OMJJARA 100MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory proteinkináz.​​​‍​​‍​​​​‍​​‍‍ ATC kód: L01EJ04 Mechanismus účinku Momelotinib a jeho hlavní lidský cirkulující metabolit (M21) jsou inhibitory divokého typu Janusovy kinázy 1 a 2 (JAK1/JAK2) a mutačně aktivované JAK2 V617F , které se podílejí na signalizaci řady cytokinů a růstových faktorů důležitých pro krvetvorbu a imunitní funkce. JAK1 a JAK2 rekrutují a aktivují proteiny STAT (signal transducer and activator of transcription), které řídí transkripci genů ovlivňujících zánět, krvetvorbu a imunitní regulaci. Myelofibróza je myeloproliferativní nádorové onemocnění související s konstitutivní aktivací a dysregulací signalizace JAK, která přispívá ke zvýšené zánětlivé reakci a hyperaktivaci receptoru aktivinu A typu 1 (ACVR1), známého také jako aktivinová receptor-like kináza 2 (ALK-2). Kromě toho jsou momelotinib a M21 přímými inhibitory ACVR1, který dále reguluje expresi hepcidinu v játrech, což vede ke zvýšené dostupnosti železa a produkci červených krvinek. Momelotinib a M21 potenciálně inhibují další kinázy, jako jsou další členové rodiny JAK, inhibitor κB kinázy (IKK), kináza 1 asociovaná s receptorem interleukinu-1 (IRAK1) a další. Farmakodynamické účinky Momelotinib inhibuje cytokiny indukovanou fosforylaci STAT3 v plné krvi pacientů s myelofibrózou a inhibuje hepcidin. K maximální inhibici fosforylace STAT3 došlo za 2 hodiny po podání momelotinibu, přičemž inhibice přetrvávala nejméně 6 hodin. Během 24týdenní studie bylo u pacientů s myelofibrózou pozorováno po podání momelotinibu akutní a trvalé snížení cirkulujícího hepcidinu spojené se zvýšenými hladinami železa a hemoglobinu. Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost momelotinibu při léčbě pacientů s myelofibrózou byla hodnocena ve dvou randomizovaných studiích fáze 3, MOMENTUM a SIMPLIFY-1. Pacienti s myelofibrózou, kteří byli léčeni ruxolitinibem MOMENTUM byla dvojitě zaslepená studie fáze 3 s aktivní kontrolou, s randomizací v poměru 2:1, která zahrnovala 195 symptomatických a anemických pacientů s myelofibrózou, kteří byli předtím léčeni inhibitorem JAK. Všichni pacienti dostávali ruxolitinib a 4,6 % pacientů dostávalo také fedratinib; předchozí léčba inhibitory JAK trvala ≥ 90 dní nebo ≥ 28 dní, pokud byla léčba přerušena z důvodu potřeby transfuze červených krvinek nebo z důvodu trombocytopenie, anémie nebo hematomu stupně 3 nebo 4. Pacienti byli léčeni přípravkem Omjjara 200 mg jednou denně nebo danazolem 300 mg dvakrát denně po dobu 24 týdnů, poté následovala nezaslepená léčba přípravkem Omjjara. Dvěma primárními cílovými parametry účinnosti byly procento pacientů se snížením celkového skóre symptomů (TSS; total symptom score) o 50 % nebo více od výchozí hodnoty do 24. týdne (měřeno pomocí formuláře pro hodnocení symptomů myelofibrózy [MFSAF; Myelofibrosis Symptom Assessment Form] v4.0) a procento pacientů, kteří byli ve 24. týdnu nezávislí na transfuzích (TI; transfusion independent) (definované jako absence transfuzí a všechny hodnoty hemoglobinu ≥ 8 g/dl během 12 týdnů před 24. týdnem). Klíčovým sekundárním cílovým parametrem bylo procento subjektů se zmenšením objemu sleziny o ≥ 35 % ve 24. týdnu oproti výchozí hodnotě. Podle kritérií způsobilosti byli pacienti symptomatičtí s hodnotou MFSAF TSS ≥ 10 bodů při screeningu (průměrný MFSAF TSS 27 při výchozím měření) a anemičtí s hodnotami hemoglobinu (Hb) < 10 g/dl. Deník MFSAF zachycoval základní příznaky MF: noční pocení, břišní diskomfort, bolest pod levým žebrem, únavu, časnou sytost, pruritus a bolest kostí. Položka inaktivity byla vyloučena z výpočtu TSS. Každý z příznaků MFSAF v.4.0 byl měřen na stupnici od 0 (chybí) do 10 (nejhorší, jaký si lze představit). Pacienti způsobilí pro zařazení do studie museli mít na začátku studie zvětšenou slezinu a minimální výchozí počet trombocytů na úrovni 25 × 10 9 /l. Pacienti byli předtím léčeni inhibitory JAK s mediánem doby 99 týdnů. Medián věku byl 71 let (rozmezí 38 až 86 let); 79 % pacientů bylo ve věku 65 a více let, 31 % bylo ve věku 75 a více let a 63 % tvořili muži. Šedesát čtyři procent (64 %) pacientů mělo primární myelofibrózu, 19 % myelofibrózu po polycythaemia vera a 17 % myelofibrózu po esenciální trombocytémii. Pět procent (5 %) pacientů spadalo do rizikové kategorie intermediate-1, 57 % do kategorie intermediate-2 a 35 % bylo vysoce rizikových, určeno dynamickým mezinárodním prognostickým skórovacím systémem (DIPSS; Dynamic International Prognostic Scoring System). Šestnáct procent (16 %) pacientů mělo závažnou trombocytopenii (definovanou počtem trombocytů nižším než 50 × 10 9 /l). Čtyřicet osm procent (48 %) pacientů mělo závažnou anémii (definovanou výchozími hladinami Hb < 8 g/dl). Během 8 týdnů před zařazením do studie podstoupilo 79 % pacientů transfuzi červených krvinek. Na začátku studie bylo 13 % pacientů léčených přípravkem Omjjara, resp. 15 % pacientů léčených danazolem nezávislých na transfuzích (absence transfuzí a hladina hemoglobinu ≥ 8 g/dl po dobu 12 týdnů před podáním dávky). Výchozí medián hladin Hb byl 8,0 g/dl (rozmezí 3,8 g/dl až 10,7 g/dl) a medián počtu trombocytů byl 96 × 10 9 /l (rozmezí 24 × 10 9 /l až 733 × 10 9 /l). Výchozí medián hmatné délky sleziny byl 11,0 cm pod levým okrajem žeber; medián objemu sleziny (měřeného pomocí magnetické rezonance [MRI] nebo počítačové tomografie [CT]) byl 2 105 cm 3 (rozmezí 609 až 9 717 cm 3 ). Ve 24. týdnu dosáhlo významně vyšší procento pacientů léčených přípravkem Omjjara snížení TSS o 50 % nebo více oproti výchozí hodnotě (superiorita, jeden z primárních cílových parametrů) a zmenšení objemu sleziny o 35 % nebo více oproti výchozí hodnotě (superiorita, jeden ze sekundárních cílových parametrů) (tabulka 3). Tabulka 3: Procento pacientů, kteří dosáhli snížení symptomů a zmenšení objemu sleziny ve 24. týdnu (MOMENTUM) Omjjara(n = 130) Danazol(n = 65) Pacienti se snížením TSS o 50 % nebo více, n (%) 32 (25 %) 6 (9 %) Léčebný rozdíl a (95% CI) 16 % (6, 26) p-hodnota (superiorita) 0,0095 Pacienti se zmenšením objemu sleziny o 35 % nebo více, n (%) 29 (22 %) 2 (3 %) Léčebný rozdíl a (95% CI) 18 % (10, 27) p-hodnota (superiorita) 0,0011 TSS = celkové skóre příznaků; CI = interval spolehlivosti. a Superiorita založená na stratifikovaném CochranMantelHaenszelově testu. Numericky vyšší procento pacientů léčených přípravkem Omjjara (30 %; 39/130) dosáhlo nezávislosti na transfuzích (definované jako absence transfuzí a hladina Hb ≥ 8 g/dl po dobu 12 týdnů před 24. týdnem) ve srovnání s 20 % (13/65) u danazolu ve 24. týdnu. Pacienti s myelofibrózou, kteří doposud nebyli léčeni inhibitorem JAK SIMPLIFY-1 byla dvojitě zaslepená randomizovaná studie s aktivní kontrolou zahrnující 432 pacientů s myelofibrózou, kteří doposud nebyli léčeni inhibitorem JAK. Post-hoc analýzy byly provedeny v podskupině 181 pacientů se středně závažnou až závažnou anémií (Hb < 10 g/dl). Pro tuto podskupinu jsou uvedeny základní charakteristiky a výsledky účinnosti. V celkové populaci bylo primárním cílovým parametrem účinnosti procento pacientů, kteří dosáhli zmenšení objemu sleziny (o 35 % nebo více) ve 24. týdnu. Sekundární cílové parametry zahrnovaly modifikovaný formulář pro hodnocení symptomů myeloproliferativních nádorových onemocnění (MPN-SAF; Myeloproliferative Neoplasm Symptom Assessment Form), četnost odpovědi TSS ve 24. týdnu (definované jako procento pacientů se snížením TSS o 50 % nebo více od výchozí hodnoty do 24. týdne) a nezávislost na transfuzích ve 24. týdnu (definovaná jako absence transfuzí a všechny hodnoty Hb ≥ 8 g/dl během 12 týdnů před 24. týdnem). Podle kritérií způsobilosti byla odpověď pacienta na TSS měřena modifikovaným deníkem MPN- SAF v2.0 (průměr MPN-SAF TSS 19 při výchozím měření). Položka inaktivity byla vyloučena z výpočtu TSS. Pacienti způsobilí pro zařazení do studie museli mít na začátku studie zvětšenou slezinu a minimální výchozí počet trombocytů na úrovni 50 × 10 9 /l. U anemické podskupiny byl medián věku 68 let (rozmezí 25 až 86 let), kde 67 % pacientů bylo ve věku 65 a více let, 19 % bylo ve věku 75 a více let a 59 % tvořili muži. Šedesát tři procent (63 %) pacientů mělo primární myelofibrózu, 13 % myelofibrózu po polycythaemia vera a 24 % myelofibrózu po esenciální trombocytémii. Čtyři procenta (4 %) pacientů spadala do rizikové kategorie intermediate-1, 25 % do kategorie intermediate-2 a 71 % bylo vysoce rizikových, stanoveno mezinárodním prognostickým skórovacím systémem (IPSS; International Prognostic Scoring System). V této studii mělo 42 % pacientů středně závažnou až závažnou anémii (definovanou výchozí hladinou Hb < 10 g/dl). Během 8 týdnů před zařazením do studie podstoupilo 55 % pacientů transfuzi červených krvinek. Na začátku studie bylo 29 % pacientů léčených přípravkem Omjjara, resp. 44 % pacientů léčených ruxolitinibem nezávislých na transfuzích (absence transfuzí a hladina hemoglobinu ≥ 8 g/dl po dobu 12 týdnů před podáním dávky). Výchozí medián hladiny Hb byl 8,8 g/dl (rozmezí 6 g/dl až 10 g/dl) a výchozí medián počtu trombocytů byl 193 × 10 9 /l (rozmezí 54 × 10 9 /l až 2 865 × 10 9 /l). Výchozí medián hmatné délky sleziny byl 12,0 cm pod levým okrajem žeber; medián objemu sleziny (měřeného pomocí MRI nebo CT) byl 1 843 cm 3 (rozmezí 352 až 9 022 cm 3 ). Výchozí charakteristiky u celkové populace byly podobné jako u podskupiny s anémií, s výjimkou závažnosti anémie a požadavků na transfuze. Pacienti byli léčeni přípravkem Omjjara 200 mg jednou denně nebo upravenou dávkou ruxolitinibu dvakrát denně po dobu 24 týdnů, poté následoval přechod na nezaslepenou léčbu přípravkem Omjjara, aniž by dávky ruxolitinibu byly snižovány postupně. Účinnost přípravku Omjjara ve studii SIMPLIFY-1 byla založena na post-hoc analýze zmenšení objemu sleziny (o 35 % nebo více) u podskupiny pacientů s anémií (hodnota Hb < 10 g/dl) (tabulka 4). V této podskupině dosáhlo ve 24. týdnu numericky nižší procento pacientů léčených přípravkem Omjjara (25 %) ve 24. týdnu snížení TSS o 50 % nebo více ve srovnání s ruxolitinibem (36 %). Tabulka 4: Procento pacientů, kteří dosáhli zmenšení objemu sleziny ve 24. týdnu u anemické podskupiny (SIMPLIFY-1) Omjjaran = 86 Ruxolitinibn = 95 Pacienti se zmenšením objemusleziny o 35 % nebo více, n (%) (95% CI) 27 (31 %)(22, 42) 31 (33 %)(23, 43) V celkové populaci bylo procento pacientů, kteří ve 24. týdnu dosáhli 35% nebo většího zmenšení objemu sleziny (non-inferiorita, primární cílový parametr) oproti výchozí hodnotě, 27 % u přípravku Omjjara a 29 % u ruxolitinibu (rozdíl v léčbě 9 %; 95% CI: 2, 16, p-hodnota = 0,014). Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Omjjara u všech podskupin pediatrické populace při léčbě myelofibrózy (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ).