Momelotinib

Uma das vias moleculares que foram implicadas na patogênese da MF é o transdutor de sinal da proteína tirosina quinase (JAK) Janus constitutivamente activado e desregulado e a sinalização do activador da transcrição (STAT), que se acredita impulsionar a produção anormal de citocinas pró-inflamatórias no estroma da medula óssea.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Uma via de sinalização JAK-STAT aberrante na MF pode ou não ser causada por mutações JAK, como JAK2V617F. Momelotinib é um inibidor competitivo de adenosina trifosfato de JAK1 e JAK2 de tipo selvagem, bem como do mutante JAK2V617F, que contribuem para a sinalização de várias citocinas e factores de crescimento que são importantes para a hematopoiese e a função imunológica. Momelotinib e seu principal metabólito circulante humano, M21, apresentam maior actividade inibitória para JAK2 em comparação com outros membros da família JAK - JAK3 e tirosina quinase 2 (TYK2). Momelotinib e M21 inibem adicionalmente o receptor de ativina A tipo 1 (ACVR1), também conhecido como quinase 2 semelhante ao receptor de ativina (ALK2), que produz inibição subsequente da expressão de hepcidina hepática e aumento da disponibilidade de ferro, resultando em aumento da produção de glóbulos vermelhos. A sinalização JAK desregulada também pode contribuir para a inflamação e hiperactivação do ACVR1. A supressão da hepcidina pelo Momelotinib aumenta o ferro e a hemoglobina circulantes e estimula a eritropoiese na medula óssea.