Taltz 40 mg Injekčný roztok naplnený v injekčnej striekačke

Farmakoterapeutická skupina: imunosupresíva, inhibítory interleukínu, ATC kód: L04AC13 Mechanizmus účinku Ixekizumab je monoklonálna protilátka IgG4, ktorá sa s vysokou afinitou (< 3 pM) a špecificitou viaže na interleukín 17A (ako IL-17A aj IL-17A/F).‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Zvýšené koncentrácie interleukínu IL-17A hrajú úlohu v patogenéze psoriázy prostredníctvom podpory proliferácie a aktivácie keratínocytov, ako aj v patogenéze psoriatickej artritídy a axiálnej spondyloartritídy, potencovaním zápalu vedúceho k erozívnemu poškodeniu kostí a patologickej tvorbe novej kosti. Neutralizácia IL-17A ixekizumabom túto aktivitu inhibuje. Ixekizumab sa neviaže na ligandy IL-17B, IL-17C, IL-17D, IL-17E ani IL-17F. Väzbové testy in vitro potvrdili, že ixekizumab sa neviaže na ľudské Fcγ receptory I, IIa a IIIa ani na zložku komplementu C1q. Farmakodynamické účinky Ixekizumab moduluje biologické odpovede, ktoré sú vyvolané alebo regulované interleukínom IL-17A. Na základe údajov z biopsie psoriatickej kože z klinického skúšania fázy I bol zaznamenaný od dávky závislý trend znižovania hrúbky epidermy, množstva proliferujúcich keratinocytov, T-buniek a dendritických buniek, ako aj redukcie lokálnych zápalových markerov od počiatku po 43. deň. Priamym dôsledkom je, že liečba ixekizumabom redukuje erytém, induráciu a šupinatosť kože v léziách ložiskovej psoriázy. Ukázalo sa, že ixekizumab znižuje (do 1 týždňa liečby) hladinu C-reaktívneho proteínu, ktorý je známkou zápalu. Klinická účinnosť a bezpečnosť Ložisková psoriáza u dospelých Účinnosť a bezpečnosť ixekizumabu sa hodnotili v troch randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných klinických skúšaniach fázy III u dospelých pacientov (N = 3 866) so stredne ťažkou až ťažkou ložiskovou psoriázou, ktorí boli kandidátmi na fototerapiu alebo systémovú liečbu (UNCOVER-1, UNCOVER-2 a UNCOVER-3). Účinnosť a bezpečnosť ixekizumabu sa tiež hodnotili v porovnaní s etanerceptom (UNCOVER-2 a UNCOVER-3). Pacienti randomizovaní na ixekizumab, ktorí boli sPGA (0,1) (static Physicians Global Assessment) respondéri v 12. týždni, boli re- randomizovaní na podávanie placeba alebo ixekizumab počas ďalších 48 týždňov (UNCOVER-1 a UNCOVER-2); pacienti randomizovaní na placebo, etanercept alebo ixekizumab, ktorí boli sPGA (0,1) non-respondéri, dostávali ixekizumab počas ďalších až 48 týždňov. Dlhodobá účinnosť a bezpečnosť bola ďalej hodnotená vo všetkých troch štúdiách u pacientov, ktorí sa zúčastnili celého priebehu štúdie, počas celkovo až 5 rokov. 64 % pacientov dostalo predtým systémovú liečbu (biologickú, konvenčnú systémovú alebo psoralen a liečbu ultrafialovým žiarením A (PUVA)), 43,5 % fototerapiu, 49,3 % konvenčnú systémovú liečbu a 26,4 % biologickú liečbu. 14,9 % dostalo aspoň jeden anti-TNF alfa liek a 8,7 % anti-IL-12/IL-23 liek. 23,4 % pacientov malo pri vstupnom vyšetrení v anamnéze psoriatickú artritídu. Vo všetkých troch klinických skúšaniach bolo koprimárnym koncovým ukazovateľom percento pacientov, ktorí dosiahli v porovnaní s placebom odpoveď PASI 75 (Psoriasis Area and Severity Index) a sPGA s hodnotou „0“ („čisté“) alebo „1“ („minimálne“) v 12. týždni. Medián vstupného PASI skóre bol v rozmedzí od 17,4 do 18,3; 48,3 % až 51,2 % pacientov malo vstupné sPGA skóre zodpovedajúce ťažkému alebo veľmi ťažkému ochoreniu a priemernú vstupnú hodnotu na numerickej škále svrbenia kože (Numeric Rating Scale, itch NRS) v rozmedzí od 6,3 do 7,1. Klinická odpoveď v 12. týždni Do UNCOVER-1 bolo randomizovaných 1 296 pacientov (1:1:1) na podávanie placeba alebo ixekizumabu (80 mg každé dva alebo štyri týždne [Q2W alebo Q4W] po podaní 160 mg počiatočnej dávky) po dobu 12 týždňov. Tabuľka č. 2. Výsledky účinnosti v 12. týždni z UNCOVER-1 Koncové ukazovatele Počet pacientov (%) Rozdiel oproti placebu v miere odpovede (95% CI) Placebo (N = 431) Ixekizumab 80 mg Q4W(N = 432) Ixekizumab 80 mg Q2W(N = 433) Ixekizumab 80 mg Q4W Ixekizumab 80 mg Q2W sPGA s hodnotou„0“ (čisté) alebo„1“ (minimálne) 14 (3,2) 330 (76,4) a 354 (81,8) a 73,1(68,8; 77,5) 78,5(74,5; 82,5) sPGA s hodnotou„0“ (čisté) 0 149 (34,5) a 160 (37,0) a 34,5(30,0; 39,0) 37,0(32,4; 41,5) PASI 75 17 (3,9 357 (82,6) a 386 (89,1) a 78,7(74,7; 82,7) 85,2(81,7; 88,7) PASI 90 2 (0,5) 279 (64,6) a 307 (70,9) a 64,1(59,6; 68,7) 70,4(66,1; 74,8) PASI 100 0 145 (33,6) a 153 (35,3) a 33,6(29,1; 38,0) 35,3(30,8; 39,8) Pokles v škále svrbeniaItch NRS ≥ 4 b 58 (15,5) 305 (80,5) a 336 (85,9) a 65,0(59,5; 70,4) 70,4(65,4; 75,5) Skratky: N = počet pacientov v populácii so zámerom liečiť (intent-to-treat population) Upozornenie: pacienti s chýbajúcimi údajmi sa počítali ako non-respondéri a p < 0,001 v porovnaní s placebom b Pacienti s itch NRS >= 4 pri vstupnom vyšetrení: placebo N = 374, ixekizumab 80 mg Q4W N = 379, ixekizumab 80 mg Q2W N = 391 Do UNCOVER-2 bolo randomizovaných 1 224 pacientov (1:2:2:2) na podávanie placeba alebo ixekizumabu (80 mg každé dva alebo štyri týždne [Q2W alebo Q4W] po 160 mg počiatočnej dávke) alebo etanerceptu 50 mg dvakrát týždenne počas 12 týždňov. Tabuľka č. 3. Výsledky účinnosti v 12. týždni z UNCOVER-2 Koncové ukazovatele Počet pacientov (%) Rozdiel oproti placebuv miere odpovede (95% CI) Placebo (N = 168) Ixekizumab 80 mg Q4W(N = 347) Ixekizumab 80 mg Q2W(N = 351) Etanercept50 mg dvakrát týždenne (N = 358) Ixekizumab 80 mg Q4W Ixekizumab 80 mg Q2W sPGA „0“ (čisté)alebo „1“ (minimálne) 4 (2,4) 253 (72,9) a,b 292 (83,2) a,b 129 (36,0) a 70,5(65,3; 75,7) 80,8(76,3; 85,4) sPGA „0“(čisté) 1 (0,6) 112 (32,3) a,b 147 (41,9) a,b 21 (5,9) c 31,7(26,6; 36,7) 41,3(36,0; 46,6) PASI 75 4 (2,4) 269 (77,5) a 315 (89,7) a 149 (41,6) a 75,1(70,2; 80,1) 87,4(83,4; 91,3) PASI 90 1 (0,6) 207 (59,7) a,b 248 (70,7) a,b 67 (18,7) a 59,1(53,8; 64,4) 70,1(65,2; 75,0) PASI 100 1 (0,6) 107 (30,8) a,b 142 (40,5) a,b 19 (5,3) c 30,2(25,2; 35,2) 39,9(34,6; 45,1) Pokles v škále svrbenia ItchNRS ≥ 4 d 19 (14,1) 225 (76,8) a,b 258 (85,1) a,b 177 (57,8) a 62,7(55,1; 70,3) 71,1(64,0; 78,2) Skratky: N = počet pacientov v populácii so zámerom liečiť (intent-to-treat population) Upozornenie: pacienti s chýbajúcimi údajmi sa počítali ako non-respondéri a p < 0,001 v porovnaní s placebom b p < 0,001 v porovnaní s etanerceptom c p < 0,01 v porovnaní s placebom d Pacienti s itch NRS ≥ 4 pri vstupnom vyšetrení: placebo N = 135, ixekizumab 80 mg Q4W N = 293, ixekizumab 80 mg Q2W N = 303, etanercept N = 306 Do UNCOVER-3 bolo randomizovaných 1 346 pacientov (1:2:2:2) na podávanie placeba alebo ixekizumabu (80 mg každé dva alebo štyri týždne [Q2W alebo Q4W] po 160 mg počiatočnej dávke) alebo etanerceptu 50 mg dvakrát týždenne po dobu 12 týždňov. Tabuľka č. 4. Výsledky účinnosti v 12. týždni z UNCOVER-3 Rozdiel oproti placebu v miere Počet pacientov (%) odpovede (95% CI) Koncové ukazovatele Placebo (N = 193) Ixekizumab 80 mg Q4W(N = 386) Ixekizumab 80 mg Q2W(N = 385) Etanercept 50 mg dvakráttýždenne Ixekizumab 80 mg Q4W Ixekizumab 80 mg Q2W (N = 382) sPGA s hodnotou„0“ (čisté) alebo„1“ (minimálne) 13 (6,7) 291 (75,4) a,b 310 (80,5) a,b 159 (41,6) a 68,7(63,1; 74,2) 73,8(68,5; 79,1) sPGA s hodnotou 0 139 (36,0) a,b 155 (40,3) a,b 33 (8,6) a 36,0 40,3 „0“ (čisté) (31,2; 40,8) (35,4; 45,2) PASI 75 14 (7,3) 325 (84,2) a,b 336 (87,3) a,b 204 (53,4) a 76,9 80,0 (71,8; 82,1) (75,1; 85,0) PASI 90 6 (3,1) 252 (65,3) a,b 262 (68,1) a,b 98 (25,7) a 62,2 64,9 (56,8; 67,5) (59,7; 70,2) PASI 100 0 135 (35,0) a,b 145 (37,7) a,b 28 (7,3) a 35 37,7 (30,2; 39,7) (32,8; 42,5) Pokles v škále svrbeniaItch NRS ≥ 4 c 33 (20,9) 250 (79,9) a,b 264 (82,5) a,b 200 (64,1) a 59,0(51,2; 66,7) 61,6(54,0; 69,2) Skratky: N = počet pacientov v populácii so zámerom liečiť (intent-to-treat population) Upozornenie: pacienti s chýbajúcimi údajmi sa počítali ako non-respondéri a p < 0,001 v porovnaní s placebom b p < 0,001 v porovnaní s etanerceptom c Pacienti s itch NRS ≥4 pri vstupnom vyšetrení: placebo N = 158, ixekizumab 80 mg Q4W N = 313, ixekizumab 80 mg Q2W N = 320, Etanercept N = 312 Ixekizumab bol spojený s rýchlym nástupom účinnosti s > 50 % znížením priemerného PASI do 2. týždňa (obrázok č. 1). Percento pacientov, ktorí dosiahli PASI 75, bolo signifikantne vyššie u ixekizumabu v porovnaní s placebom a etanerceptom už v 1. týždni. Približne 25 % pacientov liečených ixekizumabom dosiahlo PASI skóre < 5 do 2. týždňa, viac ako 55 % dosiahlo PASI skóre < 5 do 4. týždňa a ich počet sa zvýšil na 85 % do 12. týždňa (v porovnaní s 3 %, 14 % a 50 % u etanerceptu). Významné zlepšenie závažnosti svrbenia bolo pozorované u pacientov liečených ixekizumabom v 1. týždni. Obrázok č. 1. PASI skóre, percentuálne zlepšenie pri každej návšteve od počiatku (mBOCF)) v populácii so zámerom liečiť (ITT populácii) v priebehu fázy indukčného dávkovania - UNCOVER-2 a UNCOVER-3 Účinnosť a bezpečnosť ixekizumabu bola preukázaná bez ohľadu na vek, pohlavie, rasu, telesnú hmotnosť, iniciálnu závažnosť PASI, umiestnenie ložiska, konkurentnú psoriatickú artritídu a predchádzajúcu biologickú liečbu. Ixekizumab bol účinný u pacientov doteraz neliečených systémovou liečbou, doteraz neliečených biologickou liečbou, u pacientov, ktorí podstúpili biologickú/anti-TNF liečbu aj u pacientov, u ktorých biologická/anti-TNF liečba zlyhala. Z pacientov, ktorí boli sPGA (0,1) non-respondéri na etanercept v 12. týždni v UNCOVER-2 (N = 200) a ktorí boli prestavení na ixekizumab 80 mg Q4W po 4-týždňovom období bez podávania liečiva („washout“ obdobie), po 12 týždňoch liečby ixekizumabom 73 % pacientov dosiahlo sPGA (0,1) a 83,5 % pacientov PASI 75. V 2 klinických skúšaniach, ktoré zahŕňali aktívny komparátor (UNCOVER-2 a UNCOVER-3), bola miera výskytu závažných nežiaducich účinkov u etanerceptu aj u ixekizumabu 1,9 % a miera ukončenia liečby kvôli nežiaducim účinkom bola 1,2 % u etanerceptu a 2,0 % u ixekizumabu. Miera výskytu infekcií bola 21,5 % u etanerceptu a 26,0 % u ixekizumabu, pričom 0,4 % bolo závažných s etanerceptom a 0,5 % s ixekizumabom. Udržanie odpovede v 60. týždni a počas až 5 rokov Pacienti pôvodne randomizovaní na ixekizumab, ktorí reagovali na liečbu v 12. týždni (t.j. sPGA skóre s hodnotou 0,1) v UNCOVER-1 aj UNCOVER-2, boli re-randomizovaní na dobu ďalších 48 týždňov liečby placebom alebo ixekizumabom (80 mg každé štyri alebo dvanásť týždňov [Q4W alebo Q12W]). U respondérov s sPGA (0,1) v 12. týždni, re-randomizovaných na vysadenie liečby (t.j. na placebo), bol medián času do relapsu (sPGA ≥ 3) 164 dní v integrovaných štúdiách UNCOVER-1 a UNCOVER-2. Z týchto pacientov 71,5 % znovu dosiahlo odpoveď aspoň sPGA (0,1) v priebehu 12 týždňov po opakovanom nastavení na ixekizumab 80 mg Q4W. Tabuľka č. 5. Udržanie odpovede a účinnosti v 60. týždni (štúdie UNCOVER-1 a UNCOVER-2) Koncové ukazovatele Počet pacientov (%) Rozdiel oproti placebu v miere odpovede (95% CI) 80 mg Q4W(indukcia) / Placebo (udržanie) (N= 191) 80 mg Q2W(indukcia) / Placebo (udržanie) (N= 211) 80 mg Q4W(indukcia) /80 mg Q4W(udržanie) (N= 195) 80 mg Q2W(indukcia) /80 mg Q4W(udržanie) (N= 221) 80 mg Q4W(indukcia) /80 mg Q4W(udržanie) 80 mg Q2W(indukcia) /80 mg Q4W(udržanie) Udržané sPGA„0“ (čisté)alebo „1“ (minimálne) 12 (6,3) 16 (7,6) 134 (68,7) a 173 (78,3) a 62,4(55,1; 69,8) 70,7(64,2; 77,2) Udržané alebo dosiahnuté sPGA „0“(čisté) 3 (1,6) 6 (2,8) 96 (49,2) a 130 (58,8) a 47,7(40,4; 54,9) 56,0(49,1; 62,8) Udržané alebodosiahnuté PASI 75 15 (7,9) 19 (9,0) 145 (74,4) a 184 (83,3) a 66,5(59,3; 73,7) 74,3(68,0; 80,5) Udržané alebo dosiahnuté PASI 90 9 (4,7) 10 (4,7) 130 (66,7) a 169 (76,5) a 62,0(54,7; 69,2) 71,7(65,4; 78,0) Udržané alebo dosiahnuté PASI 100 3 (1,6) 6 (2,8) 97 (49,7) a 127 (57,5) a 48.2(40,9; 55,4) 54.6(47,7; 61,5) Skratky: N = počet pacientov v analyzovanej populácii Upozornenie: pacienti s chýbajúcimi údajmi sa počítajú ako non-respondéri a p < 0,001 v porovnaní s placebom Ixekizumab bol účinný pri udržaní odpovede u pacientov bez predchádzajúcej systémovej liečby, bez predchádzajúcej biologickej liečby, u pacientov s anamnézou biologickej/anti-TNF liečby aj u pacientov, u ktorých biologická/anti-TNF liečba zlyhala. V porovnaní s placebom a etanerceptom sa prejavilo signifikantne väčšie zlepšenie od vstupného vyšetrenia do 12. týždňa u nechtovej psoriázy (pri meraní podľa Indexu závažnosti nechtovej psoriázy [Nail Psoriasis Severity Index, NAPSI]), u psoriázy pokožky hlavy (pri meraní podľa Indexu závažnosti psoriázy pokožky hlavy [Psoriasis Scalp Severity Index, PSSI]) a u palmoplantárnej psoriázy (pri meraní podľa Indexu závažnosti palmoplantárnej psoriázy [Psoriasis Palmoplantar Severity Index, PPASI]) a u pacientov liečených ixekizumabom, ktorí boli v 12. týždni respondéri na liečbu s sPGA (0,1), sa udržali aj v 60. týždni. Z 591 osôb liečených ixekizumabom Q2W počas indukčnej fázy a následne Q4W v štúdiách UNCOVER-1, UNCOVER-2 a UNCOVER-3, 427 osôb ukončilo 5-ročnú liečbu ixekizumabom, z nich 101 pacientov potrebovalo zvýšenie dávky. Z pacientov, ktorí dokončili 264. týždeň (N = 427) malo 295 pacientov (69 %), 289 pacientov (68 %) a 205 pacientov (48 %) v 264. týždni odpoveď sPGA (0,1), PASI 90 a PASI 100 v uvedenom poradí. Po indukčnej fáze štúdií UNCOVER-1 a UNCOVER-2 sa zozbierali dotazníky DLQI, kde bola odpoveď DLQI (0,1) pozorovaná u 113 pacientov (66 %). Kvalita života/výsledky hlásené pacientom V 12. týždni a počas klinických skúšaní sa ixekizumab spájal so štatisticky signifikantným zlepšením v kvalite života spojenej so zdravím meraným priemerným poklesom oproti východiskovému stavu podľa Dermatologického indexu kvality života (Dermatology Life Quality Index, DLQI) (ixekizumab 80 mg Q2W od -10,2 do -11,1, ixekizumab 80 mg Q4W od -9,4 do -10,7, etanercept od -7,7 do -8,0 a placebo od -1,0 do -2,0). Signifikantne väčší podiel pacientov liečených ixekizumabom dosiahlo DLQI 0 alebo 1. Signifikantne väčší podiel pacientov liečených ixekizumabom dosiahol redukciu Itch NRS ≥ 4 body v 12. týždni (84,6 % pre ixekizumab Q2W, 79,2 % pre ixekizumab Q4W a 16,5 % pre placebo) a benefit bol udržaný počas celého času až do 60. týždňa u pacientov liečených ixekizumabom, ktorí boli sPGA (0 alebo 1) respondéri v 12. týždni. Neboli žiadne dôkazy zhoršenia depresie počas 60 týždňov liečby ixekizumabom podľa hodnotenia Stručného súpisu sebahodnotiacej depresívnej symptomatológie (Quick Inventory of Depressive Symptomatology Self Report). Priame porovnávacie post-marketingové štúdie IXORA-S: v dvojito zaslepenej štúdii bol ixekizumab lepší v porovnaní s ustekinumabom v primárnom cieli štúdie odpoveď PASI 90 v 12. týždni (tabuľka č. 6). Nástup odpovede bol lepší pre PASI 75 už v 2. týždni (p < 0,001) a pre PASI 90 a PASI 100 od 4. týždňa (p < 0,001). Superiorita ixekizumabu oproti ustekinumabu bola preukázaná aj v podskupinách stratifikovaných podľa hmotnosti. Tabuľka č. 6. Pomer odpovedí PASI v porovnávacej štúdii ixekizumabu s ustekinumabom 12. týždeň 24. týždeň 52. týždeň ixekizumab* ustekinumab* ixekizumab* ustekinumab** ixekizumab* ustekinumab** Pacienti (n) 136 166 136 166 136 166 PASI 75, n (%) 120 (88,2 %) 114 (68,7 %) 124 (91,2 %) 136 (81,9%) 120 (88,2%) 126 (75,9 %) PASI 90, n (%) 99 (72,8%) § 70 (42,2 %) 113 (83,1 %) 98 (59,0 %) 104 (76,5%) 98 (59,0 %) PASI 100, n (%) 49 (36,0 %) 24 (14,5 %) 67 (49,3%) 39 (23,5 %) 71 (52,2%) 59 (35,5 %) * 160 mg ixekizumabu sa podávalo ako nasycovacia dávka, po ktorej nasledovala 80 mg dávka v týždňoch 2, 4, 6, 8, 10 a 12, a potom 80 mg Q4W ** Dávkovanie podľa hmotnosti: Pacientom liečeným ustekinumabom sa podávalo 45 mg alebo 90 mg v týždňoch 0 a 4, potom každých 12 týždňov až do 52. týždňa (dávkované podľa hmotnosti v súlade so schváleným dávkovaním) § p < 0,01 v porovnaní s ustekinumabom (hodnota p bola definovaná len pre primárny koncový ukazovateľ) IXORA-R: účinnosť a bezpečnosť ixekizumabu boli tiež skúmané v 24-týždňovej randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii s paralelným usporiadaním skupín, v ktorej sa porovnávali ixekizumab a guselkumab, kde ixekizumab preukázal superioritu už v 4. týždni v dosiahnutí úplného vyčistenia kože a v primárnom cieli štúdie (PASI 100 v 12. týždni) a non-inferioritu v PASI 100 v 24. týždni (tabuľka 7). Tabuľka č. 7. Ukazovatele účinnosti z porovnávacej štúdie ixekizumabu oproti guselkumabu, ITT populácia a Koncovýukazovateľ Časový úsek guselkumab (N = 507)odpoveď, n (%) ixekizumab (N = 520)odpoveď, n (%) rozdiel (IXE - GUS),% (CI) p-hodnota Primárny cieľ PASI 100 12. týždeň 126 (24,9) 215 (41,3) 16,5 (10,8; 22,2) <0,001 Hlavné sekundárne ciele PASI 75 2. týždeň 26 (5,1) 119 (22,9) 17,8 (13,7; 21,8) <0,001 PASI 90 4. týždeň 40 (7,9) 109 (21,0) 13,1 (8,9; 17,3) <0,001 PASI 100 4. týždeň 7 (1,4) 35 (6,7) 5,4 (3,0; 7,7) <0,001 PASI 90 8. týždeň 182 (35,9) 304 (58,5) 22,6 (16,6; 28,5) <0,001 sPGA (0) 12. týždeň 128 (25,2) 218 (41,9) 16,7 (11,0; 22,4) <0,001 PASI 50 1. týždeň 47 (9,3) 143 (27,5) 18,2 (13,6; 22,8) <0,001 PASI 100 8. týždeň 69 (13,6) 154 (29,6) 16,0 (11,1; 20,9) <0,001 PASI 100 24. týždeň 265 (52,3) 260 (50,0) -2,3 (-8,4; 3,8) 0,414 Skratky: CI = interval spoľahlivosti; GUS = guselkumab; IXE = ixekizumab; N = počet pacientov v analyzovanej populácii; n = počet pacientov v špecifikovanej kategórii; PASI = psoriasis area and severity index; sPGA = static physician global assessment. a koncové ciele boli hierarchizované v tomto poradí Obrázok č. 2: PASI 100 v 4., 8., 12. a 24. týždni, NRI *p < 0,001 oproti guselkumabu v 4., 8., a 12. týždni NRI = imputácia non-respondérov Účinnosť pri genitálnej psoriáze Randomizované, dvojito zaslepené, placebom kontrolované klinické skúšanie (IXORA-Q) sa uskutočnilo u 149 dospelých osôb (24 % žien) so stredne ťažkou až ťažkou genitálnou psoriázou (genitálne skóre sPGA ≥ 3), s minimálnym postihnutím povrchu tela (BSA) 1 % (60,4 % malo BSA ≥ 10 %) a u ktorých zlyhala alebo nebola tolerovaná aspoň jedna lokálna liečba genitálnej psoriázy. Pacienti mali aspoň stredne ťažkú ložiskovú psoriázu (definovanú ako sPGA skóre ≥ 3 a boli kandidátmi na fototerapiu a/alebo systémovú liečbu) najmenej 6 mesiacov. Pacienti randomizovaní na ixekizumab dostali počiatočnú dávku 160 mg, po ktorej nasledovalo 80 mg každé 2 týždne po dobu 12 týždňov. Primárnym koncovým ukazovateľom bolo percento pacientov, ktorí dosiahli minimálne „0“ (čistú) alebo „1“ (minimálnu) odpoveď v genitálnom sPGA (genitálne sPGA 0/1). V 12. týždni signifikantne viac pacientov v skupine s ixekizumabom ako v skupine s placebom dosiahlo genitálne sPGA 0/1 a sPGA 0/1 nezávisle od vstupného BSA (vstupné BSA 1 % - < 10 % resp. ≥ 10 %: genitálne sPGA „0“ alebo „1“: Ixekizumab 71 % resp. 75 %; placebo: 0 % resp. 13 %). Signifikantne vyššie percento pacientov užívajúcich ixekizumab dosiahlo vo výsledkoch hlásených pacientmi (PROs) zníženie závažnosti genitálnej bolesti, genitálneho svrbenia, vplyvu genitálnej psoriázy na sexuálnu aktivitu a Dermatologického indexu kvality života (DLQI). Tabuľka č. 8: Hodnotenie účinnosti v 12. týždni u dospelých s genitálnou psoriázou v klinickom skúšaní IXORA-Q; NRI a Koncové ukazovatele Ixekizumab Placebo Rozdiel oprotiplacebu (95 % CI) Počet randomizovaných pacientov (N) N = 75 N = 74 Genitálne sPGA „0“ alebo „1“ 73 % 8% 65 % (53 %, 77 %) sPGA „0“ alebo „1“ 73 % 3% 71 % (60 %, 81 %) DLQI 0,1 b 45 % 3% 43 % (31 %, 55 %) N so skóre ≥3 na škále svrbenia GPSS NRS nazač. liečby N = 62 N = 60 GPSS genitálne svrbenie (zlepšenie o ≥3 body) 60 % 8 % 51 % (37 %, 65 %) N so skóre ≥2 bodu 2 škály SFQ na začiatkuliečby N = 37 N = 42 Skóre bodu 2 škály SFQ „0“ (nikdy nelimitované)alebo „1“ (zriedka limitované) 78 % 21 % 57 % (39 %, 75 %) a Skratky: NRI = Non-Responder Imputation (imputácia non-respondentov); sPGA = static Physician Global Assessment; GPSS = Genital Psoriasis Symptom Scale (Stupnica príznakov genitálnej psoriázy); SFQ = Sexual Frequency Questionnaire (Dotazník sexuálnej aktivity); b Celkové skóre DLQI 0,1 znamená, že stav pokožky nemá žiaden vplyv na pacientov život. sPGA s hodnotami „0“ alebo „1“ zodpovedá výrazom „čistý“ alebo „minimálny“; NRS = Numeric Rating Scale (číselná hodnotiaca stupnica) Pediatrická ložisková psoriáza Randomizované, dvojito zaslepené, placebom kontrolované klinické skúšanie (IXORA-Peds) sa uskutočnilo u 201 detí vo veku od 6 do 18 rokov so stredne ťažkou až ťažkou ložiskovou psoriázou (definovanou skóre sPGA ≥ 3, postihnutím ≥10 % plochy tela a PASI skóre ≥12) a boli kandidátmi na fototerapiu alebo systémovú liečbu, alebo ich ochorenie nebolo adekvátne kontrolované lokálnou (topickou) liečbou. Pacienti boli randomizovaní na placebo (n = 56), etanercept (n = 30) alebo ixekizumab (n = 115) s dávkovaním stratifikovaným podľa hmotnosti: <25 kg: 40 mg v 0. týždni, následne 20 mg Q4W (n = 4) 25 kg až 50 kg: 80 mg v 0. týždni, následne 40 mg Q4W (n = 50) >50 kg: 160 mg v 0. týždni, následne 80 mg Q4W (n = 147) Pacienti randomizovaní na etanercept (pacienti s ťažkou psoriázou) dostávali 0,8 mg/kg, každý týždeň od 0. po 11. týždeň skúšania, pričom jednotlivá dávka nepresiahla 50 mg. Odpoveď na liečbu sa hodnotila po 12 týždňoch a bola definovaná podielom pacientov, ktorí dosiahli koprimárny koncový ukazovateľ: sPGA skóre „0“ (čisté) alebo „1“ (takmer čisté) s minimálne 2- bodovým zlepšením od východiskovej hodnoty a podiel pacientov, ktorí dosiahli zníženie PASI skóre o minimálne 75 % (PASI 75) oproti východiskovej hodnote. Ďalšie hodnotené ukazovatele v 12. týždni zahŕňali podiel pacientov, ktorí dosiahli PASI 90, PASI 100, sPGA „0“ a zlepšenie závažnosti svrbenia, merané znížením najmenej o 4 body na 11-bodovej numerickej stupnici, hodnotiacej škálu svrbenia (Itch NRS). Pacienti mali medián východiskovej hodnoty PASI 17, v rozmedzí od 12 do 49. Východiskové skóre sPGA zodpovedalo ťažkému alebo veľmi ťažkému ochoreniu u 49 % pacientov. Zo všetkých pacientov 22 % už predtým podstúpilo fototerapiu a 32 % predchádzajúcu konvenčnú systémovú terapiu psoriázy. 25 % pacientov (n = 43) bolo mladších ako 12 rokov (14 % pacientov [n = 24] malo 6 až 9 rokov a 11 % pacientov [n = 19] malo 10 až 11 rokov); 75% (n = 128) malo 12 a viac rokov. Údaje o klinickej odpovedi sa nachádzajú v tabuľke č. 9. Tabuľka č. 9: Výsledky účinnosti u pediatrických pacientov s ložiskovou psoriázou, NRI Koncové ukazovatele Ixekizumab a (N = 115) n (%) Placebo (N = 56)n (%) Rozdiel oprotiplacebu(95 % CI) Etanercept b (N = 30)n (%) Rozdiel oprotietanerceptu (95 % CI) b sPGA „0“ (čistý)alebo „1“ (takmer čistý) c 4. týždeň 55 (48) 4 (7) 40,7 (29,3;52,0) f 0(0) 36,8 (21,5; 52,2) 12. týždeň c 93 (81) 6 (11) 70,2 (59,3;81,0) f 16 (53) 23,0 (0,6; 45,4) sPGA „0“ (čistý) d 60 (52) 1 (2) 50,4 (40,6;60,2) f 5 (17) 46,5 (26,2; 66,8) PASI 75 4. týždeň 62 (54) 5 (9) 45,0 (33,2;56,8) f 3 (10) 34,7 (15,6; 53,8) 12. týždeň c 102 (89) 14 (25) 63,7 (51,0;76,4) f 19 (63) 20,9 (0,1; 41,7) PASI 90 d 90 (78) 3 (5) 72,9 (63,3;82,5) f 12 (40) 36,3 (14,2; 58,5) PASI 100 d 57 (50) 1 (2) 47,8 (38,0;57,6) f 5 (17) 43,9 (23,4; 64,3) Svrbenie (hodnota Itch NRS) (zlepšenie≥ 4 body) d,e 59 (71) 8 (20) 51,1 (35,3;66,9) f nehodnotené --- Skratky: N = počet pacientov v ITT (intent-to-treat) populácii; NRI = imputácia non-respondérov. a V 0. týždni pacienti dostali 160 mg, 80 mg alebo 40 mg ixekizumabu a následne počas 12 týždňov 80 mg, 40 mg alebo 20 mg každé 4 týždne, v závislosti od hmotnostnej kategórie. b Porovnania s etanerceptom sa vykonali v podskupinách pacientov s ťažkou psoriázou, mimo územia USA a Kanady (N pre ixekizumab = 38). c Koprimárne koncové ukazovatele. d Výsledky v 12. týždni e Itch NRS (zlepšenie o ≥ 4 body) u pacientov s východiskovou hodnotou svrbenia Itch NRS ≥ 4. Počty ITT pacientov s počiatočným Itch NRS skóre ≥ 4 sú nasledovné: ixekizumab, n = 83; placebo, n = 40. f p<0.001 Obrázok 3. Percento pacientov s pediatrickou psoriázou, ktorí dosiahli PASI 75 do 12. týždňa Pacienti v skupine liečenej ixekizumabom mali klinicky významne vyššie odpovede CDLQI/DLQI (0,1) v 12. týždni (NRI) v porovnaní s placebom. Rozdiel medzi liečebnými skupinami bol zrejmý už od 4. týždňa. Pozorovali sa výraznejšie zlepšenia v 12. týždni oproti východiskovej hodnote v porovnaní s placebom pri psoriáze nechtov (podľa hodnotenia Nail Psoriasis Severity Index [NAPSI = 0: ixekizumab 18 % (6/34), placebo 0 % (0/12)]), pri psoriáze na pokožke hlavy (podľa hodnotenia Psoriasis Scalp Severity Index [PSSI = 0: ixekizumab 69 % (70/102), placebo 16 % (8/50)]) a palmoplantárnej psoriáze (podľa hodnotenia Psoriasis Palmoplantar Severity Index [PPASI 75: ixekizumab 53 % (9/17), placebo 11 % (1/9)]). Psoriatická artritída Ixekizumab sa hodnotil v dvoch randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách fázy III u 780 pacientov s aktívnou psoriatickou artritídou (≥3 opuchnuté a ≥3 bolestivé kĺby). Pacienti mali diagnózu psoriatickej artritídy (podľa Klasifikačných kritérií pre psoriatickú artritídu [CASPAR]) v mediáne trvania 5,33 rokov a mali aktuálne kožné lézie ložiskovej psoriázy (94,0 %) alebo zdokumentovanú anamnézu ložiskovej psoriázy, pričom na začiatku liečby bolo 12,1 % pacientov so stredne ťažkou až ťažkou ložiskovou psoriázou. Na začiatku liečby malo viac ako 58,9 % pacientov s psoriatickou artritídou entezitídu a 22,3 % daktylitídu. Primárnym koncovým ukazovateľom v oboch štúdiách bola miera odpovede podľa stupnice American College of Rheumatology (ACR) 20 v 24. týždni, po ktorom nasledovalo dlhodobé predĺžené sledovacie obdobie od 24. týždňa do 156. týždňa (3 roky). V štúdii s psoriatickou artritídou 1 (SPIRIT-P1) pacienti s aktívnou psoriatickou artritídou dovtedy neliečení biologickou liečbou boli randomizovaní na placebo, adalimumab 40 mg jedenkrát za 2 týždne (porovnávacie rameno s aktívnou kontrolou), ixekizumabom 80 mg jedenkrát za 2 týždne (Q2W) alebo 80 mg jedenkrát za 4 týždne (Q4W). Oba režimy s ixekizumabom zahŕňali jednu 160 mg počiatočnú dávku. 85,3 % pacientov v tejto štúdii dostalo predchádzajúcu liečbu s ≥1 konvenčným chorobu modifikujúcim antireumatickým liekom (cDMARD). 53 % pacientov súčasne užívalo MTX s priemernou týždennou dávkou 15,8 mg. 67 % pacientov, ktorí súčasne užívali MTX, dostávalo dávku 15 mg alebo vyššiu. Pacienti s nedostatočnou odpoveďou v 16. týždni dostali záchrannú liečbu (upravenú základnú liečbu). Pacienti liečení ixekizumabom Q2W alebo Q4W ďalej užívali svoju pôvodne pridelenú dávku ixekizumabu. Pacienti, ktorým bol podávaný adalimumab alebo placebo, boli opätovne randomizovaní v pomere 1:1 na ixekizumab Q2W alebo Q4W v 16. alebo 24. týždni na základe stavu ich odpovede. Predĺžené 3-ročné obdobie liečby ixekizumabom dokončilo 243 pacientov. Do štúdie s psoriatickou artritídou 2 (SPIRIT-P2) boli zaradení pacienti, ktorí boli predtým liečení anti-TNF liekom a ukončili liečbu anti-TNF liekom buď kvôli nedostatku účinnosti alebo kvôli netolerovaniu liečby (pacienti anti-TNF-IR). Pacienti boli randomizovaní na placebo, ixekizumab 80 mg jedenkrát za 2 týždne (Q2W) alebo 80 mg jedenkrát za 4 týždne (Q4W). Oba režimy s ixekizumabom zahŕňali jednu 160 mg počiatočnú dávku. 56 % pacientov predtým nedostatočne odpovedalo na 1 anti-TNF a 35 % predtým nedostatočne odpovedalo na ≥2 anti-TNF. Štúdia SPIRIT-P2 hodnotila 363 pacientov, z ktorých 41 % súčasne užívalo MTX s priemernou týždennou dávkou 16,1 mg. 73,2 % pacientov, ktorí súčasne užívali MTX, užívalo dávku 15 mg alebo vyššiu. Pacienti s nedostatočnou odpoveďou v 16. týždni dostali záchrannú liečbu (upravenú základnú liečbu). Pacienti s liečbou ixekizumabom Q2W alebo Q4W ďalej užívali svoju pôvodne pridelenú dávku ixekizumabu. Pacienti, ktorým sa podávalo placebo, boli opätovne randomizovaní v pomere 1:1 na ixekizumab Q2W alebo Q4W v 16. alebo 24. týždni na základe stavu ich odpovede. Predĺžené 3- ročné obdobie liečby ixekizumabom dokončilo 168 pacientov. Prejavy a príznaky Liečba ixekizumabom viedla k signifikantnému zlepšeniu miery aktivity ochorenia v porovnaní s placebom v 24. týždni (pozri tabuľku č. 10) Tabuľka č. 10. Výsledky účinnosti v štúdiách SPIRIT-P1 a SPIRIT-P2 v 24. týždni SPIRIT-P1 SPIRIT-P2 Koncové ukazovatele Rozdiel oproti placebu v miere odpovede(95 % CI) Rozdiel oproti placebu v miere odpovede(95 % CI) PBO(N = 106) Ixekizum abQ4W(N = 107) Ixekizum ab Q2W (N =103) ADA (N = 101) Ixekizu mab Q4W Ixekizu mab Q2W PBO(N = 118) Ixekizum ab Q4W (N = 122) iIxekizu mab Q2W(N = 123) Ixekizu mab Q4W Ixekizu mab Q2W Odpoveď ACR 20, n (%) 24. týždeň 32 (30,2) 62 (57,9) 64 (62,1) 58 (57,4) 27,8(15,0, 40,6) c 31,9(19,1, 44,8) c 23 (19,5) 65 (53,3) 59 (48,0) 33,8(22,4,45,2) c 28,5(17,1, 39,8) c Odpoveď ACR 50, n (%) 24. týždeň 16 (15,1) 43 (40,2) 48 (46,6) 39 (38,6) 25,1(13,6, 36,6) c 31,5(19,7, 43,3) c 6 (5,1) 43 (35,2) 41 (33,3) 30,2(20,8,39,5) c 28,3(19,0, 37,5) c Odpoveď ACR 70, n (%) 24. týždeň 6 (5,7) 25 (23,4) 35 (34,0) 26 (25,7) 17,7(8,6, 26,8) c 28,3(18,2, 38,5) c 0 27 (22,1) 15 (12,2) 22,1(14,8, 29,5) c 12,2(6,4, 18,0) c Minimálna aktivita ochorenia (MDA) n (%) 24. týždeň 16 (15,1) 32 (29,9) 42 (40,8) 32 (31,7) 14,8(3,8, 25,8) a 25,7(14,0, 37,4) c 4 (3,4) 34 (27,9) 29 (23,6) 24,5(15,9, 33,1) c 20,2(12,0, 28,4) c ACR 50 a PASI 100 u pacientov s ≥3% BSA psoriatickým postihnutím kože na začiatku liečby, n (%) 24. týždeň 1 (1,5) 21 (28,8) 19 (32,2) 9 (13,2) 27,3(16,5, 38,1) c 30,7(18,4, 43,0) b 0 (0,0) 12 (17,6) 10 (14,7) 17,6(8,6, 26,7) c 14,7(6,3, 23,1) c Skratky: ACR 20/50/70 = 20 %/50 %/70 % miera odpovede podľa American College of Rheumatology; ADA = adalimumab; BSA = body surface area (plocha povrchu tela); CI = confidence interval (interval spoľahlivosti); Q4W = ixekizumab 80 mg každé 4 týždne; Q2W = ixekizumab 80 mg každé 2 týždne; N = počet pacientov v analyzovanej populácii; n = počet pacientov v stanovenej kategórii; NRI = non-responder imputation (imputácia non-respondentov); PASI 100 = zlepšenie indexu rozsahu a závažnosti psoriázy (PASI, psoriasis area and severity index) o 100 %; PBO = placebo. Pozor: pacienti, ktorí dostali záchrannú liečbu v 16. týždni alebo ukončili liečbu, alebo im chýbali nejaké dáta, boli v analýze 24. týždňa hodnotení ako non-respondenti. K súčasne užívaným cDMARDs patrili MTX, leflunomid a sulfasalazín. a p<0,05; b p<0,01; c p<0,001 oproti placebu. U pacientov s preexistujúcou daktylitídou alebo entezitídou liečba ixekizumabom Q4W viedla k zlepšeniu daktylitídy aj entezitídy v 24. týždni oproti placebu (vyliečenie: 78 % oproti 24 %; p<0,001, a 39 % oproti 21 %; p<0,01 v uvedenom poradí). U pacientov s ≥3 % BSA bolo zlepšenie stavu kože v 12. týždni merané 75 % zlepšením indexu rozsahu a závažnosti psoriázy (PASI 75) 67 % (94/141) u pacientov liečených dávkovacím režimom Q4W a 9 % (12/134) u tých, ktorí užívali placebo (p<0,001). Podiel pacientov dosahujúcich odpoveď PASI 75, PASI 90 a PASI 100 v 24. týždni bol vyšší u tých, ktorí boli liečení ixekizumabom Q4W oproti pacientom užívajúcim placebo (p<0,001). U pacientov so súčasnou stredne ťažkou až ťažkou psoriázou a psoriatickou artritídou, dávkovací režim s ixekizumabom Q2W ukázal podstatne vyššiu mieru odpovede PASI 75, PASI 90 a PASI 100 v porovnaní s placebom (p<0,001) a preukázal klinicky významný prínos oproti dávkovaciemu režimu s Q4W. Odpovede na liečbu ixekizumabom boli podstatne lepšie ako odpovede na liečbu placebom už v 1. týždni s ACR 20, v 4. týždni ACR 50 a v 8. týždni ACR 70 a pretrvávali do 24. týždňa; u pacientov, ktorí zostali v štúdii, účinky pretrvali počas 3 rokov. Obrázok č. 4. Odpoveď ACR 20 v štúdii SPIRIT-P1 v priebehu času do 24. týždňa Pre ixekizumab Q2W aj Q4W: b p<0,01 a c p<0,001 oproti placebu. V štúdiách SPIRIT-P1 a SPIRIT-P2 boli pozorované podobné odpovede ACR 20/50/70 u pacientov s psoriatickou artritídou bez ohľadu na to, či súčasne užívali lieky cDMARD, vrátane MTX alebo bez neho. V štúdiách SPIRIT-P1a SPIRIT-P2 sa ukázalo zlepšenie vo všetkých zložkách ACR skóre, vrátane hodnotenia bolesti pacientom. V 24. týždni bol podiel pacientov dosahujúcich modifikovanú odpoveď podľa kritérií odpovede psoriatickej artritídy (Psoriatic Arthritis Response Criteria, PsARC) vyšší u pacientov liečených ixekizumabom oproti pacientom užívajúcim placebo. V štúdii SPIRIT-P1 sa účinnosť udržala až do 52. týždňa podľa hodnotenia ACR 20/50/70, MDA (Minimal Disease Activity), vyliečenia entezitídy, vyliečenia daktylitídy a miery odpovede PASI 75/90/100. Účinnosť a bezpečnosť ixekizumabu sa preukázala bez ohľadu na vek, pohlavie, rasu, trvanie ochorenia, počiatočnú telesnú hmotnosť, počiatočnú závažnosť psoriázy, počiatočnú hodnotu CRP, počiatočnú hodnotu DAS28-CRP, súčasné užívanie kortikosteroidov a predchádzajúcu liečbu biologickými liekmi. ixekizumab bol účinný u biologicky naivných pacientov, u pacientov s predchádzajúcou expozíciou biologickým liekom aj u pacientov, u ktorých biologická liečba zlyhala. V štúdii SPIRIT-P1 dokončilo 63 pacientov 3 roky liečby ixekizumabom Q4W. Spomedzi 107 pacientov randomizovaných na ixekizumab Q4W (NRI analýza v ITT populácii), 54 pacientov (50 %), 41 pacientov (38 %), 29 pacientov (27 %) a 36 pacientov (34 %) malo v 156. týždni odpoveď ACR20, ACR50, ACR70 a MDA v uvedenom poradí. V štúdii SPIRIT-P2 dokončilo 70 pacientov 3 roky liečby ixekizumabom Q4W. Spomedzi 122 pacientov randomizovaných na ixekizumab Q4W (NRI analýza v ITT populácii), 56 pacientov (46 %), 39 pacientov (32 %), 24 pacientov (20 %) a 33 (27 %) malo v 156. týždni odpoveď ACR20, ACR50, ACR70 a MDA v uvedenom poradí. Rádiografická odpoveď V štúdii SPIRIT-P1sa hodnotila inhibícia progresie štrukturálneho poškodenia rádiograficky a bola vyjadrená ako zmena celkového modifikovaného Sharpovho skóre (modified total Sharp Score, mTSS) a jeho zložiek, skóre erózie (Erosion Score, ES) a skóre zúženia kĺbového priestoru (Joint Space Narrowing score, JSN) v 24. a 52. týždni v porovnaní s hodnotami na začiatku liečby. Údaje z 24. týždňa sú uvedené v tabuľke č. 11. Tabuľka č. 11. Zmena celkového modifikovaného Sharpovho skóre v štúdii SPIRIT-P1 Rozdiel oproti placebu (95 % CI) PBO(N = 106) IxekizumabQ4W(N = 107) IxekizumabQ2W(N = 103) ADA (N = 101) IxekizumabQ4W IxekizumabQ2W Skóre na začiatku liečby, priemer (SD) 17,6 (28,62) 19,2 (32,68) 15,2 (28,86) 15,9 (27,37) NA NA Zmena od začiatkuliečby v 24. týždni, LSM (SE) 0,51 (0,092) 0,18 (0,090) 0,09 (0,091) 0,13 (0,093) -0,33(-0,57,-0,09) b -0,42(-0,66,-0,19) c Skratky: ADA = adalimumab; CI = confidence interval (interval spoľahlivosti); Q4W = ixekizumab 80 mg každé 4 týždne; Q2W = Ixekizumab 80 mg každé 2 týždne; LSM = metóda najmenších štvorcov (least squares mean); N = počet pacientov v analyzovanej populácii; PBO = placebo; SE = standard error (štandardná chyba); SD - standard deviation (štandardná odchýlka). b p<0,01; c p<0,001 v porovnaní s placebom. Rádiograficky potvrdená progresia kĺbového poškodenia bola inhibovaná ixekizumabom (tabuľka č. 11) v 24. týždni a podiel pacientov bez rádiograficky potvrdenej progresie kĺbového poškodenia (definovaného ako zmena od počiatočnej hodnoty mTSS ≤ 0,5) od randomizácie po 24. týždeň bol 94,8 % pri liečbe ixekizumabom Q2W (p<0,001); 89,0 % pri liečbe ixekizumabom Q4W (p=0,026); 95,8 % pri liečbe adalimumabom (p<0,001), všetky v porovnaní so 77,4 % pri užívaní placeba. V 52. týždni bola priemerná zmena od počiatočnej hodnoty mTSS 0,27 pri liečbe placebom/ixekizumabom Q4W; 0,54 pri liečbe ixekizumabom Q4W/ixekizumabom Q4W a 0,32 pri liečbe adalimumabom/ixekizumabom Q4W. Podiel pacientov bez rádiograficky potvrdenej progresie kĺbového poškodenia od randomizácie do 52. týždňa bol 90,9 % pri liečbe placebom/ixekizumabom Q4W; 85,6 % pri liečbe ixekizumabom Q4W/ixekizumabom Q4W a 89,4 % pri liečbe adalimumabom/ixekizumabom Q4W. Pacienti, ktorí nemali žiadny štrukturálny progres v porovnaní s východiskovou hodnotou (definované ako mTSS ≤ 0,5), sú v jednotlivých liečebných skupinách uvedení nasledovne: placebo / ixekizumab Q4W 81,5 % (N = 22/27), ixekizumab Q4W / ixekizumab Q4W 73,6 % (N = 53/72) a adalimumab / ixekizumab Q4W 88,2 % (N = 30/34). Fyzikálna funkcia a kvalita života súvisiaca so zdravím V oboch štúdiách SPIRIT-P1 aj SPIRIT-P2 pacienti liečení ixekizumabom Q2W (p<0,001) a Q4W (p<0,001) vykazovali významné zlepšenie fyzikálnej funkcie v porovnaní s pacientmi liečenými placebom podľa hodnotenia škálou Health Assessment Questionnaire-Disability Index (HAQ-DI) v 24. týždni a udržali si ho v 52. týždni v štúdii SPIRIT-P1. Pacienti liečení ixekizumabom hlásili zlepšenie kvality života súvisiacej so zdravím podľa Physical Component Summary podškály v škále Short Form-36 Health Survey (SF-36 PCS) (p<0,001). Zlepšenie sa prejavilo aj v únave podľa hodnotenia skóre závažnosti únavy Fatigue severity NRS (p<0,001). Post-marketingová fáza 4, priama porovnávacia štúdia Účinnosť a bezpečnosť ixekizumabu sa skúmala v multicentrickej, randomizovanej, otvorenej štúdii so zaslepeným hodnotiteľom a s paralelnými skupinami (SPIRIT-H2H) v porovnaní s adalimumabom (ADA) u 566 pacientov s PsA, ktorí neboli predtým liečení biologickými antireumatickými liekmi modifikujúcimi ochorenie (biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs, bDMARD). Pacienti boli stratifikovaní na začiatku liečby na základe súbežného používania cDMARD liekov a prítomnosti stredne ťažkej až ťažkej psoriázy (PASI ≥ 12, BSA ≥ 10 a sPGA ≥ 3). Ixekizumab preukázal superioritu voči ADA v primárnom cieli štúdie: súčasné dosiahnutie odpovedí ACR 50 a PASI 100 v 24. týždni (ixekizumab 36,0 % oproti ADA 27,9 %; p = 0,036; 95 % interval spoľahlivosti [0,5 %; 15,8 %]). Ixekizumab tiež preukázal non-inferioritu (vopred špecifikovaný rozsah - 12 %) voči ADA v hodnotení ACR 50 (ITT analýza: ixekizumab 50,5 % oproti ADA 46,6 %; 3,9 % rozdiel oproti ADA; 95 % interval spoľahlivosti [-4,3 %; 12,1%]; PPS analýza: ixekizumab: 52,3 %, ADA: 53,1 %, rozdiel: -0,8 % [CI: -10,3 %; 8,7 %]) a superioritu v PASI 100 v 24. týždni (60,1 % s ixekizumabom oproti 46,6 % s ADA, p = 0,001), ktoré boli hlavnými sekundárnymi cieľmi štúdie. V 52. týždni vyšší podiel pacientov liečených ixekizumabom v porovnaní s ADA súčasne dosiahol ACR50 a PASI 100 [39 % (111/283) oproti 26 % (74/283)] a PASI 100 [64 % (182/283) oproti 41 % (117/283)]. Liečba ixekizumabom a ADA viedla k podobným hodnotám odpovede ACR50 [49,8 % (141/283) oproti 49,8 % (141/283)]. Odpovede na liečbu ixekizumabom boli konzistentné pri použití v monoterapii aj pri súbežnom podávaní metotrexátu. Obrázok č. 5: Primárny cieľ (súčasné dosiahnutie ACR 50 a PASI 100) a hlavné sekundárne ciele (ACR 50; PASI 100), miera odpovede v týždňoch 0-24 [ITT populácia, NRI]** ** Ixekizumab 160 mg v 0. týždni, potom 80 mg každé 2 týždne do 12. týždňa a následne každé 4 týždne pre pacientov so stredne ťažkou až ťažkou ložiskovou psoriázou alebo 160 mg v 0. týždni, potom 80 mg každý 4. týždeň pre ostatných pacientov, ADA 80 mg v 0. týždni, potom 40 mg každé 2 týždne od 1. týždňa pre pacientov so stredne ťažkou až ťažkou ložiskovou psoriázou alebo 40 mg v 0. týždni, potom 40 mg každé 2 týždne pre ostatých pacientov. Úroveň významnosti bola uvedená len pre koncový cieľ, ktorý bol vopred definovaný a testovaný na multiplicitu. Axiálna spondyloartritída Ixekizumab sa hodnotil celkovo u 960 dospelých pacientov s axiálnou spondyloartritídou v troch randomizovaných, placebom kontrolovaných štúdiách (s axiálnou spondyloartritídou, vo dvoch s rádiologickým dôkazom a v jednej bez rádiologického dôkazu). Axiálna spondyloartritída s rádiologickým dôkazom Ixekizumab sa hodnotil celkovo u 657 pacientov vo dvoch randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách (COAST-V a COAST-W) s dospelými pacientmi, ktorí mali aktívne ochorenie podľa indexu Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) ≥ 4 a celkovú bolesť chrbta ≥ 4 na číselnej hodnotiacej stupnici napriek liečbe nesteroidnými protizápalovými liekmi (NSAID). Na začiatku liečby mali pacienti v oboch štúdiách príznaky v trvaní priemerne 17 rokov (stredná hodnota 16 rokov). Na začiatku liečby približne 32 % pacientov súbežne užívalo cDMARD. COAST-V hodnotila 341 biologicky naivných pacientov (predtým neliečených biologickými liekmi), liečených buď ixekizumabom 80 mg alebo 160 mg v 0. týždni, a potom nasledovalo 80 mg každé 2 týždne (Q2W) alebo 4 týždne (Q4W), adalimumabom 40 mg každé 2 týždne alebo placebom. Pacienti, ktorým bolo podávané placebo, boli v 16. týždni opakovane randomizovaní na užívanie ixekizumabu (počiatočná dávka 160 mg, po ktorej nasledovalo 80 mg Q2W alebo Q4W). Pacienti, ktorým bol podávaný adalimumab, boli v 16. týždni opakovane randomizovaní na užívanie ixekizumabu (80 mg Q2W alebo Q4W). COAST-W hodnotila 316 pacientov, ktorí boli predtým liečení 1 alebo 2 inhibítormi TNF (90 % pacientov s nedostatočnou odpoveďou a 10 % s neznášanlivosťou na inhibítory TNF). Všetci pacienti boli v 0. týždni liečení ixekizumabom 80 mg alebo 160 mg, a potom nasledovalo 80 mg Q2W či Q4W, alebo placebom. Pacienti užívajúci placebo boli v 16. týždni opakovane randomizovaní na užívanie ixekizumabu (počiatočná dávka 160 mg, po ktorej nasledovalo 80 mg Q2W alebo Q4W). Primárnym koncovým ukazovateľom v oboch štúdiách bolo percento pacientov, ktorí v 16. týždni dosiahli odpoveď 40 % podľa hodnotenia Medzinárodnej spoločnosti pre spondyloartritídu (ASAS40). Klinická odpoveď V oboch štúdiách pacienti liečení ixekizumabom 80 mg Q2W alebo 80 mg Q4W preukázali v 16. týždni významnejšie zlepšenie v odpovediach ASAS40 a ASAS20 oproti pacientom, ktorým bolo podávané placebo (tabuľka č. 12). Pacienti vykazovali podobnú odpoveď bez ohľadu na súbežnú liečbu. V COAST-W boli zaznamenané odpovede bez ohľadu na počet predchádzajúcich inhibítorov TNF. Tabuľka č. 12: Výsledky účinnosti v COAST-V a COAST-W v 16. týždni COAST-V, biologicky naivní pacienti COAST-W, pacienti predtým liečení inhibítorom TNF Ixekizumab 80 mg Q4W a (N = 81) Placebo (N = 87) Rozdiel oproti placebu g Adalimumab 40 mg Q2W(N = 90) Ixekizumab 80 mg Q4W c (N = 114) Placebo (N = 104) Rozdiel oproti placebu g Odpoveď ASAS20 b , 52 (64,2%) 35 24,0 53 55 (48,2%) 31 18,4 n (%), NRI (40,2%) (9,3; 38,6) ** (58,9%) (29,8%) (5,7; 31,1) ** Odpoveď ASAS40 b,c , 39 (48,1%) 16 29,8 32 29 (25,4%) 13 12,9 n (%), NRI (18,4%) (16,2; 43,3) *** (35,6%) (12,5%) (2,7; 23,2) * ASDAS Zmena od začiatku liečby -1,4 -0,5 -1,0 -1,3 *** -1,2 -0,1 -1,1 Začiatok liečby 3,7 3,9 (-1,3; -0,7) *** 3,7 4,2 4,1 (-1,3; -0,8) *** BASDAI skóre Zmena od začiatku liečby -2,9 -1,4 -1,5 -2,5 *** -2,2 -0,9 -1,2 Začiatok liečby 6,8 i 6,8 i (-2,1; -0,9) *** 6,7 i 7,5 7,3 (-1,8; -0,7) *** MRI SPARCC d chrbtice Zmena od začiatku liečby -11,0 -1,5 -9,5 -11,6 *** -3,0 3,3 -6,3 Začiatok liečby 14,5 15,8 (-12,6; - 6,4) *** 20,0 8,3 6,4 (-10,0; -2,5) ** BASDAI50 e n (%), NRI 34 (42,0%) 15 24,7 29 25 (21,9%)i 10 12,3 (17,2%) (11,4; 38,1) *** (32,2%) * (9,6%)i (2,8; 21,8) * ASDAS <2,1, n (%) (nízka 35 11 30,6 34 20 (17,5%) 5 12,7 aktivita ochorenia), NRI (43,2%) h (12,6%) h (17,7; 43,4) *** (37,8%) ***h (4,8%) ( 4,6; 20,8) ** ASDAS <1.3, n (%) 13 (16,0%) 2 (2,3%) 13,8 14 4 1 2,5 (neaktívne ochorenie), NRI (5,2; 22,3) ** (15,6%) ** (3,5%)i (1,0%)i (-1,3; 6,4) ASAS HI f Zmena od začiatku liečby -2,4 -1,3 -1,1 -2,3 * -1,9 -0,9 -1,0 Začiatok liečby 7,5 8,1 (-2,0; -0,3) * 8,2 10,0 9,0 (-1,9; -0,1) * SF-36 PCS Zmena od začiatku liečby 7,7 3,6 4,1 6,9 ** 6,6 1,4 5,2 Začiatok liečby 34,0 32,0 (1,9; 6,2) *** 33,5 27,5 30,6 (3,0; 7,4) *** Skratky: N = počet pacientov v populácii ITT (intent-to-treat population); NRI = pripísanie pacientov bez odpovede; pacienti s chýbajúcimi údajmi boli započítaní ako pacienti bez odpovede. ASAS HI = hodnotenie indexu zdravia Medzinárodnej spoločnosti pre spondyloartritídu; ASDAS = skóre aktivity ochorenia na ankylozujúcu spondylitídu; BASDAI = index aktivity ochorenia Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index; CFB = priemerná zmena (vypočítaná metódou najmenších štvorcov) od začiatku liečby v 16. týždni; MRI SPARCC chrbtice = skóre podľa Spondyloarthritis Research Consortium of Canada Magnetic Resonance Imaging (stupnica s 23 diskovertebrálnymi jednotkami), založené na MR vyšetrení chrbtice a.V 0. týždni pacienti dostali 80 mg alebo 160 mg ixekizumabu. b Odpoveď ASAS20 je definovaná ako ≥ 20 % zlepšenie a absolútne zlepšenie od začiatku liečby o ≥ 1 jednotku (rozpätie 0 - 10) v ≥ 3 zo 4 oblastí (celkový stav pacienta, bolesť chrbtice, funkcia a zápal) a tiež bez zhoršenia o ≥ 20% a ≥ 1 jednotku (rozpätie 0 - 10) vo zvyšnej oblasti. Odpoveď ASAS40 je definovaná ako ≥ 40 % zlepšenie a absolútne zlepšenie od začiatku liečby o ≥ 2 jednotky v ≥ 3 zo 4 oblastí bez akéhokoľvek zhoršenia vo zvyšnej oblasti. c Primárny koncový ukazovateľ. d Počty ITT pacientov s MRI údajmi na začiatku liečby sú nasledovné: COAST-V: ixekizumab, n = 81; PBO, n = 82; ADA, n=85. COAST-W: ixekizumab, n = 58; PBO, n = 51. e BASDAI50 odpoveď definovaná ako zlepšenie o ≥ 50% v BASDAI skóre od začiatku liečby. f ASAS HI: hodnotenie indexu zdravia podľa Medzinárodnej spoločnosti pre spondyloartritídu (ASAS HI) vo všetkých oblastiach. g Vykazované hodnoty predstavujú rozdiel v %( 95% CI) pre kategorické premenné a rozdiel v LSM(95% CI) pre spojité premenné. h post hoc analýza, neupravená pre mnohonásobné testovanie. i vopred určené, ale nekontrolované (not gated) pre mnohonásobné testovanie. * p < 0,05; ** p < 0,01; *** p < 0,001 v porovnaní s placebom. V hlavných komponentoch kritérií odpovede ASAS40 (bolesť chrbtice, BASFI, hodnotenie celkového stavu pacienta, stuhnutosť) a ďalších hodnoteniach aktivity ochorenia vrátane CRP boli v 16. týždni pozorované zlepšenia. Obrázok č. 6: Percento pacientov dosahujúcich odpovede ASAS40 v COAST-V a COAST-W do 16. týždňa, NRI a a Pacienti s chýbajúcimi údajmi boli započítaní ako pacienti bez odpovede. * p < 0,05; ** p < 0,01; *** p < 0,001 v porovnaní s placebom. Podobná odpoveď v ASAS40 bola zaznamenaná u pacientov bez ohľadu na hladinu CRP na začiatku liečby, na skóre ASDAS na začiatku liečby a na skóre MRI SPARCC chrbtice. Odpoveď ASAS40 bola preukázaná bez ohľadu na vek, pohlavie, rasu, trvanie ochorenia, telesnú hmotnosť na začiatku liečby, skóre BASDAI na začiatku liečby a predchádzajúcu biologickú liečbu. V COAST-V a COAST-W sa účinnosť udržala až do 52. týždňa, podľa hodnotenia na základe koncových ukazovateľov uvedených v tabuľke č. 12, vrátane miery odpovede ASAS20, ASAS40, ASDAS, BASDAI a ASAS HI. Výsledky týkajúce sa zdravia Bolesť chrbtice vykazovala zlepšenie oproti placebu už v 1. týždni, zlepšenie sa udržalo až do 16. týždňa [ixekizumab v porovnaní s placebom: COAST-V -3,2 oproti -1,7; COAST-W -2,4 oproti -1,0]; únava a pohyblivosť chrbtice vykazovali v 16. týždni zlepšenie oproti placebu. Zlepšenia bolesti chrbtice, únavy a pohyblivosť chrbtice sa udržali až do týždňa 52. Axiálna spondyloartritída bez rádiologického dôkazu (nr-axSpA) Ixekizumab sa hodnotil v randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii s 52-týždňovým placebom kontrolovaným obdobím (COAST-X) u 303 dospelých pacientov s aktívnou axiálnou spondyloartritídou s trvaním najmenej 3 mesiace. Pacienti museli mať objektívne príznaky zápalu prejavujúce sa zvýšeným C-reaktívnym proteínom (CRP) a/alebo sakroilitídou na snímke z magnetickej rezonancie (MRI) a bez definitívneho rádiologického dôkazu o štrukturálnom poškodení sakroiliakálnych kĺbov. Pacienti mali aktívne ochorenie podľa indexu Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) ≥ 4 a bolesť chrbtice ≥ 4 na číselnej hodnotiacej stupnici 0 - 10 (NRS) napriek liečbe nesteroidnými protizápalovými liekmi (NSAID). Pacienti boli v 0. týždni liečení buď ixekizumabom 80 mg alebo 160 mg, po čom nasledovalo 80 mg každé 2 týždne (Q2W) či 80 mg každé 4 týždne (Q4W) alebo užívali placebo. Úprava dávky a/alebo začiatok súbežnej liečby (NSAID, cDMARD, kortikosteroidy, analgetiká) boli povolené až od 16. týždňa. Na začiatku liečby mali pacienti príznaky axSpA bez rádiologického dôkazu priemerne 11 rokov. Približne 39 % pacientov bol súbežne podávaný cDMARD. Primárnym koncovým ukazovateľom bolo percento pacientov, ktorí dosiahli v 16. týždni odpoveď 40 % podľa hodnotenia Medzinárodnej spoločnosti pre spondyloartritídu (ASAS40). Klinická odpoveď V 16. týždni dosiahlo odpoveď podľa ASAS40 v porovnaní s placebom vyššie percento pacientov liečených ixekizumabom 80 mg Q4W (tabuľka č. 13). Odpovede boli podobné, bez ohľadu na súbežnú liečbu. Tabuľka č. 13. Výsledky účinnosti v 16. týždni v COAST-X, NRI a,b Ixekizumab 80 mg Q4W c (N=96) Placebo (N=105) Rozdiel oproti placebu h ASAS20 odpoveď d , n (%), NRI 52 (54,2 %) 41 (39,0 %) 15,1 (1,5; 28,8) * ASAS40 odpoveď d,e , n (%), NRI 34 (35,4 %) 20 (19,0 %) 16,4 (4,2; 28,5) ** ASDAS Zmena od začiatku liečby -1,1 -0,6 -0,5 Začiatok liečby 3,8 3,8 (-0,8; -0,3) *** BASDAI skóre Zmena od začiatku liečby -2,2 -1,5 -0,7 Začiatok liečby 7,0 7,2 (-1,3; -0,1) * MRI SIJ SPARCC f Zmena od začiatku liečby -3,4 -0,3 -3,1 Začiatok liečby 5,1 6,3 (-4,6; -1,6) *** ASDAS <2,1, n (%) 26 (27,7%) 13 (12,4%) 15,3 (nízka aktivita ochorenia), NRI g (4,3; 26,3) ** SF-36 PCS Zmena od začiatku liečby 8,1 5,2 2,9 Začiatok liečby 33,5 32,6 (0,6; 5,1) * a Skratky: N = počet pacientov v populácii ITT (intent-to-treat population); NRI = pripísanie pacientov bez odpovede. ASDAS = skóre aktivity ochorenia na ankylozujúcu spondylitídu; BASDAI = index aktivity ochorenia Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index; zmena od začiatku liečby = priemerná zmena (vypočítaná metódou najmenších štvorcov) od začiatku liečby v 16. týždni; MRI SIJ SPARCC = hodnotenie sakroiliakálneho kĺbu podľa Spondyloarthritis Research Consortium of Canada Magnetic Resonance Imaging Scoring. b Pacienti s chýbajúcimi údajmi boli započítaní ako pacienti bez odpovede. c V 0. týždni pacienti dostali 80 mg alebo 160 mg ixekizumabu. d V ASAS20 je odpoveď definovaná ako ≥ 20 % zlepšenie a absolútne zlepšenie od začiatku liečby o ≥ 1 jednotiek (rozpätie 0 - 10) v ≥ 3 zo 4 oblastí (celkový stav pacienta, bolesť chrbtice, funkcia a zápal) a tiež bez zhoršenia o ≥ 20 % a ≥ 1 jednotku (rozpätie 0 - 10) vo zvyšnej oblasti. Odpoveď ASAS40 je definovaná ako ≥40% zlepšenie a absolútne zlepšenie od začiatku liečby o ≥2 jednotky v ≥ 3 zo 4 oblastí bez akéhokoľvek zhoršenia vo zvyšnej oblasti. e Primárny koncový ukazovateľ v 16. týždni. f Počty ITT pacientov s údajmi z MRI na začiatku liečby a v 16. týždni sú nasledovné: ixekizumab, n = 85; PBO, n = 90. g Pacienti s chýbajúcimi údajmi boli započítaní ako pacienti bez odpovede. Percentá vychádzajú z počtu pacientov v ITT populácii s hodnotou ASDAS ≥2,1 na začiatku liečby. h Vykazované hodnoty predstavujú rozdiel v %( 95% CI) pre kategorické premenné a rozdiel v LSM (95 % CI) pre spojité premenné. * p < 0,05; ** p < 0,01; *** p < 0,001 v porovnaní s placebom. Zlepšenia v hlavných zložkách kritérií odpovede ASAS40 (bolesť chrbtice, BASFI, hodnotenie celkového stavu pacienta, stuhnutosť) a ostatných meradlách aktivity ochorenia preukázali v 16. týždni významné klinické zlepšenie. Obrázok č. 7: Percento pacientov dosahujúcich odpovede ASAS40 do týždňa 16 v COAST-X, NRI a a Pacienti s chýbajúcimi údajmi boli započítaní ako pacienti bez odpovede. ** p < 0,01 v porovnaní s placebom. Účinnosť sa udržala až do 52. týždňa, podľa hodnotenia na základe koncových ukazovateľov uvedených v tabuľke č. 13. Výsledky týkajúce sa zdravia V porovnaní s placebom bolesť chrbtice vykazovala zlepšenie už v 1. týždni, ktoré sa udržalo až do 16. týždňa [ixekizumab v porovnaní s placebom: COAST-X: -2,4 oproti -1,5]. Okrem toho v porovnaní s placebom viac pacientov užívajúcich ixekizumab dosiahlo stav dobrého zdravia (ASAS HI ≤5) v 16. týždni a v 52. týždni. Dlhodobé výsledky pre axiálnu spondyloartritídu Pacientom, ktorí ukončili jednu z troch pivotných štúdií COAST-V/W/X (52 týždňov), bola ponúknutá účasť v dlhodobej predĺženej štúdii s randomizovaným prerušením (COAST-Y, do ktorej bolo zaradených 350 pacientov liečených ixekizumabom Q4W a 423 pacientov liečených ixekizumabom Q2W). Z tých, ktorí dosiahli remisiu 157/773 (20,3 %) (skóre aktivity ankylozujúcej spondylitídy [ASDAS] <1,3 najmenej jedenkrát a žiadne skóre ASDAS ≥ 2,1 v 16. a 20. týždni), 155 pacientov dostávalo ixekizumab až 76 týždňov a boli randomizovaní v 24. týždni štúdie COAST-Y (placebo N = 53; ixekizumab Q4W N = 48; a ixekizumab Q2W N = 54); z nich 148 (95,5 %) dokončilo liečbu v 64. týždni (placebo N = 50; ixekizumab Q4W N = 47; ixekizumab Q2W N = 51). Primárnym koncovým ukazovateľom bol podiel pacientov v populácii s randomizovaným prerušením, u ktorých nedošlo k vzplanutiu ochorenia počas 24. až 64. týždňa (kombinované skupiny ixekizumab Q2W a ixekizumab Q4W oproti placebu). Významne väčší podiel pacientov (NRI) v kombinovaných skupinách dostávajúcich ixekizumab (83,3 % (85/102), p < 0,001) a ixekizumab Q4W (83,3 % (40/48), p = 0,003) nemalo vzplanutie ochorenia počas 24.-64. týždňa v porovnaní s tými, ktorí prerušili liečbu ixekizumabom a prešli na placebo (54,7 % (29/53)). Ixekizumab (v kombinovaných ixekizumabových skupinách aj v skupine s ixekizumabom Q4W) významne predĺžil čas do vzplanutia ochorenia (Log Rank Test p <0,001, respektíve p <0,01 v uvedenom poradí) v porovnaní s placebom. U pacientov, ktorí dostávali ixekizumab Q4W bez prerušenia (N = 157), odpovede ASAS40, ASDAS < 2,1 a BASDAI50 pretrvali do 116. týždňa. Juvenilná idiopatická artritída (JIA) Juvenilná psoriatická artritída (JPsA) a artritída spojená s entezitídou (ERA) V multicentrickej, otvorenej štúdii COSPIRIT-JIA zameranej na účinnosť, bezpečnosť, toleranciu a farmakokinetiku subkutánne podávaného ixekizumabu (s adalimumabom ako referenčným ramenom) u detí vo veku od 2 do menej ako 18 rokov s JPsA alebo ERA, sa hodnotila bezpečnosť a účinnosť ixekizumabu počas 16 týždňov od začiatku liečby. Primárnym koncovým ukazovateľom štúdie bolo určiť percento pacientov, ktorí dosiahli odpoveď podľa kritérií JIA ACR 30 (zlepšenie o 30 % podľa kritérií American College of Rheumatology) v 16. týždni. Dvadsať pacientov bolo randomizovaných do skupiny s ixekizumabom a 20 pacientov do skupiny s adalimumabom. Randomizácia bola stratifikovaná podľa kategórie JIA (JPsA alebo ERA). Zvyšní pacienti, ktorí boli buď bDMARD-naivní alebo bDMARD-exponovaní, boli zaradení do skupiny s ixekizumabom. Vstup do štúdie nevyžadoval dokumentovanú nedostatočnú odpoveď na predchádzajúcu liečbu. V skupine s ixekizumabom (N = 81) boli podtypy JIA pri vstupe do štúdie nasledovné: 33,3 % JPsA a 66,7 % ERA; z toho 74,1 % (60/81) pacientov bolo bDMARD-naivných a 33,3 % (27/81) cDMARD- naivných. Celkovo 72,8 % pacientov liečených ixekizumabom dostávalo počas obdobia otvorenej liečby (Open Label Treatment - OLT) aspoň jednu súbežnú liečbu JIA. Na začiatku štúdie súbežne užívalo metotrexát 40,7 % pacientov, sulfasalazín 4,9 %, nesteroidné protizápalové lieky (NSAID) 49,4 % a glukokortikoidy 11,1 %. Pacienti zaradení do skupiny s ixekizumabom (N = 81) dostávali dávkovanie stratifikované podľa telesnej hmotnosti nasledovne: 10 až < 25 kg: 40 mg v 0. týždni, následne 20 mg Q4W (n = 6) 25 až 50 kg: 80 mg v 0. týždni, následne 40 mg Q4W (n = 20) > 50 kg: 160 mg v 0. týždni, následne 80 mg Q4W (n = 55). U randomizovaných pacientov bez predchádzajúcej liečby bDMARD bola miera odpovede podľa JIA ACR 30 v 16. týždni 18/20 (90 %) v skupine s ixekizumabom a 19/20 (95 %) v skupine s adalimumabom. V celkovej populácii liečenej ixekizumabom (n = 81) bola miera odpovede podľa JIA ACR 30 54/60 (90 %) u pacientov bez predchádzajúcej liečby bDMARD a 18/21 (85,7 %) u pacientov s predchádzajúcou liečbou bDMARD. Miera odpovede podľa JIA ACR 30 v 16. týždni bola konzistentná medzi podtypmi JPsA (24/27; 88,9 %) a ERA (48/54; 88,9 %). V 16. týždni bol taktiež hodnotený podiel pacientov, ktorí dosiahli odpoveď podľa kritérií JIA ACR 30/50/70/90/100. Údaje o klinickej odpovedi sú uvedené na obrázku 8. Obrázok č. 8: Miera odpovede podľa JIA ACR 30/50/70/90/100 v skupine s ixekizumabom počas 16 týždňov – populácia ITT (metóda NRI) Skratky: ACR 30/50/70/90/100 = 30 % / 50 % / 70 % / 90 % / 100 % zlepšenie podľa kritérií American College of Rheumatology; ITT = populácia so zámerom liečiť (intent-to-treat population); JIA = juvenilná idiopatická artritída; N = počet pacientov v analyzovanej populácii; NRI = imputácia non- respondérov. Imunizácia V štúdii so zdravými jedincami neboli identifikované žiadne bezpečnostné riziká s dvoma inaktivovanými vakcínami (proti tetanu a pneumokokom), po prijatí dvoch dávok ixekizumabu (160 mg nasledovaná druhou dávkou 80 mg o dva týždne neskôr ). Avšak údaje týkajúce sa imunizácie boli nedostatočné, aby sa dospelo k záveru o primeranej imunitnej reakcii na tieto vakcíny po podaní ixekizumabu. Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s ixekizumabom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe ložiskovej psoriázy a psoriatickej artritídy/axiálnej spondyloartritídy (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).