FARYDAK 10MG Tvrdá tobolka

Farmakoterapeutická skupina: Jiná cytostatika, inhibitory histon deacetylázy (HDAC), ATC kód: L01XH03 Mechanismus účinku Přípravek Farydak je inhibitor histonové deacetylázy (HDAC), který inhibuje enzymatickou aktivitu HDAC při nanomolárních koncentracích.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Histonové deacetylázy (HDAC) katalyzují odstranění acetylových skupin z lyzinových reziduí histonů a některých nehistonových proteinů. Inhibice aktivity HDAC vede ke zvýšené acetylaci histonových proteinů, epigenetické alteraci, jejímž výsledkem je uvolnění chromatinu, vedoucí k aktivaci transkripce. In vitro způsobil panobinostat akumulaci acetylovaných histonů a jiných proteinů, čímž vyvolal zastavení buněčného cyklu a/nebo apoptózu některých pozměněných buněk. Zvýšené hladiny acetylovaných histonů byly pozorovány na štěpech z myší léčených panobinostatem. Panobinostat vykazuje vyšší toxicitu vůči nádorovým buňkám oproti normálním buňkám. Farmakodynamické účinky Léčba tumorových buněk panobinostatem vyústila k na dávce závislému zvýšení acetylace histonů H3 a H4 v modelech in vitro i v preklinických modelech zvířecích štěpů, prokazující tak cílovou inhibici. Navíc byla expozicí panobinostatu spuštěna zvýšená exprese tumor suprimujícího genu p21CDKNIA (cyklin dependentní inhibitor kinázy 1/p21), klíčového mediátoru zástavy a diferenciace fáze G1. Klinická účinnost a bezpečnost Klinická účinnost u pacientů s relabujícím a relabujícím a refrakterním mnohočetným myelomem (Studie D2308 – Panorama 1) Účinnost a bezpečnost panobinostatu v kombinaci s bortezomibem a dexamethazonem byla hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, multicentrické studii fáze III u pacientů s relabujícím nebo relabujícím a refrakterním mnohočetným myelomem, kteří dostávali 1-3 předchozí linie léčby. Pacienti užívali panobinostat (20 mg užívaných perorálně jednou denně třikrát za týden, v dávkovacím režimu 2 týdny léčby a 1 týden vysazení léčby) v kombinaci s bortezomibem (1,3 mg/m 2 podávaných intravenózní injekcí) a dexamethazonem (20 mg). Léčba byla podávána maximálně v 16 cyklech (viz tabulka 1 a 2). Celkem 768 pacientů bylo randomizováno v poměru 1:1 do ramene panobinostat + bortezomib + dexamethazon (n=387) nebo ramene placebo + bortezomib + dexamethazon (n=381) stratifikovaných podle předchozího používání bortezomibu [Ano (n=336 (43,8 %)), Ne (n=432 (56,3 %))] a počtu předchozích linií terapie myelomu [1 předchozí linie (n=352 (45,8 %)), 2 až 3 předchozí linie (n=416 (54,2 %))]. Demografické charakteristiky a charakteristiky onemocnění ve výchozím stavu byly v ramenech studie vyvážené a srovnatelné. Medián věku byl 63 let, rozmezí 28-84; 42,1 % pacientů bylo starších než 65 let. 53,0 % pacientů tvořili muži. Běloši tvořili 65,0 % studijní populace, Asiaté 30,2 % a černoši 2,9 %. ECOG performance status byl 0-1 u 93 % pacientů. Medián počtu předchozích terapií byl 1,0. Více než polovina (57,2 %) pacientů prodělala předchozí transplantaci kmenových buněk a 62,8 % pacientů recidivovalo po předchozí antineoplastické terapii (např. melfalan 79,6 %, dexamethazon 81,1 %, thalidomid 51,2 %, cyklofosfamid 45,3 %, bortezomib 43,0 %, kombinace bortezomibu a dexamethazonu 37,8 %, lenalidomid 20,4 %). Více než jedna třetina (35,8 %) pacientů byla v recidivě a neodpovídala na předchozí léčbu. Medián trvání sledování byl 28,75 měsíce v rameni panobinostat + bortezomib + dexamethazon a 29,04 měsíce v rameni placebo + bortezomib + dexamethazon. Primárním cílovým parametrem bylo přežití bez progrese (progression free survival - PFS) podle modifikovaných kritérií Evropské skupiny pro transplantaci kostní dřeně (mEBMT) a stanovené zkoušejícím. V celkové populaci pacientů se PFS, založené na kompletní sadě analýz (FAS), mezi rameny léčby statisticky významně lišilo (stratifikovaný Log-rank test p<0,0001, s odhadovaným 37% snížením rizika v rameni panobinostat + bortezomib + dexamethazon oproti ramenu placebo + bortezomib + dexamethazon (poměr rizik: 0,63 (95% CI: 0,52; 0,76)). Medián PFS (95% CI) byl 12,0 měsíců (10,3; 12,9) respektive 8,1 měsíců (7,6; 9,2). Celkové přežití (OS) byl klíčový sekundární cílový parametr. Rozdíl OS nebyl statisticky významný mezi dvěma léčebnými skupinami. Medián OS byl 40,3 měsíců v rameni panobinostat + bortezomib + dexamethazon a 35,8 měsíců v rameni placebo + bortezomib + dexamethazon (poměr rizik: 0,94 (95% CI: 0,78; 1,14)). Mimo prespecifikovanou podskupinu pacientů s předchozí léčbou bortezomibem a imunomodulačním agens (N=193), užívalo 76 % pacientů nejméně dva předchozí režimy. V této podskupině pacientů (N=147) byl medián trvání léčby 4,5 měsíce v rameni s panobinostatem + bortezomibem + dexamethazonem a 4,8 měsíců v rameni s placebem + bortezomibem + dexamethazonem. Medián PFS (95% CI) byl 12,5 měsíce (7,26; 14,03) v rameni s panobinostatem + bortezomibem + dexamethazonem a 4,7 měsíců (3,71; 6,05) v rameni s placebem + bortezomibem + a dexamethazonem [HR: 0,47 (0,31; 0,72)]. Tito pacienti měli medián počtu přechozích terapií 3. Výsledky účinnosti shrnuje tabulka 8 a Kaplan-Meierovy křivky pro PFS jsou uvedené na obrázku 2. Tabulka 8 Přežití bez progrese u pacientů, kteří dostávali nejméně dva předchozí režimy včetně bortezomibu a imunomodulačního léku Farydak bortezomib a dexamethazonn=73 Placebo bortezomib a dexamethazonn=74 Přežití bez progrese Medián, měsíce [95% CI] 12,5 [7,26; 14,03] 4,7 [3,71, 6,05] Poměr rizik [95% CI] 1 0,47 (0,31; 0,72) 1 Poměr rizik získaný ze stratifikovaného Cox modelu Obrázek 2 Kaplan-Meierova křivka přežití bez progrese u pacientů s mnohočetným myelomem, kteří dostávali nejméně dva předchozí režimy včetně bortezomibu a imunomodulačního léku Pravděpodobnost přežití bez progrese (%) 100 80 60 Poměr rizik= 0.47 95 % CI [0.31; 0.72] Logrank p-hodnota=0.0003 Kaplan Meierovy mediány PAN+BTZ+Dex: 12.48 měsíce PBO+BTZ+Dex: 4.70 měsíce 40 20 Časy cenzorování PAN+BTZ+Dex (n/N=44/73) 0 PBO+BTZ+Dex (n/N=54/74) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 Počet pacientů v riziku Čas (měsíce) Čas (měsíce) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 PAN+BTZ+Dex 73 57 42 36 32 25 20 15 10 6 4 3 2 2 1 0 PBO+BTZ+Dex 74 54 37 23 11 9 5 4 2 2 2 2 2 0 0 0 PAN= panobinostat PBO= placebo BTZ= bortezomib Dex = dexamethazon V podskupině pacientů, kteří dostávali nejméně dva předchozí režimy včetně bortezomibu a imunomodulačního léku (n=147) byl celkový výskyt odpovědi při použití EBMT kritérií 59 % v rameni s panobinostatem + bortezomibem + dexamethazonem a 39 % v rameni s placebem + bortezomibem + dexamethazonem. Výskyt odpovědi je shrnutý v tabulce 9. Tabulka 9 Výskyt odpovědi u pacientů s mnohočetným myelomem, kteří dostávali nejméně dva předchozí režimy včetně bortezomibu a imunomodulačního léku Farydak bortezomib a dexamethazonn=73 Placebo bortezomib a dexamethazonn=74 Celkové přežití 43 (59 %) 29 (39 %) [95% CI] (46,8; 70,3) (28; 51,2) Kompletní odpověď 6 (8 %) 0 Téměř kompletní odpověď 10 (14 %) 6 (8 %) Částečná odpověď 27 (37 %) 23 (31 %) Klinická účinnost u pacientů s mnohočetným myelomem refrakterním k bortezomibu (Studie DUS71 – Panorama 2) Studie DUS71 byla dvojstupňová, jednoramenná, otevřená multicentrická studie fáze II s perorálním panobinostatem (20 mg) v kombinaci s bortezomibem (1,3 mg/m 2 ) a dexamethazonem (20 mg) u 55 pacientů s relabujícím a refrakterním mnohočetným myelomem, kteří byli refrakterní k bortezomibu a dostávali nejméně dvě předchozí linie léčby. Pacienti byli exponováni IMiDy (lenalidomid nebo thalidomid). Refrakternost vůči bortezomibu byla definována jako progrese onemocnění na léčbě nebo během 60 dní od konce poslední linie léčby obsahující bortezomib. Primárním cílovým parametrem studie bylo vyhodnocení míry celkového přežití (ORR) po 8 cyklech léčby podle mEBMT kritérií. Pacienti byli intenzivně předléčeni a dostávali více předchozích režimů (medián: 4; rozmezí: 2-11). Všech 55 pacientů bylo předběžně léčeno bortezomibem a nejméně jedním IMiDem (lenalidomid: 98,2 %, thalidomid: 69,1 %). Většina pacientů podstoupila transplantaci (63,6 %). Medián trvání expozice k léčbě ve studii byl 4,6 měsíce (rozmezí: 0,1-24,1 měsíce). Pacienti dosáhli ORR (≥ PR (částečná odpověď) ze 34,5 % a 52,7 % (≥MR (minimální odpověď)). Medián doby do odpovědi byl 1,4 měsíce a medián trvání odpovědi byl 6,0 měsíce. Medián celkového přežití byl 17,5 měsíce. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Farydak u všech podskupin pediatrické populace s mnohočetným myelomem (informace o použití u dětí viz bod 4.2 ).