratinocytů, T-lymfocytů a dendritických buněk a pokles lokálních zánětlivých markerů od výchozího stavu do dne 43. Přímým důsledkem léčby ixekizumabem je snížení erytému, indurace a deskvamace v lézích ložiskové psoriázy. Bylo prokázáno, že ixekizumab snižuje (během 1 týdne léčby) hladinu C-reaktivního proteinu, který je markerem zánětu. Klinická účinnost a bezpečnost Ložisková psoriáza u dospělých Účinnost a bezpečnost ixekizumabu byla hodnocena ve 3 randomizovaných dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných studiích fáze III u dospělých pacientů (n=3 866) se středně těžkou až těžkou ložiskovou psoriázou, kteří byli kandidáty na fototerapii nebo systémovou terapii (UNCOVER-1, UNCOVER-2 a UNCOVER-3). Účinnost a bezpečnost ixekizumabu byla také srovnávána s etanerceptem (UNCOVER-2 a UNCOVER-3). Pacienti randomizovaní do skupiny léčené ixekizumabem, kteří byli respondéři sPGA (0/1) (statické celkové zhodnocení lékařem (static Physicians Global Assessment)) v týdnu 12, byli znovu randomizováni do skupin, které dostávaly placebo nebo ixekizumab po dobu dalších 48 týdnů (UNCOVER-1 a UNCOVER-2). Pacienti randomizovaní do skupin, které dostávaly placebo, etanercept nebo ixekizumab, a kteří byli non- respondéři sPGA (0/1), dostávali ixekizumab po dobu dalších 48 týdnů. Kromě toho byla ve všech třech studiích hodnocena dlouhodobá účinnost a bezpečnost po dobu celkem až 5 let u pacientů, kteří se účastnili studie po celou dobu jejího trvání. Celkem 64 % pacientů v minulosti absolvovalo předchozí systémovou léčbu (biologickou, konvenční systémovou, nebo terapii psoralenem a ultrafialovým zářením A (PUVA)), 43,5 % předchozí fototerapii, 49,3 % předchozí konvenční systémovou terapii a 26,4 % předchozí biologickou terapii psoriázy. Celkem 14,9 % pacientů dostalo alespoň jeden přípravek anti-TNF alfa, a 8,7 % pacientů dostalo anti-IL-12/IL-23. Celkem 23,4 % pacientů mělo při zahájení studie anamnézu psoriatické artritidy. Ve všech třech studiích byly koprimárními cílovými parametry podíl pacientů, kteří v týdnu 12 dosáhli v porovnání s placebem odpovědi PASI 75 (index plochy a závažnosti psoriázy, Psoriasis Area and Severity Index) a sPGA „0“ („čistá“) nebo „1“ („minimální“). Medián výchozího skóre PASI byl v rozmezí 17,4 – 18,3; 48,3 % až 51,2 % pacientů mělo výchozí skóre sPGA na závažné nebo velice závažné úrovni a průměrnou výchozí hodnotu na numerické hodnotící škále svědivosti (itch NRS) v rozmezí 6,3 – 7,1. Klinická odpověď po 12 týdnech Do studie UNCOVER-1 bylo randomizováno 1296 pacientů (1:1:1) do skupin užívajících placebo nebo ixekizumab (80 mg každé dva nebo čtyři týdny [Q2W nebo Q4W] po úvodní dávce 160 mg) po dobu 12 týdnů. Tabulka 2. Výsledky účinnosti v týdnu 12 ve studii UNCOVER-1 Cílové parametry Počet pacientů (%) Rozdíl v odpovědi na léčbu oproti placebu (95% CI) Placebo (n = 431) Ixekizumab 80 mg Q4W(n = 432) Ixekizumab 80 mg Q2W(n = 433) Ixekizumab 80 mg Q4W Ixekizumab 80 mg Q2W sPGA na úrovni„0“ (čistá) nebo„1“ (minimální) 14 (3,2) 330 (76,4) a 354 (81,8) a 73,1 (68,8; 77,5) 78,5 (74,5; 82,5) sPGA na úrovni„0“ (čistá) 0 149 (34,5) a 160 (37,0) a 34,5 (30,0; 39,0) 37,0 (32,4; 41,5) PASI 75 17 (3,9) 357 (82,6) a 386 (89,1) a 78,7 (74,7; 82,7) 85,2 (81,7; 88,7) PASI 90 2 (0,5) 279 (64,6) a 307 (70,9) a 64,1 (59,6; 68,7) 70,4 (66,1; 74,8) PASI 100 0 145 (33,6) a 153 (35,3) a 33,6 (29,1; 38,0) 35,3 (30,8; 39,8) Pokles ve škále svědivosti Itch NRS ≥4 b 58 (15,5) 305 (80,5) a 336 (85,9) a 65,0 (59,5; 70,4) 70,4 (65,4; 75,5) Zkratky: n = počet pacientů v populaci se záměrem léčit (ITT) Poznámka: pacienti, u nichž údaje chyběly, byli počítáni jako non-respondéři a p <0,001 ve srovnání s placebem b Pacienti, kteří měli ve výchozím stavu skóre svědivosti Itch NRS ≥ 4: placebo n = 374, ixekizumab 80 mg Q4W n = 379, ixekizumab 80 mg Q2W n = 391 Do studie UNCOVER-2 bylo randomizováno 1224 pacientů (1:2:2:2) do skupin užívajících placebo nebo ixekizumab (80 mg každé dva nebo čtyři týdny [Q2W nebo Q4W] po úvodní dávce 160 mg) nebo etanercept 50 mg dvakrát týdně po dobu 12 týdnů. Tabulka 3. Výsledky účinnosti v týdnu 12 ve studii UNCOVER-2 Cílové parametry Počet pacientů (%) Rozdíl v odpovědi na léčbu oproti placebu (95% CI) Placebo (n = 168) Ixekizumab 80 mg Q4W(n = 347) Ixekizumab 80 mg Q2W(n = 351) Etanercept50 mg dvakrát týdně(n = 358) Ixekizumab 80 mg Q4W Ixekizumab 80 mg Q2W sPGA na úrovni„0“ (čistá) nebo„1“ (minimální) 4 (2,4) 253 (72,9) a,b 292 (83,2) a,b 129 (36,0) a 70,5 (65,3;75,7) 80,8 (76,3;85,4) sPGA na úrovni„0“ (čistá) 1 (0,6) 112 (32,3) a,b 147 (41,9) a,b 21 (5,9) c 31,7 (26,6;36,7) 41,3 (36,0;46,6) PASI 75 4 (2,4) 269 (77,5) a,b 315 (89,7) a,b 149 (41,6) a 75,1 (70,2;80,1) 87,4 (83,4;91,3) PASI 90 1 (0,6) 207 (59,7) a,b 248 (70,7) a,b 67 (18,7) a 59,1 (53,8;64,4) 70,1 (65,2;75,0) PASI 100 1 (0,6) 107 (30,8) a,b 142 (40,5) a,b 19 (5,3) c 30,2 (25,2;35,2) 39,9 (34,6;45,1) Pokles ve škále svědivosti Itch NRS ≥ 4 d 19 (14,1) 225 (76,8) a,b 258 (85,1) a,b 177 (57,8) a 62,7 (55,1;70,3) 71,1 (64,0;78,2) Zkratky: n = počet pacientů v populaci se záměrem léčit (ITT) Poznámka: pacienti, u nichž údaje chyběly, byli počítáni jako non-respondéři. a p <0,001 ve srovnání s placebem; b p <0,001 ve srovnání s etanerceptem; c p <0,01 ve srovnání s placebem d Pacienti, kteří měli ve výchozím stavu skóre svědivosti Itch NRS ≥ 4: placebo n = 135, ixekizumab 80 mg Q4W n = 293, ixekizumab 80 mg Q2W n = 303, etanercept n = 306 Do studie UNCOVER-3 bylo randomizováno 1346 pacientů (1:2:2:2) do skupin užívajících placebo nebo ixekizumab (80 mg každé dva nebo čtyři týdny [Q2W nebo Q4W] po úvodní dávce 160 mg) nebo etanercept 50 mg dvakrát týdně po dobu 12 týdnů. Tabulka 4. Výsledky účinnosti v týdnu 12 ve studii UNCOVER-3 Počet pacientů (%) Rozdíl v odpovědi na léčbu oproti placebu (95% CI) Cílové parametry Placebo (n = 193) Ixekizumab 80 mg Q4W(n = 386) Ixekizumab 80 mg Q2W(n = 385) Etanercept 50 mg dvakráttýdně Ixekizumab 80 mg Q4W Ixekizumab 80 mg Q2W (n = 382) sPGA na úrovni„0“ (čistá) nebo„1“ (minimální) 13 (6,7) 291 (75,4) a,b 310 (80,5) a,b 159 (41,6) a 68,7 (63,1;74,2) 73,8 (68,5;79,1) sPGA na úrovni 0 139 (36,0) a,b 155 (40,3) a,b 33 (8,6) a 36,0 (31,2; 40,3 (35,4; „0“ (čistá) 40,8) 45,2) PASI 75 14 (7,3) 325 (84,2) a,b 336 (87,3) a,b 204 (53,4) a 76,9 (71,8; 80,0 (75,1; 82,1) 85,0) PASI 90 6 (3,1) 252 (65,3) a,b 262 (68,1) a,b 98 (25,7) a 62,2 (56,8; 64,9 (59,7; 67,5) 70,2) PASI 100 0 135 (35,0) a,b 145 (37,7) a,b 28 (7,3) a 35 (30,2; 39,7) 37,7 (32,8;42,5) Pokles ve škálesvědivosti Itch NRS ≥ 4 c 33 (20,9) 250 (79,9) a,b 264 (82,5) a,b 200 (64,1) a 59,0 (51,2;66,7) 61,6 (54,0;69,2) Zkratky: n = počet pacientů v populaci se záměrem léčit (ITT) Poznámka: pacienti, u nichž údaje chyběly, byli počítáni jako non-respondéři a p <0,001 ve srovnání s placebem b p <0,001 ve srovnání s etanerceptem c Pacienti, kteří měli ve výchozím stavu skóre svědivosti Itch NRS ≥ 4: placebo n = 158, ixekizumab 80 mg Q4W n = 313, ixekizumab 80 mg Q2W n = 320, etanercept n = 312 Ixekizumab byl spojený s rychlým nástupem účinnosti, s více než 50% snížením průměrného skóre PASI do týdne 2 (obrázek 1). Procento pacientů dosahujících PASI 75 bylo u ixekizumabu signifikantně vyšší než u placeba a etanerceptu již v týdnu 1. Přibližně 25 % pacientů léčených ixekizumabem dosáhlo skóre PASI < 5 do týdne 2, více než 55 % dosáhlo skóre PASI < 5 do týdne 4, přičemž toto skóre se zvýšilo na 85 % do týdne 12 (ve srovnání s 3 %, 14 % a 50 % u etanerceptu). U pacientů léčených ixekizumabem byla pozorována významná zlepšení závažnosti svědění v týdnu 1. (n=736) (n=733) (n=740) (n=361) Týden léčby Procentuální zlepšení PASI od začátku léčby Obrázek 1. Skóre PASI, procentuální zlepšení při každé návštěvě od počátku (mBOCF) v populaci se záměrem léčit (ITT) během období indukčního dávkování – UNCOVER-2 a UNCOVER-3 Účinnost a bezpečnost ixekizumabu byla prokázána bez ohledu na věk, pohlaví, rasu, tělesnou hmotnost, výchozí závažnost PASI, umístění plaků, souběžnou psoriatickou artritidu a předchozí léčbu biologickým přípravkem. Ixekizumab byl účinný u pacientů bez předchozí systémové či biologické léčby, u pacientů s anamnézou biologické/anti-TNF léčby a u pacientů, u kterých biologická/anti-TNF léčba selhala. Z pacientů, kteří byli ve studii í UNCOVER-2 (n = 200) zjištěni v týdnu 12 jako sPGA (0/1) non- respondéři na etanercept a kteří byli po 4týdenním vymývacím období přeřazeni do skupiny užívající ixekizumab 80 mg Q4W, dosáhlo po 12týdenní léčbě ixekizumabem 73 % pacientů sPGA (0/1) a 83,5 % pacientů dosáhlo PASI 75. Ve dvou klinických studiích, které zahrnovaly aktivní komparátor (UNCOVER-2 a UNCOVER-3), byla u etanerceptu i u ixekizumabu četnost závažných nežádoucích příhod 1,9 % a ukončení léčby kvůli nežádoucím příhodám nastalo u 1,2 % pacientů dostávajících etanercept a u 2,0 % pacientů dostávajících ixekizumab. Četnost infekcí byla u etanerceptu 21,5 % a u ixekizumabu 26,0 %, přičemž závažných bylo 0,4 % u etanerceptu a 0,5 % u ixekizumabu. Udržení terapeutické odpovědi v týdnu 60 a po dobu až 5 let Pacienti, kteří byli ve studii UNCOVER-1 a UNCOVER-2 původně randomizovaní do skupiny léčené ixekizumabem a byli respondéři (tzn. skóre sPGA 0/1) v týdnu 12, byli znovu randomizováni na dalších 48 týdnů k léčbě placebem nebo ixekizumabem (80 mg každé čtyři týdny nebo každých dvanáct týdnů [Q4W nebo Q12W]). U respondérů sPGA (0/1) v týdnu 12, kteří byli znovu randomizováni do skupiny s vysazenou léčbou (tzn. s placebem), byl, dle souhrnných údajů ze studií UNCOVER-1 a UNCOVER-2, medián doby do relapsu (sPGA ≥ 3) 164 dnů. Z těchto pacientů jich 71,5 % opětovně dosáhlo alespoň odpovědi sPGA (0/1) do 12 týdnů po opětovném nasazení léčby ixekizumabem 80 mg Q4W. Tabulka 5. Udržení odpovědi a účinnosti v týdnu 60 (studie UNCOVER-1 a UNCOVER-2) Cílové parametry Počet pacientů (%) Rozdíl v odpovědi na léčbu oproti placebu (95% CI) 80 mg Q4W(indukce) / placebo (udržování)(n = 191) 80 mg Q2W(indukce) / placebo (udržování)(n = 211) 80 mg Q4W(indukce) /80 mg Q4W(udržování) (n = 195) 80 mg Q2W(indukce) /80 mg Q4W(udržování) (n = 221) 80 mg Q4W(indukce) /80 mg Q4W(udržování) 80 mg Q2W(indukce) /80 mg Q4W(udržování) Udržená úroveň sPGA„0“ (čistá) nebo„1“ (minimální) 12 (6,3) 16 (7,6) 134 (68,7) a 173 (78,3) a 62,4 (55,1;69,8) 70,7 (64,2;77,2) Udržená nebo dosažená úroveň sPGA 0(čistá) 3 (1,6) 6 (2,8) 96 (49,2) a 130 (58,8) a 47,7 (40,4;54,9) 56,0 (49,1;62,8) Udržená nebo 66,5 (59,3; 74,3 (68,0; dosaženáodpověď PASI 15 (7,9) 19 (9,0) 145 (74,4) a 184 (83,3) a 73,7) 80,5) 75 Udržená nebo 62,0 (54,7; 71,7 (65,4; dosaženáodpověď PASI 9 (4,7) 10 (4,7) 130 (66,7) a 169 (76,5) a 69,2) 78,0) 90 Udržená nebo 48,2 (40,9; 54,6 (47,7; dosaženáodpověď PASI 3 (1,6) 6 (2,8) 97 (49,7) a 127 (57,5) a 55,4) 61,5) 100 Zkratky: n = počet pacientů v analyzované populaci Pozn.: pacienti, u nichž údaje chyběly, byli počítáni jako non-respondéři a p <0,001 ve srovnání s placebem Ixekizumab byl účinný v udržení terapeutické odpovědi u pacientů bez předchozí systémové léčby, bez předchozí biologické léčby, u pacientů s anamnézou biologické/anti-TNF léčby i u pacientů, u nichž biologická/anti-TNF léčba selhala. Signifikantně výraznější zlepšení bylo prokázáno v týdnu 12 oproti výchozímu stavu ve srovnání s placebem a etanerceptem u psoriázy nehtů (měřeno pomocí Nail Psoriasis Severity Index [NAPSI]), psoriázy kštice (měřeno pomocí Psoriasis Scalp Severity Index [PSSI]) a palmoplantární psoriázy (měřeno pomocí Psoriasis Palmoplantar Severity Index [PPASI]) u pacientů léčených ixekizumabem, kteří byli v týdnu 12 respondéři sPGA (0/1), a udrželo se i v týdnu 60. Z 591 subjektů, které dostávaly ve studii UNCOVER-1, UNCOVER-2 a UNCOVER-3 ixekizumab Q2W během indukčního období a poté Q4W, dokončilo 427 subjektů 5 let léčby ixekizumabem, přičemž 101 z těchto pacientů vyžadovalo navýšení dávky. Z pacientů, kteří dokončili hodnocení v týdnu 264 (n=427), bylo u 295 pacientů (69 %), 289 pacientů (68 %) a 205 pacientů (48 %) v týdnu 264 pozorováno sPGA (0/1), PASI 90 a PASI 100, v tomto pořadí. Škála DLQI byla hodnocena po indukčním období ve studii UNCOVER-1 a UNCOVER-2, u 113 pacientů (66 %) byla pozorována odpověď DLQI (0/1). Kvalita života / výsledky hlášené pacienty V týdnu 12 a napříč studiemi došlo u ixekizumabu ke statisticky významnému zlepšení kvality života ve vztahu ke zdraví měřené pomocí průměrného poklesu rozmezí na škále Dermatology Life Quality Index (DLQI) oproti výchozímu stavu (ixekizumab 80 mg Q2W od -10,2 do -11,1; ixekizumab 80 mg Q4W od - 9,4 do -10,7; etanercept od -7,7 do -8,0 a placebo -1,0 do -2,0). Významně větší podíl pacientů léčených ixekizumabem dosáhl hodnot DLQI 0 nebo 1. Napříč studiemi významně větší podíl pacientů léčených ixekizumabem dosáhl snížení Itch NRS o ≥ 4 body v týdnu 12 (84,6 % u ixekizumabu Q2W, 79,2 % u ixekizumabu Q4W a 16,5 % u placeba) a tento benefit se udržel po dobu až 60 týdnů u pacientů léčených ixekizumabem, kteří byli sPGA respondéři (0 nebo 1) v týdnu 12. Neobjevil se žádný důkaz zhoršení deprese po dobu až 60 týdnů léčby ixekizumabem, posuzované dle stručného dotazníku pacientem udávané depresivní symptomatologie (Quick Inventory of Depressive Symptomatology Self Report). Postmarketingové přímé srovnávací studie IXORA-S: Ve dvojitě zaslepené studii byl ixekizumab superiorní vůči ustekinumabu v rámci primárního cíle studie – odpověď PASI 90 ve 12. týdnu (Tabulka 6). V rámci PASI 75 byl nástup odpovědi superiorní již ve 2. týdnu (p <0,001) a v rámci PASI 90 a PASI 100 ve 4. týdnu (p <0,001). Superiorita ixekizumabu v porovnání s ustekinumabem byla také prokázána v podskupinách s pacienty stratifikovanými dle tělesné hmotnosti. Tabulka 6. Výsledky srovnávací studie ixekizumabu v porovnání s ustekinumabem – míry odpovědi PASI 12. týden 24. týden 52. týden Ixekizumab * Ustekinumab** Ixekizumab * Ustekinumab** Ixekizumab* Ustekinumab** Počet pacientů(n) 136 166 136 166 136 166 PASI 75, n (%) 120 (88,2 %) 114 (68,7 %) 124 (91,2 %) 136 (81,9 %) 120 (88,2 %) 126 (75,9 %) PASI 90, n (%) 99 (72,8 %) § 70 (42,2 %) 113 (83,1 %) 98 (59,0 %) 104 (76,5 %) 98 (59,0 %) PASI 100, n (%) 49 (36,0 %) 24 (14,5 %) 67 (49,3 %) 39 (23,5 %) 71 (52,2 %) 59 (35,5 %) * Ixekizumab 160 mg podán v úvodní dávce, následovala dávka 80 mg ve 2., 4., 6., 8., 10. a 12. týdnu, a poté 80 mg Q4W (jednou za 4 týdny) ** Dávkování založené na tělesné hmotnosti: Pacienti léčení ustekinumabem obdrželi dávku 45 mg nebo 90 mg v 0. a 4. týdnu, poté každých 12 týdnů až do 52. týdne (dávka podávaná na základě tělesné hmotnosti podle schváleného dávkování) §p <0,001 versus ustekinumab (p-hodnota je uvedena pouze pro primární cílový parametr) IXORA R: Účinnost a bezpečnost ixekizumabu byla rovněž zkoumána ve 24týdenní randomizované, dvojitě zaslepené studii s paralelními skupinami srovnávající ixekizumab s guselkumabem, přičemž ixekizumab byl superiorní v dosažení úplné kožní clearance již v týdnu 4 a v primárním studijním cíli (PASI 100 v týdnu 12) a byl non-inferiorní v PASI 100 v týdnu 24 (tabulka 7). Tabulka 7. Výsledky účinnosti ze srovnávací studie ixekizumabu oproti guselkumabu, populace se záměrem léčit a Cílový parametr Čas Guselkumab(N=507)odpověď, n (%) Ixekizumab(N=520)odpověď, n (%) Rozdíl (IXE - GUS),% (CI) Hodnota p Primární cíl PASI 100 týden 12 126 (24,9) 215 (41,3) 16,5 (10,8; 22,2) <0,001 Hlavní sekundární cíle PASI 75 týden 2 26 (5,1) 119 (22,9) 17,8 (13,7; 21,8) <0,001 PASI 90 týden 4 40 (7,9) 109 (21,0) 13,1 (8,9; 17,3) <0,001 PASI 100 týden 4 7 (1,4) 35 (6,7) 5,4 (3,0; 7,7) <0,001 PASI 90 týden 8 182 (35,9) 304 (58,5) 22,6 (16,6; 28,5) <0,001 sPGA (0) týden 12 128 (25,2) 218 (41,9) 16,7 (11,0; 22,4) <0,001 PASI 50 týden 1 47 (9,3) 143 (27,5) 18,2 (13,6; 22,8) <0,001 PASI 100 týden 8 69 (13,6) 154 (29,6) 16,0 (11,1; 20,9) <0,001 PASI 100 týden 24 265 (52,3) 260 (50,0) -2,3 (-8,4;3,8) 0.414 Zkratky: CI = interval spolehlivosti; GUS = guselkumab; IXE = ixekizumab; N = počet pacientů v analyzované populaci; n = počet pacientů ve specifické kategorii; PASI = index plochy a závažnosti psoriázy (psoriasis area and severity index); sPGA = statické celkové zhodnocení lékařem (static physician global assessment). a Cílové parametry byly analyzovány v tomto pořadí Obrázek 2: PASI 100 v týdnech 4, 8, 12 a 24, NRI *p <0,001 vs guselkumab v týdnech 4, 8, a 12 NRI = imputace non-respondérů (Non-Responder Imputation) Účinnost u psoriázy v oblasti genitálu Byla provedena randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie (IXORA-Q) u 149 dospělých subjektů (24 % žen) se středně těžkou až těžkou psoriázou v oblasti genitálu [statické celkové zhodnocení lékařem (sPGA) v oblasti genitálu se skóre ≥ 3], s postižením alespoň 1 % plochy povrchu těla (BSA, body surface area) (60,4 % subjektů mělo BSA ≥ 10 %), a u kterých již dříve došlo k selhání alespoň jedné lokální léčby psoriázy genitálu nebo tuto léčbu netolerovali. Pacienti měli přinejmenším středně těžkou ložiskovou psoriázu (definovanou jako skóre sPGA ≥ 3 a byli kandidáty pro fototerapii a/nebo systémovou terapii) alespoň po dobu 6 měsíců. Subjektům randomizovaným do skupiny s ixekizumabem byla podána úvodní dávka 160 mg, po které následovalo podávání dávky 80 mg každé 2 týdny po dobu 12 týdnů. Primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů, kteří dosáhli v oblasti genitálu skóre sPGA „0“ (čistá) nebo „1“ (minimální), (tedy sPGA v oblasti genitálu 0/1). Ve 12. týdnu dosáhlo významně více subjektů ve skupině s ixekizumabem sPGA v oblasti genitálu 0/1 a sPGA 0/1 ve srovnání se skupinou s placebem, nezávisle na výchozích hodnotách BSA (výchozí BSA 1 % - <10 %, resp. ≥ 10 %: sPGA v oblasti genitálu „0“ nebo „1“: ixekizumab 71 %, resp. 75 %; placebo: 0 %, resp. 13 %). U významně vyššího podílu pacientů léčených ixekizumabem došlo dle výsledků hlášených pacienty (PRO) ke snížení závažnosti bolestivosti genitálu, svědění v oblasti genitálu, dopadu genitální psoriázy na sexuální aktivitu, a ke zlepšení na škále dermatologického indexu kvality života (Dermatology Quality of Life Index, DLQI). Tabulka 8. Výsledky účinnosti ve 12. týdnu u dospělých s psoriázou v oblasti genitálu ve studii IXORA-Q; NRI a Cílové parametry Ixekizumab Placebo Rozdíl oproti placebu (95% CI) Počet randomizovaných pacientů (n) n = 75 n = 74 sPGA v oblasti genitálu „0“ nebo „1“ 73 % 8 % 65 % (53 %, 77 %) sPGA „0“ nebo „1“ 73 % 3 % 71 % (60 %, 81 %) DLQI 0/1 b 45 % 3 % 43 % (31 %, 55 %) n s výchozím skóre svědění na škále GPSSItch NRS ≥ 3 n = 62 n = 60 GPSS svědění genitálu (zlepšení o ≥ 3 body) 60 % 8 % 51 % (37 %, 65 %) n s výchozím skóre položky 2 dotazníku SFQ ≥ 2 n = 37 n = 42 Skóre položky 2 dotazníku SFQ „0“ (nikdy nelimitující) nebo “1” (vzácně limitující) 78 % 21 % 57 % (39 %, 75 %) a Zkratky: NRI = Imputace non-respondérů (Non-Responder Imputation); sPGA = statické celkové zhodnocení lékařem (static Physician Global Assessment); GPSS = škála příznaků psoriázy v oblasti genitálu (Genital Psoriasis Symptom Scale); SFQ = dotazník četnosti pohlavního styku (Sexual Frequency Questionnaire); b Celkové skóre DLQI 0/1 indikuje takový stav kůže, který vůbec neovlivňuje život pacienta. sPGA „0“ nebo „1“ odpovídá úrovni „čistá“ nebo „minimální“; NRS = numerická hodnotící škála (Numeric Rating Scale) Ložisková psoriáza u dětí Do randomizovaného, dvojitě zaslepené, multicentrické, placebem kontrolované klinické studie (IXORA-Peds) bylo zařazeno 201 dětí ve věku od 6 do 18 let se středně těžkou až těžkou ložiskovou psoriázou (definovanou jako skóre sPGA ≥ 3, postihující ≥ 10 % tělesného povrchu, a skóre PASI ≥ 12), kteří byli kandidáty pro fototerapii nebo systémovou léčbu nebo u nichž bylo onemocnění nedostatečně kontrolováno pomocí topické léčby. Pacienti byli randomizovaní do skupiny užívající placebo (n = 56), etanercept (n = 30) nebo ixekizumab (n = 115) s dávkou stratifikovanou na základě tělesné hmotnosti: <25 kg: 40 mg v týdnu 0, poté 20 mg Q4W (n = 4) 25 kg až 50 kg: 80 mg v týdnu 0, poté 40 mg Q4W (n = 50) >50 kg: 160 mg v týdnu 0, poté 80 mg Q4W (n = 147) Pacienti randomizovaní do skupiny s etanerceptem (pacienti s těžkou psoriázou) dostávali 0,8 mg/kg každý týden od týdne 0 do týdne 11, přičemž jednotlivé dávky nepřekročily 50 mg. Odpověď na léčbu byla hodnocena po 12 týdnech a byla definovaná jako podíl pacientů, u nichž bylo dosaženo koprimárního cílového parametru skóre sPGA „0“ (čistá) nebo „1“ (téměř čistá) s alespoň 2bodovým zlepšením oproti výchozí hodnotě, a podíl pacientů, u nichž bylo dosaženo snížení skóre PASI o nejméně 75 % (PASI 75) od výchozí hodnoty. Další hodnocené cílové parametry v týdnu 12 zahrnovaly procento pacientů, kteří dosáhli PASI 90, PASI 100, skóre sPGA „0“ a zlepšení v intenzitě svědění, měřeno snížením nejméně o 4 body na 11bodové numerické hodnotící škále svědění. Medián výchozí hodnoty skóre PASI byl u pacientů 17, s rozmezím 12–49. Výchozí skóre sPGA odpovídalo těžkému nebo velmi těžkému onemocnění u 49 % pacientů. Celkem 22 % ze všech pacientů před studií podstoupilo fototerapii a 32 % pacientů podstoupilo předchozí konvenční systémovou léčbu psoriázy. Celkem 25 % pacientů (n = 43) bylo mladší 12 let (14 % pacientů [n = 24] bylo ve věku 6–9 let a 11 % pacientů [n = 19] bylo ve věku 10–11 let); 75 % pacientů (n = 128) bylo ve věku 12 let a více. Údaje týkající se klinické odpovědi jsou uvedeny v tabulce 9. Tabulka 9. Výsledky účinnosti u pediatrických pacientů s ložiskovou psoriázou, NRI Cílové parametry Ixekizumab a (n = 115) n (%) Placebo (n = 56)n (%) Rozdíl vs. placebo (95% CI) Etanercept b (n = 30)n (%) Rozdíl vs. etanercept (95% CI) b sPGA „0“ (čisté) nebo„1“ (téměř čisté) c Týden 4 55 (48) 4 (7) 40,7 (29,3;52,0) f 0 (0) 36,8 (21,5; 52,2) Týden 12 c 93 (81) 6 (11) 70,2 (59,3;81,0) f 16 (53) 23,0 (0,6; 45,4) sPGA „0“ (čisté) d 60 (52) 1 (2) 50,4 (40,6;60,2) f 5 (17) 46,5 (26,2; 66,8) PASI 75 Týden 4 62 (54) 5 (9) 45,0 (33,2;56,8) f 3 (10) 34,7 (15,6; 53,8) Týden 12 c 102 (89) 14 (25) 63,7 (51,0;76,4) f 19 (63) 20,9 (0,1; 41,7) PASI 90 d 90 (78) 3 (5) 72,9 (63,3;82,5) f 12 (40) 36,3 (14,2; 58,5) PASI 100 d 57 (50) 1 (2) 47,8 (38,0;57,6) f 5 (17) 43,9 (23,4; 64,3) Pokles ve škálesvědivosti Itch NRS (zlepšení ≥ 4 body) d, e 59 (71) 8 (20) 51,1 (35,3;66,9) f Nehodnoceno --- Zkratky: n = počet pacientů v populaci „intent-to-treat“ (populace se záměrem léčit); NRI = Imputace non-respondérů. a V týdnu 0 bylo subjektům podáno 160 mg, 80 mg, nebo 40 mg ixekizumabu, poté 80 mg, 40 mg, nebo 20 mg každé 4 týdny v závislosti na váhové kategorii, po dobu 12 týdnů. b Porovnávání s etanerceptem byla provedena na subpopulaci pacientů mimo USA a Kanadu se závažnou psoriázou (n pro ixekizumab = 38). c Koprimární cílové parametry. d Výsledky v týdnu 12. e Svědění na škále Itch NRS (≥ 4bodové zlepšení) u pacientů s výchozím skóre svědění na škále Itch NRS ≥ 4. Počty ITT pacientů s výchozím skóre svědění na škále Itch NRS ≥ 4 jsou následující: ixekizumab, n = 83; placebo, n = 40. f p < 0,001 Obrázek 3. Podíl pacientů, u nichž bylo dosaženo skóre PASI 75 u pediatrické psoriázy do týdne 12 Pacienti v léčebné skupině s ixekizumabem měli klinicky významně vyšší odpovědi CDLQI/DLQI (0/1) v týdnu 12 (NRI) v porovnání s placebem. Rozdíl mezi léčebnými skupinami byl zřejmý již od týdne 4. V týdnu 12 byla pozorována větší zlepšení oproti výchozí hodnotě v psoriáze nehtů (měřeno pomocí Nail Psoriasis Severity Index [NAPSI = 0: ixekizumab 18 % (6/34), placebo 0 % (0/12)]), psoriázy kštice (měřeno pomocí Psoriasis Scalp Severity Index [PSSI = 0: ixekizumab 69 % (70/102), placebo 16 % (8/50)]) a palmoplantární psoriázy (měřeno pomocí Psoriasis Palmoplantar Severity Index [PPASI 75: ixekizumab 53 % (9/17), placebo 11 % (1/9)]). Psoriatická artritida Ixekizumab byl hodnocen ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných klinických studiích fáze III u 780 pacientů s aktivní psoriatickou artritidou (≥ 3 oteklé a ≥ 3 bolestivé klouby). Pacienti měli diagnózu psoriatické artritidy (dle Klasifikačních kritérií pro psoriatickou artritidu [Classification Criteria for Psoriatic Arthritis, CASPAR]) po medián 5,33 let a měli současné ložiskové psoriatické kožní léze (94,0 %) nebo zdokumentovanou ložiskovou psoriázu v anamnéze, přičemž 12,1 % pacientů mělo na počátku studie středně těžkou až těžkou ložiskovou psoriázu. Více než 58,9 % pacientů s psoriatickou artritidou mělo na počátku studie entezitidu a 22,3 % mělo daktylitidu. Primárním cílovým parametrem v obou studiích byla terapeutická odpověď dle American College of Rheumatology (ACR) 20 v týdnu 24, po němž následovalo dlouhodobé sledování od týdne 24 do týdne 156 (3 roky). V klinické studii psoriatické artritidy 1 (SPIRIT-P1) byli pacienti dosud neléčení biologickou terapií s aktivní psoriatickou artritidou randomizováni do těchto skupin: placebo, adalimumab 40 mg jednou za 2 týdny (aktivní kontrolní referenční skupina), ixekizumab 80 mg jednou za 2 týdny (Q2W) nebo 80 mg jednou za 4 týdny (Q4W). Oba režimy s ixekizumabem zahrnovaly úvodní dávku 160 mg. Celkem 85,3 % pacientů v této studii bylo dříve léčeno ≥ 1 konvenčním chorobu modifikujícím antirevmatickým přípravkem (cDMARD). Celkem 53 % pacientů souběžně užívalo methotrexát v průměrné týdenní dávce 15,8 mg. Celkem 67 % pacientů, kteří souběžně užívali methotrexát, mělo dávku 15 mg nebo větší. Pacienti, kteří měli v týdnu 16 nedostatečnou odpověď na léčbu, dostali záchrannou léčbu (modifikaci původní léčby). Pacienti na ixekizumabu Q2W nebo Q4W zůstali na své původně přidělené dávce ixekizumabu. Pacienti na adalimumabu nebo na placebu byli v týdnu 16 nebo 24 znovu randomizováni v poměru 1:1 do skupin s ixekizumabem Q2W nebo Q4W v závislosti na stavu odpovědi. Tříleté prodloužené období dokončilo na ixekizumabu 243 pacientů. Do klinické studie psoriatické artritidy 2 (SPIRIT-P2) byli zařazeni pacienti, kteří byli dříve léčeni anti- TNF přípravkem a přerušili léčbu anti-TNF přípravkem buď pro nedostatečnou účinnost, nebo kvůli tomu, že tuto léčbu netolerovali (anti-TNF-IR pacienti). Pacienti byli randomizováni do těchto skupin: placebo, ixekizumab 80 mg jednou za 2 týdny (Q2W) nebo 80 mg jednou za 4 týdny (Q4W). Oba režimy s ixekizumabem zahrnovaly úvodní dávku 160 mg. Celkem 56 % pacientů mělo nedostatečnou odpověď na 1 anti-TNF terapii a 35 % pacientů mělo nedostatečnou odpověď na 2 a více anti-TNF terapií. V studii SPIRIT-P2 se hodnotilo 363 pacientů, z nichž 41 % souběžně užívalo methotrexát v průměrné týdenní dávce 16,1 mg. Celkem 73,2 % pacientů, kteří souběžně užívali methotrexát, mělo dávku 15 mg nebo větší. Pacienti, kteří měli v týdnu 16 nedostatečnou odpověď na léčbu, dostali záchrannou léčbu (modifikaci původní léčby). Pacienti na ixekizumabu Q2W nebo Q4W zůstali na své původně přidělené dávce ixekizumabu. Pacienti na placebu byli v týdnu 16 nebo 24 znovu randomizováni v poměru 1:1 do skupin s ixekizumabem Q2W nebo Q4W v závislosti na stavu odpovědi. Tříleté prodloužené období dokončilo na ixekizumabu 168 pacientů. Známky a příznaky Léčba ixekizumabem vedla k významnému zlepšení parametrů aktivity onemocnění v porovnání s placebem v týdnu 24 (viz tabulka 10). Tabulka 10. Výsledky účinnosti ve studii SPIRIT-P1 a SPIRIT-P2 v týdnu 24 SPIRIT-P1 SPIRIT-P2 Cílové parametry Rozdíl v odpovědi na léčbu oproti placebu (95%CI) Rozdíl v odpovědi na léčbu oproti placebu (95%CI) PBO (n = 106) Ixekizuma bQ4W (N =107) Ixekizuma b Q2W (N =103) ADA (N= 101) Ixekizu mab Q4W Ixekizu mab Q2W PBO (N = 118) Ixekizuma bQ4W (N =122) Ixekizuma b Q2W (N =123) Ixekizu mab Q4W Ixekizu mabQ2 W Odpověď ACR 20, n (%) Týden 24 32 (30,2) 62 (57,9) 64 (62,1) 58 (57,4) 27,8(15,0; 40,6) c 31,9(19,1; 44,8) c 23 (19;5) 65 (53,3) 59 (48,0) 33,8(22,4; 45,2) c 28,5(17,1; 39,8) c Odpověď ACR 50, n (%) Týden 24 16 (15,1) 43 (40,2) 48 (46,6) 39 (38,6) 25,1(13,6; 36,6) c 31,5(19,7; 43,3) c 6 (5,1) 43 (35,2) 41 (33,3) 30,2(20,8; 39,5) c 28,3(19,0; 37,5) c Odpověď ACR 70, n (%) Týden 24 6 (5,7) 25 (23,4) 35 (34,0) 26 (25,7) 17,7(8,6; 26,8) c 28,3(18,2; 38,5) c 0 27 (22,1) 15 (12,2) 22,1(14,8; 29,5) c 12,2(6,4; 18,0) c Minimální aktivita onemocnění (MDA) n (%) Týden 24 16 (15,1) 32 (29,9) 42 (40,8) 32 (31,7) 14,8(3,8; 25,8) a 25,7(14,0; 37,4) c 4 (3,4) 34 (27,9) 29 (23,6) 24,5(15,9; 33,1) c 20,2(12,0; 28,4) c ACR 50 a PASI 100 u pacientů s postižením kůže psoriázou v rozsahu ≥ 3 % BSA na začátku studie, n (%) Týden 24 1 (1,5) 21 (28,8) 19 (32,2) 9 (13,2) 27,3(16,5; 38,1) c 30,7(18,4; 43,0) b 0 (0,0) 12(17,6) 10(14,7) 17,6(8,6; 26,7) c 14,7(6,3; 23,1) c Zkratky: ACR 20/50/70 = 20%/50%/70% míra odpovědi dle American College of Rheumatology; ADA = adalimumab; BSA = plocha povrchu těla; CI = interval spolehlivosti; Q4W = ixekizumab 80 mg každé 4 týdny; Q2W = ixekizumab 80 mg každé 2 týdny; N = počet pacientů v analyzované populaci; n = počet pacientů v dané kategorii; NRI = imputace non-respondérů; PASI 100 = 100% zlepšení indexu plochy a závažnosti psoriázy (psoriasis area and severity index); PBO = placebo. Poznámka: pacienti, kteří obdrželi v týdnu 16 záchrannou léčbu nebo léčbu přerušili, nebo u kterých chyběly údaje, byli pro analýzy v týdnu 24 vyhodnoceni jako non-respondéři. Souběžně užívané přípravky cDMARD zahrnovaly MTX, leflunomid a sulfasalazin. a p <0,05; b p <0,01; c p <0,001 v porovnání s placebem. U pacientů s preexistující daktylitidou nebo entezitidou vedla léčba ixekizumabem Q4W ke zlepšení daktylitidy a entezitidy v týdnu 24 v porovnání s placebem (odeznění potíží: 78 % oproti 24 %; p <0,001, a 39 % oproti 21 %; p <0,01). U pacientů s ≥ 3% BSA bylo procento zlepšení stavu kůže v týdnu 12 měřené pomocí 75% zlepšení indexu plochy a závažnosti psoriázy (PASI 75) 67 % (94/141) u pacientů léčených dávkováním Q4W a 9 % (12/134) u pacientů léčených placebem (p <0,001). Procento pacientů, kteří v týdnu 24 dosáhli odpovědi PASI 75, PASI 90 a PASI 100, bylo větší při léčbě ixekizumabem Q4W v porovnání s placebem (p <0,001). U pacientů se současnou středně těžkou až těžkou psoriázou a psoriatickou artritidou vykazoval režim dávkování ixekizumabu Q2W významně vyšší míru odpovědi PASI 75, PASI 90 a PASI 100 v porovnání s placebem (p <0,001) a prokázal klinicky významný přínos oproti režimu dávkování Q4W. Odpovědi na léčbu ixekizumabem byly významně větší než odpovědi na placebo, a to již v týdnu 1 u ACR 20, v týdnu 4 u ACR 50 a v týdnu 8 u ACR 70, a přetrvávaly až do týdne 24; u pacientů, kteří zůstali ve studii, byly účinky udrženy po dobu 3 let. Obrázek 4. Odpověď ACR 20 ve studii SPIRIT-P1 v průběhu času až do týdne 24 Pro oba režimy dávkování ixekizumabu Q2W a Q4W: b p <0,01 a c p <0,001 v porovnání s placebem. Ve studii SPIRIT-P1 a SPIRIT-P2 byly pozorovány podobné odpovědi ACR 20/50/70 u pacientů s psoriatickou artritidou, bez ohledu na to, zda souběžně užívali cDMARD, včetně léčby methotrexátem, nebo ne. Ve studii SPIRIT-P1 a SPIRIT-P2 byla pozorována zlepšení ve všech složkách skóre ACR, včetně hodnocení bolesti pacientem. V týdnu 24 bylo procento pacientů, kteří dosáhli modifikované odpovědi dle Kritérií odpovědi pro psoriatickou artritidu (Psoriatic Arthritis Response Criteria, PsARC), větší u pacientů léčených ixekizumabem oproti placebu. Ve studii SPIRIT-P1 se účinnost udržela až do týdne 52, na základě hodnocení ACR 20/50/70, MDA, odeznění entezitidy, odeznění daktylitidy a míry odpovědi PASI 75/90/100. Účinnost a bezpečnost ixekizumabu byla prokázána bez ohledu na věk, pohlaví, rasu, trvání onemocnění, výchozí tělesnou hmotnost, výchozí postižení psoriázou, výchozí CRP, výchozí DAS28- CRP, souběžné užívání kortikosteroidů a předchozí biologickou léčbu. Ixekizumab byl účinný u pacientů bez předchozí biologické léčby, u pacientů vystavených biologické léčbě i u pacientů, u nichž biologická léčba selhala. Ve studii SPIRIT-P1 dokončilo 3 roky léčby ixekizumabem Q4W 63 pacientů. Ze 107 pacientů, kteří byli randomizováni do skupiny s ixekizumabem Q4W (analýza NRI v populaci ITT), byly u 54 pacientů (50 %), u 41 pacientů (38 %), u 29 pacientů (27 %) a u 36 pacientů (34 %) v týdnu 156 pozorovány odpovědi ACR20, ACR50, ACR70 a MDA, v uvedeném pořadí. Ve studii SPIRIT-P2 dokončilo 3 roky léčby ixekizumabem Q4W 70 pacientů. Ze 122 pacientů, kteří byli randomizováni do skupiny s ixekizumabem Q4W (analýza NRI v populaci ITT), byly u 56 pacientů (46 %), u 39 pacientů (32 %), u 24 pacientů (20 %) a u 33 (27 %) v týdnu 156 pozorovány odpovědi ACR20, ACR50, ACR70 a MDA, v uvedeném pořadí. Radiografická odpověď Ve studii SPIRIT-P1 se inhibice progrese strukturálního poškození hodnotila radiograficky a vyjadřovala se jako změna modifikovaného celkového Sharpova skóre (modified total Sharp Score, mTSS) a jeho složek, skóre eroze (Erosion Score, ES) a skóre zúžení kloubní štěrbiny (Joint Space Narrowing score, JSN) v týdnu 24 a 52 v porovnání s výchozím stavem. Údaje z týdne 24 jsou uvedeny v tabulce 11. Tabulka 11. Změna modifikovaného celkového Sharpova skóre ve studii SPIRIT-P1 Rozdíl od placeba (95% CI) PBO (n = 106) IxekizumabQ4W (n = 107) IxekizumabQ2W (n = 103) ADA (n = 101) IxekizumabQ4W IxekizumabQ2W Výchozí skóre, průměr (SD) 17,6 (28,62) 19,2 (32,68) 15,2 (28,86) 15,9 (27,37) NA NA Změna od výchozího stavuv týdnu 24, LSM (SE) 0,51 (0,092) 0,18 (0,090) 0,09 (0,091) 0,13 (0,093) -0.33(-0,57;-0,09) b -0.42(-0,66;-0,19) c Zkratky: ADA = adalimumab; CI = interval spolehlivosti; Q4W = ixekizumab 80 mg každé 4 týdny; Q2W = ixekizumab 80 mg každé 2 týdny; LSM = průměr při výpočtu metodou nejmenších čtverců (least squares mean); n = počet pacientů v analyzované populaci; PBO = placebo; SE = směrodatná chyba; SD = směrodatná odchylka. b p < 0,01; c p < 0,001 v porovnání s placebem. Ixekizumab zabránil progresi radiografického poškození kloubů (tabulka 11) k týdnu 24, a procento pacientů s žádnou radiografickou progresí poškození kloubů (definovanou jako změna mTSS od výchozího stavu o ≤ 0,5) od randomizace do týdne 24 bylo 94,8 % u ixekizumabu Q2W (p <0,001), 89,0 % u ixekizumabu Q4W (p = 0,026), 95,8 % u adalimumabu (p <0,001), to vše v porovnání se 77,4 % u placeba. V týdnu 52 průměrná změna mTSS od výchozí hodnoty činila 0,27 pro placebo / ixekizumab Q4W, 0,54 pro ixekizumabQ4W / ixekizumab Q4W a 0,32 pro adalimumab / ixekizumab Q4W. Procento pacientů s žádnou radiografickou progresí poškození kloubů od randomizace do týdne 52 bylo 90,9 % pro placebo / ixekizumab Q4W, 85,6 % pro ixekizumab Q4W / ixekizumab Q4W a 89,4 % pro adalimumab / ixekizumab Q4W. Pacienti měli nulovou strukturální progresi od výchozího stavu (definovanou jako mTSS ≤ 0,5) v léčebných ramenech takto: placebo/ixekizumab Q4W 81,5 % (n = 22/27), ixekizumab Q4W/ixekizumab Q4W 73,6 % (n = 53/72) a adalimumab/ixekizumab Q4W 88,2 % (n = 30/34). Fyzické funkce a kvalita života související se zdravím Ve studii SPIRIT-P1 i SPIRIT-P2 vykazovali pacienti léčení ixekizumabem Q2W (p <0,001) a Q4W (p <0,001) významné zlepšení fyzické funkce ve srovnání s pacienty léčenými placebem, na základě hodnocení pomocí Health Assessment Questionnaire-Disability Index (HAQ-DI) v týdnu 24, a toto zlepšení bylo ve studii SPIRIT-P1 udrženo v týdnu 52. Pacienti léčení ixekizumabem hlásili zlepšení kvality života související se zdravím, na základě měření pomocí Souhrnu fyzických položek (Physical Component Summary) skóre Short Form-36 Health Survey (SF-36 PCS) (p <0,001). Rovněž bylo prokázáno zlepšení únavy, která byla hodnocena pomocí skóre závažnosti únavy (Fatigue severity NRS scores, p <0,001). Postmarketingová studie fáze 4, přímá komparativní studie Účinnost a bezpečnost ixekizumabu byla zkoumána v multicentrické, randomizované, otevřené, pro hodnotitele zaslepené studii s paralelními skupinami (SPIRIT-H2H) ve srovnání s adalimumabem (ADA) u 566 pacientů s PsA dosud neléčených biologickou terapií chorobu modifikujícím antirevmatikem (bDMARD). Pacienti byli na počátku stratifikováni na základě současného užívání cDMARD a přítomnosti středně těžké až těžké psoriázy (PASI ≥ 12, BSA ≥ 10 a sPGA ≥ 3). Ixekizumab byl superiorní v porovnání s adalimumabem v primárním cíli studie: současném dosažení odpovědi ACR 50 a PASI 100 v týdnu 24 (ixekizumab 36,0 % vs ADA 27,9 %; p=0,036; 95% interval spolehlivosti [0,5 %; 15,8 %]). Ixekizumab také prokázal non-inferioritu (předem stanovené rozpětí - 12 %) vůči ADA v parametru ACR 50 (analýza ITT: ixekizumab 50,5 % vs ADA 46,6 %; rozdíl 3,9 % vs ADA; 95% interval spolehlivosti [-4,3 %; 12,1 %]; analýza PPS: ixekizumab: 52,3 %, ADA: 53,1 %, rozdíl: -0,8 % [CI: -10,3 %; 8,7 %]) a superioritu v PASI 100 v týdnu 24 (60,1 % u ixekizumabu vs 46,6 % u ADA, p=0,001), které byly hlavními sekundárními cíli studie. V týdnu 52 dosáhl vyšší podíl pacientů léčených ixekizumabem oproti ADA současné odpovědi ACR 50 a PASI 100 [39 % (111/283) vs 26 % (74/283)] a PASI 100 [64 % (182/283) vs 41 % (117/283)]. Léčba ixekizumabem a ADA vedla k podobným odpovědím v parametru ACR 50 [49, 8 % (141/ 283) vs 49, 8 % (141/283)]. Odpovědi na ixekizumab byly konzistentní při použití v monoterapii nebo při současném užívání methotrexátu. Obrázek 5. Primární cílový parametr (současné dosažení ACR 50 & PASI 100) a hlavní sekundární cílové parametry (ACR 50; PASI 100) - výskyt odpovědí v týdnu 0–24 [populace ITT, NRI]** ** Ixekizumab 160 mg v týdnu 0, poté 80 mg každé 2 týdny do týdne 12 a poté každé 4 týdny u pacientů se středně těžkou až těžkou ložiskovou psoriázou, nebo 160 mg v týdnu 0, poté 80 mg každé 4 týdny u ostatních pacientů, ADA 80 mg v týdnu 0, poté 40 mg každé 2 týdny od týdne 1 u pacientů se středně těžkou až těžkou ložiskovou psoriázou, nebo 40 mg v týdnu 0, poté 40 mg každé 2 týdny u ostatních pacientů. Úroveň významnosti uvedena pouze pro cílový parametr, který byl předdefinován a testován na multiplicitu. Axiální spondylartritida Ixekizumab byl zkoumán u celkem 960 dospělých pacientů s axiální spondylartritidou ve třech randomizovaných, placebem kontrolovaných studiích (dvě u radiografické a jedna u neradiografické axiální spondylartritidy). Radiografická axiální spondylartritida Ixekizumab byl zkoumán u celkem 657 pacientů ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích (studie COAST-V a studie COAST-W) u dospělých pacientů, kteří měli aktivní onemocnění definované indexem Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) ≥ 4 a celkovou bolest zad ≥ 4 na numerické hodnotící škále i přes léčbu nesteroidními protizánětlivými léky (NSAID). V obou studiích měli pacienti na počátku příznaky v průměru po dobu 17 let (medián 16 let). Na počátku studie užívalo přibližně 32 % pacientů souběžnou léčbu cDMARD. Studie COAST-V hodnotila 341 pacientů bez předchozí biologické léčby, léčených buď ixekizumabem 80 mg nebo 160 mg v týdnu 0 a poté 80 mg každé 2 týdny (Q2W) nebo 4 týdny (Q4W), adalimumabem 40 mg každé 2 týdny nebo placebem. Pacienti, kteří užívali placebo, byli v týdnu 16 znovu randomizováni k užívání ixekizumabu (160 mg úvodní dávka, poté 80 mg Q2W nebo Q4W). Pacienti, kteří užívali adalimumab, byli v týdnu 16 znovu randomizováni k užívání ixekizumabu (80 mg Q2W nebo Q4W). Studie COAST-W hodnotila 316 pacientů, kteří měli předchozí zkušenosti s jedním nebo dvěma inhibitory TNF (90 % pacientů mělo nedostatečnou odpověď a 10 % pacientů netolerovalo inhibitory TNF). Všichni pacienti byli léčeni ixekizumabem 80 nebo 160 mg v týdnu 0 a poté 80 mg Q2W nebo Q4W, nebo placebem. Pacienti, kteří užívali placebo, byli v týdnu 16 znovu randomizováni k užívání ixekizumabu (160 mg úvodní dávka, poté 80 mg Q2W nebo Q4W). Primárním cílovým parametrem v obou studiích byl procentuální podíl pacientů, u nichž bylo v týdnu 16 dosaženo odpovědi ASAS40 dle Assessment of Spondyloarthritis International Society. Klinická odpověď V obou studiích byla v týdnu 16 u pacientů léčených ixekizumabem 80 mg Q2W nebo 80 mg Q4W prokázána větší zlepšení v odpovědích ASAS40 a ASAS20 v porovnání s placebem (tabulka 12). Odpovědi byly podobné u pacientů nezávisle na souběžných léčbách. Ve studii COAST-W byly odpovědi pozorovány nezávisle na počtu dříve podávaných inhibitorů TNF. Tabulka 12. Výsledky týkající se účinnosti ve studiích COAST-V a COAST-W v týdnu 16 COAST-V, bez předchozí biologické léčby COAST-W, zkušenost s inhibitorem TNF Ixekizum ab 80 mg Q4W a (n = 81) Placebo(n = 87) Rozdíl oproti placebu g Adalimumab 40 mg Q2W(n = 90) Ixekizum ab 80 mg Q4W c (n = 114) Placebo(n = 104) Rozdíl oproti placebu g Odpověď ASAS20 b , n (%), NRI 52(64,2 %) 35(40,2 %) 24,0 (9,3; 38,6)** 53 (58,9 %) 55(48,2 %) 31(29,8 %) 18,4 (5,7;31,1) ** Odpověď ASAS40 b,c , n(%), NRI 39(48,1 %) 16(18,4 %) 29,8 (16,2;43,3) *** 32 (35,6 %) 29(25,4 %) 13(12,5 %) 12,9 (2,7;23,2) * ASDAS Změna od výchozího stavuVýchozí stav -1,43,7 -0,53,9 -1,0 (-1,3; -0,7)*** -1,3***3,7 -1,24,2 -0,14,1 -1,1 (-1,3; -0,8) *** Skóre BASDAI Změna od výchozího stavuVýchozí stav -2,96,8 i -1,46,8 i -1,5 (-2,1; -0,9)*** -2,5***6,7 i -2,27,5 -0,97,3 -1,2 (-1,8; -0,7) *** SPARCC skóre založené na MR vyšetření páteře d Změna od výchozího stavuVýchozí stav -11,014,5 -1,515,8 -9,5 (-12,6; -6,4) *** -11,6*** 20,0 -3,08,3 3,36,4 -6,3 (-10,0; -2,5) ** BASDAI50 e n (%), NRI 34(42,0 %) 15(17,2 %) 24,7 (11,4;38,1) *** 29 (32,2 %)* 25(21,9 %)i 10(9,6 %)i 12,3 (2,8;21,8)* ASDAS < 2,1, n (%) (nízká aktivita onemocnění), NRI 35(43,2 %) h 11(12,6 %) h 30,6 (17,7;43,4) *** 34(37,8 %)*** h 20(17,5 %) 5 (4,8 %) 12,7 (4,6;20,8) ** ASDAS < 1,3, n (%)(neaktivní onemocnění), NRI 13(16,0 %) 2 (2,3 %) 13,8 (5,2; 22,3)** 14 (15,6 %)** 4 (3,5 %)i 1 (1,0 %)i 2,5 (-1,3; 6,4) ASAS HI f Změna od výchozího stavuVýchozí stav -2,47,5 -1,38,1 -1,1 (-2,0; -0,3)* -2,3*8,2 -1,910,0 -0,99,0 -1,0 (-1,9; -0,1) * SF-36 PCSZměna od výchozího stavuVýchozí stav 7,734,0 3,632,0 4,1 (1,9; 6,2)*** 6,9**33,5 6,627,5 1,430,6 5,2 (3,0; 7,4)*** Zkratky: n = počet pacientů v populaci se záměrem léčit (intent-to-treat); NRI = Imputace non- respondérů (Non-Responder Imputation); pacienti, u nichž chyběly údaje, byli počítáni jako non- respondéři. ASAS HI = Hodnocení zdravotního indexu mezinárodní společností pro spondylartritidu (Assessment of SpondyloArthritis International Society Health Index); ASDAS = Skóre aktivity ankylozující spondylitidy (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score); BASDAI = Index aktivity onemocnění (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index); CFB = průměrná změna od výchozího stavu v týdnu 16 získaná metodou nejmenších čtverců; MRI Spine SPARCC = Skóre společnosti SPARCC založené na MR vyšetření páteře (škála 23 diskovertebrálních jednotek) (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada Magnetic Resonance Imaging Scoring of the Spine) a V týdnu 0 pacienti obdrželi 80 mg nebo 160 mg ixekizumabu. b Odpověď ASAS20 je definovaná jako ≥ 20% zlepšení a absolutní zlepšení od výchozí hodnoty o ≥ 1 jednotku (rozmezí od 0 do 10) ve ≥ 3 ze 4 domén (celkové hodnocení pacientem, spinální bolest, funkce a zánět) a žádné zhoršení o ≥ 20 % a ≥ 1 jednotku (rozmezí od 0 do 10) ve zbývající doméně. Odpověď ASAS40 je definovaná jako ≥ 40% zlepšení a absolutní zlepšení od výchozí hodnoty o ≥ 2 jednotky ve ≥ 3 ze 4 domén bez jakéhokoli zhoršení ve zbývající doméně. c Primární cílový parametr. d Počty ITT pacientů, u nichž byly na počátku studie k dispozici MR údaje, jsou následující: studie COAST-V: ixekizumab, n = 81; PBO, n = 82; ADA, n=85. Studie COAST-W: ixekizumab, n = 58; PBO, n = 51. e Odpověď BASDAI 50 je definovaná jako zlepšení skóre BASDAI o ≥50 % od výchozího stavu. f ASAS HI: Hodnocení zdravotního indexu mezinárodní společností pro spondylartritidu (Assessment of SpondyloArthritis International Society Health Index, ASAS HI) ve všech doménách. g Udávané hodnoty jsou rozdíly v % (95% CI) pro kategorické proměnné a rozdíly v LSM (95% CI) pro spojité proměnné. h post hoc analýza, bez úpravy na multiplicitu. i předem specifikováno, bez gatingu multiplicity. * p < 0,05; ** p < 0,01; *** p < 0,001 v porovnání s placebem. V hlavních komponentách kritérií odpovědi ASAS40 (spinální bolest, BASFI, celkové hodnocení pacientem, ztuhlost) a v dalších hodnoceních aktivity onemocnění včetně hladiny CRP byla v týdnu 16 pozorována zlepšení. Obrázek 6. Procentuální podíl pacientů, u nichž bylo dosaženo odpovědi ASAS40 ve studiích COAST-V a COAST-W do týdne 16, NRI a a Pacienti s chybějícími údaji byli počítáni jako non-respondéři. * p < 0,05; ** p < 0,01; *** p < 0,001 v porovnání s placebem. U pacientů byly pozorovány podobné odpovědi ASAS40 nezávisle na výchozích hladinách CRP, výchozích skóre ASDAS a MRI Spine SPARCC skóre. Odpověď ASAS40 byla prokázána nezávisle na věku, pohlaví, rase, trvání onemocnění, výchozí tělesné hmotnosti, výchozího skóre BASDAI a předchozí biologické léčbě. Ve studiích COAST-V a COAST-W byla účinnost udržena až do týdne 52 na základě hodnocení pomocí cílových parametrů (viz tabulka 12) zahrnujících míry odpovědi ASAS20, ASAS40, ASDAS, BASDAI a ASAS HI. Výsledky související se zdravím Ve spinální bolesti byla ukázána zlepšení v porovnání s placebem již od týdne 1, tato zlepšení přetrvala do týdne 16 [ixekizumab vs. placebo: COAST-V -3,2 vs. -1,7; COAST-W -2,4 vs. -1,0]. V únavě a spinální mobilitě byla ukázána zlepšení v porovnání s placebem v týdnu 16. Zlepšení ve spinální bolesti, únavě a spinální mobilitě přetrvala do týdne 52. Neradiografická axiální spondylartritida Ixekizumab byl hodnocen v randomizované, dvojitě zaslepené studii s 52týdenním placebem kontrolovaným obdobím (studie COAST-X) u 303 dospělých pacientů s axiální spondylartritidou aktivní alespoň po dobu 3 měsíců. U pacientů musely být přítomny objektivní známky zánětu zahrnující zvýšené hladiny C-reaktivního proteinu (CRP) a/nebo sakroiliitidu na magnetické rezonanci (MR) a nesměl být jasný radiografický průkaz strukturálního poškození sakroiliakálních kloubů. Pacienti měli i přes léčbu nesteroidními protizánětlivými léky (NSAID) aktivní onemocnění definované pomocí indexu BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) ≥ 4 a spinální bolest ≥ 4 na numerické hodnotící škále (NRS) od 0 do 10. Pacienti byli léčeni buď ixekizumabem 80 mg nebo 160 mg v týdnu 0 a poté 80 mg každé dva týdny (Q2W) nebo 80 mg každé 4 týdny (Q4W), nebo placebem. Od týdne 16 byla povolena úprava dávky a/nebo zahájení souběžné léčby (NSAID, cDMARD, kortikosteroidy, analgetika). Na počátku studie měli pacienti příznaky neradiografické axSpA průměrně po dobu 11 let. Přibližně 39 % pacientů užívalo současně cDMARD. Primárním cílovým parametrem byl procentuální podíl pacientů, u nichž bylo v týdnu 16 dosaženo odpovědi ASAS40 dle Assessment of Spondyloarthritis International Society. Klinická odpověď Odpovědi ASAS40 bylo dosaženo v týdnu 16 u vyššího podílu pacientů léčených ixekizumabem 80 mg Q4W v porovnání s placebem (tabulka 13). Odpovědi byly podobné nezávisle na souběžné léčbě. Tabulka 13. Výsledky týkající se účinnosti v týdnu 16 ve studii COAST-X, NRI a,b Ixekizumab 80 mg Q4W c (n = 96) Placebo(n = 105) Rozdíl oproti placebu h Odpověď ASAS20 d , n (%), NRI 52 (54,2 %) 41 (39,0 %) 15,1 (1,5; 28,8)* Odpověď ASAS40 d,e , n (%), NRI 34 (35,4 %) 20 (19,0 %) 16,4 (4,2; 28,5)** ASDAS Změna od výchozí hodnotyVýchozí hodnota -1,13,8 -0,63,8 -0,5 (-0,8; -0,3) *** Skóre BASDAI Změna od výchozí hodnotyVýchozí stav -2,27,0 -1,57,2 -0,7 (-1,3; -0,1) * MRI SIJ SPARCC f Změna od výchozí hodnotyVýchozí hodnota -3,45,1 -0,36,3 -3,1 (-4,6; -1,6) *** ASDAS < 2,1, n (%)(nízká aktivita onemocnění), NRI g 26 (27,7 %) 13 (12,4 %) 15,3 (4,3; 26,3) ** SF-36 PCS Změna od výchozí hodnotyVýchozí hodnota 8,133,5 5,232,6 2,9 (0,6; 5,1) * a Zkratky: n = počet pacientů v populaci se záměrem léčit (intent-to-treat); NRI = Imputace non- respondérů (Non-Responder Imputation). ASDAS = Skóre aktivity ankylozující spondylitidy (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score); BASDAI = Index aktivity onemocnění (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index); Změna od výchozí hodnoty = průměrná změna od výchozí hodnoty v týdnu 16 získaná metodou nejmenších čtverců; MRI SIJ SPARCC = Skóre společnosti SPARCC (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada) založené na MR vyšetření sakroiliakálního kloubu. b Pacienti, u nichž chyběly údaje, byli počítáni jako non-respondéři. c V týdnu 0 pacienti obdrželi 80 mg nebo 160 mg ixekizumabu. d Odpověď ASAS20 je definovaná jako ≥ 20% zlepšení a absolutní zlepšení od výchozí hodnoty o ≥ 1 jednotku (rozmezí od 0 do 10) ve ≥ 3 ze 4 domén (celkové hodnocení pacientem, spinální bolest, funkce a zánět) a žádné zhoršení o ≥ 20 % a ≥ 1 jednotku (rozmezí od 0 do 10) ve zbývající doméně. Odpověď ASAS40 je definovaná jako ≥ 40% zlepšení a absolutní zlepšení od výchozí hodnoty o ≥ 2 jednotky ve ≥ 3 ze 4 domén bez jakéhokoli zhoršení ve zbývající doméně. e Primární cílový parametru v týdnu 16. f Počty ITT pacientů, u nichž byly na počátku studie a v týdnu 16 k dispozici MR údaje, jsou následující: ixekizumab, n = 85; PBO, n = 90. g Pacienti s chybějícími údaji byli počítáni jako non-respondéři. Procentuální podíly jsou založeny na počtu pacientů v ITT populaci s výchozí hodnotou ASDAS ≥ 2,1. h Udávané hodnoty jsou rozdíly v % (95% CI) pro kategorické proměnné a rozdíly v LSM (95% CI) pro spojité proměnné. * p < 0,05; ** p < 0,01; *** p < 0,001 v porovnání s placebem. V hlavních komponentách kritérií odpovědi ASAS40 (spinální bolest, BASFI, celkové hodnocení pacientem, ztuhlost) a v dalších hodnoceních aktivity onemocnění byla v týdnu 16 pozorována významná klinická zlepšení. Obrázek 7 Procentuální podíl pacientů, u nichž bylo dosaženo odpovědi ASAS40 do týdne 16 ve studii COAST-X, NRI a a Pacienti s chybějícími údaji byli počítáni jako non-respondéři. ** p < 0,01 v porovnání s placebem. Účinnost přetrvala až do týdne 52 dle hodnocení cílových parametrů uvedených v tabulce 13. Výsledky související se zdravím Ve spinální bolesti se ukázala zlepšení v porovnání s placebem již od týdne 1 a tato zlepšení přetrvala do týdne 16 [ixekizumab vs. placebo: COAST-X: -2,4 vs. -1,5]. Dále více pacientů užívajících ixekizumab v porovnání s placebem dosáhlo dobrého zdravotního stavu (ASAS HI ≤ 5) v týdnu 16 a týdnu 52. Dlouhodobé výsledky u axiální spondylartritidy Pacientům, kteří dokončili jednu ze tří pivotních studií COAST-V/W/X (52 týdnů), byla nabídnuta účast v dlouhodobé prodloužené randomizované studii vysazení (COAST-Y, s 350 a 423 zařazenými pacienty na ixekizumabu Q4W, respektive Q2W). Z těch, kteří dosáhli remise 157/773 (20,3 %) (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score [ASDAS] <1,3 alespoň jednou a žádné skóre ASDAS ≥2,1, v týdnech 16 a 20), bylo 155 pacientů vystavených ixekizumabu po dobu až 76 týdnů randomizováno ve 24. týdnu studie COAST-Y (placebo, n = 53; ixekizumab Q4W, n = 48; a ixekizumab Q2W, n = 54); z toho 148 (95,5 %) pacientů dokončilo návštěvu v týdnu 64 (placebo, n = 50; ixekizumab Q4W, n = 47; ixekizumab Q2W, n = 51). Primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů v randomizované populaci s vysazením, u kterých nedošlo ke vzplanutí během týdnů 24–64 (kombinované skupiny ixekizumab Q2W a ixekizumab Q4W oproti placebu). Významně větší podíl pacientů (NRI) v kombinovaných skupinách ixekizumab (83,3 % (85/102), p <0,001) a ve skupině ixekizumab Q4W (83,3 % (40/48), p = 0,003) neměl vzplanutí v průběhu týdnů 24–64 ve srovnání s těmi, kteří přešli z ixekizumabu na placebo (54,7 % (29/53)). Ixekizumab (v obou kombinovaných skupinách s ixekizumabem a ve skupině ixekizumab Q4W) významně oddálil čas do vzplanutí (Log Rank Test p <0,001 respektive p <0,01) ve srovnání s placebem. U pacientů, kteří dostávali ixekizumab Q4W nepřetržitě (n = 157), byly odpovědi ASAS40, ASDAS <2,1 a BASDAI 50 zachovány až do týdne 116. Juvenilní idiopatická artritida Juvenilní psoriatická artritida (JPsA) a artritida související s entezitidou (ERA) Byla provedena multicentrická, otevřená studie účinnosti, bezpečnosti, snášenlivosti a farmakokinetiky (COSPIRIT-JIA) subkutánního ixekizumabu s referenčním ramenem s adalimumabem u dětí ve věku od 2 do méně než 18 let za účelem vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti ixekizumabu po dobu 16 týdnů od zahájení léčby. Primárním cílovým parametrem studie bylo určit procento pacientů splňujících kritéria odpovědi JIA ACR 30 (30 % zlepšení podle kritérií American College of Rheumatology) v 16 týdnu. Dvacet pacientů bylo náhodně rozděleno do skupiny léčené ixekizumabem a 20 pacientů do skupiny s adalimumabem. Randomizace byla stratifikována na základě kategorie JIA (JPsA nebo ERA). Zbývající pacienti, kteří dosud nebyli léčeni bDMARD nebo měli zkušenost s bDMARD, byli přiřazeni k ixekizumabu. U pacientů nebylo při vstupu do studie vyžadováno zdokumentovaní nedostatečné odpovědi na předchozí léčbu. Ve skupině s ixekizumabem (n = 81) byly podtypy pacientů s JIA při vstupu do studie: 33,3 % JPsA a 66,7 % ERA a přičemž 74,1 % (60/81) pacientů nebylo dosud léčeno bDMARD a 33,3 % (27/81) nebylo dosud léčeno cDMARD. Celkem 72,8 % pacientů léčených ixekizumabem dostávalo během období otevřené léčby (OLT – Open Label Treatment) alespoň 1 souběžnou terapii JIA. Výchozí souběžné užívání methotrexátu bylo hlášeno u 40,7 % pacientů, výchozí souběžné užívání sulfasalazinu bylo hlášeno u 4,9 % pacientů, výchozí souběžné užívání NSAID bylo hlášeno u 49,4 % pacientů a výchozí souběžné užívání glukokortikoidů bylo hlášeno u 11,1 % pacientů. Pacienti zařazení k ixekizumabu (n = 81) dostávali dávkování stratifikované podle hmotnosti následovně: 10 až <25 kg: 40 mg v týdnu 0 následované 20 mg Q4W (n=6) 25 kg až 50 kg 80 mg v týdnu 0 následované 40 mg Q4W (n=20) >50 kg: 160 mg v týdnu 0 následované 80 mg Q4W (n=55) U randomizovaných pacientů dosud neléčených bDMARD byla míra odpovědi JIA ACR 30 v 16. týdnu 18/20 (90 %) ve skupině ixekizumabu a 19/20 (95 %) ve skupině s adalimumabem. V celkové populaci s ixekizumabem (n=81) byla míra odpovědi JIA ACR 30 ve skupině dosud neléčené bDMARD 54/60 (90 %) a 18/21 (85,7 %) ve skupině se zkušeností s bDMARD. Míra odpovědi JIA ACR 30 v 16. týdnu byla také konzistentní napříč podtypy JPsa (24/27, 88,9 %) a ERA (48/54, 88,9 %). Kromě toho bylo v 16. týdnu hodnoceno procento pacientů splňujících kritéria odpovědi JIA 30/50/70/90/100. Údaje o klinické odpovědi jsou uvedeny na obrázku 8. Obrázek 8. Míra odpovědi JIA ACR 30/50/70/90/100 ve skupině ixekizumabu po dobu 16 týdnů – ITT populace (metoda NRI) Zkratky: ACR 30/50/70/90/100 = 30 %/50 %/70 %/90 %/100 % zlepšení dle kritérií American College of Rheumatology; ITT = záměr léčit (intent-to-treat); JIA = juvenilní idiopatická artritida; n = počet pacientů v analyzované populaci; NRI = imputace non-respondérů (non responder imputation). Imunizace Ve studii se zdravými subjekty nebyla identifikována žádná bezpečnostní rizika po očkování dvěma inaktivovanými vakcínami (proti tetanu a pneumokokům), podanými po dvou dávkách ixekizumabu (160 mg a následně druhá dávka 80 mg v odstupu dvou týdnů). Nicméně údaje týkající imunizace nebyly dostatečné pro stanovení závěrů o adekvátní imunitní odpovědi na tyto vakcíny po podání ixekizumabu. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s ixekizumabem v indikaci léčba ložiskové psoriázy a psoriatické artritidy/axiální spondylartritidy u jedné nebo více podskupin pediatrické populace (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ).