Farydak 10 mg tvrdé kapsuly

Farmakoterapeutická skupina: Ostatné protinádorové lieky, inhibítory históndeacetylázy (HDAC), ATC kód: L01XH03 Mechanizmus účinku Farydak je inhibítor histónovej deacetylázy (HDAC), ktorý inhibuje enzymatickú aktivitu HDAC v nanomolárnych koncentráciách.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ HDAC katalyzujú odstraňovanie acetylových skupín z lyzínových zvyškov histónov a niektorých nehistónových proteínov. Inhibícia aktivity HDAC má za následok zvýšenie acetylácie histónových proteínov, epigenetickú zmenu, ktorá má za následok relaxáciu chromatínu vedúcu k transkripčnej aktivácii. Panobistat in vitro spôsobil akumuláciu acetylovaných histónov a iných proteínov, pričom indukoval zástavu bunkového cyklu a/alebo apoptózu niektorých transformovaných buniek. V xenograftoch od myší, ktoré boli liečené panobinostatom, bola pozorovaná zvýšená hladina acetylovaných histónov. Panobinostat prejavuje vyššiu cytotoxicitu voči nádorovým bunkám než voči normálnym bunkám. Farmakodynamické účinky Liečba nádorových buniek panobinostatom mala za následok od dávky závislé zvýšenie acetylácie histónov H3 a H4 in vitro a v predklinických zvieracích modeloch xenograftov, čím vykazuje cieľovú inhibíciu. Okrem toho sa expozíciou panobinostatu spustila zvýšená expresia nádorového supresívneho génu p21CDKNIA (inhibítor kinázy závislej od cyklínu 1/p21), kľúčového mediátora väzby a diferenciácie G1. Klinická účinnosť a bezpečnosť Klinická účinnosť u pacientov s relapsujúcim mnohopočetným myelómom a s relapsujúcim a refraktérnym mnohopočetným myelómom (Štúdia D2308 – Panorama 1) Účinnosť a bezpečnosť panobinostatu v kombinácii s bortezomibom a dexametazónom boli hodnotené v randomizovanom, dvojito zaslepenom, placebom kontrolovanom, multicentrickom klinickom skúšaní fázy III u pacientov s relapsujúcim alebo s relapsujúcim a refraktérnym mnohopočetným myelómom, ktorí v minulosti absolvovali 1-3 línie liečby. Pacientom bol podávaný panobinostat (20 mg užívaný perorálne jedenkrát denne, trikrát za týždeň, v dávkovacom režime 2 týždne s liečbou a 1 týždeň bez liečby), v kombinácii s bortezomibom (1,3 mg/m 2 podávaný v intravenóznej injekcii) a dexametazónom (20 mg). Liečba bola podávaná maximálne po dobu 16 cyklov (pozri tabuľky 1 a 2). Celkom 768 pacientov bolo randomizovaných v pomere 1:1 buď do ramena s panobinostatom, bortezomibom a dexametazónom (n=387) alebo do ramena s placebom, bortezomibom a dexametazónom (n=381), pričom boli triedení podľa predchádzajúceho užívania bortezomibu [Áno (n=336 (43,8%)), Nie (n=432 (56,3%))] a počtu predchádzajúcich línií protimyelómovej liečby [1 predchádzajúca línia (n=352 (45,8%)), 2 až 3 predchádzajúce línie (n=416 (54,2%))]. Demografia a východiskové charakteristiky ochorenia oboch skupín liečby v klinickom skúšaní boli vyrovnané a porovnateľné. Medián veku bol 63 rokov, rozpätie 28-84; 42,1% pacientov bolo starších ako 65 rokov. Celkom 53,0% pacientov boli muži. Belosi tvorili 65,0% populácie klinického skúšania, aziati 30,2% a černosi 2,9%. Performačný status ECOG bol u 93% pacientov 0-1. Medián počtu predchádzajúcich terapií bol 1,0. Viac ako polovica (57,2%) pacientov v minulosti podstúpila transplantáciu kmeňových buniek a u 62,8% pacientov sa po predchádzajúcej protinádorovej liečbe vyskytol relaps (napr. melfalan 79,6%, dexametazón 81,1%, talidomid 51,2%, cyklofosfamid 45,3%, bortezomib 43,0%, kombinácia bortezomibu a dexametazónu 37,8%, lenalidomid 20,4%). U viac ako jednej tretiny (35,8%) pacientov sa po predchádzajúcej liečbe vyskytli relaps a refraktérnosť. Medián trvania sledovania bol 28,75 mesiaca v ramene s panobinostatom, bortezomibom a dexametazónom a 29,04 mesiaca v ramene s placebom, bortezomibom a dexametazónom. Primárnym koncovým ukazovateľom bolo prežívanie bez progresie (PFS) podľa upravených kritérií Európskej skupiny pre transplantáciu kostnej drene (mEBMT) a podľa hodnotenia skúšajúceho lekára. V celkovej populácii pacientov bolo PFS vychádzajúce z celého analyzovaného súboru (FAS) v ramenách liečby štatisticky významne odlišné (stratifikovaný Log-rank test p< 0,0001, s odhadovaným 37% znížením rizika v ramene s panobinostatom, bortezomibom a dexametazónom, v porovnaní s ramenom s placebom, bortezomibom a dexametazónom (miera rizika: 0,63 (95% IS: 0,52, 0,76)). Medián PFS (95% IS) bol 12,0 mesiacov (10,3; 12,9) a 8,1 mesiaca (7,6; 9,2), v jednotlivých ramenách. Kľúčovým sekundárnym koncovým ukazovateľom bolo celkové prežívanie (OS). Medzi danými dvomi liečenými skupinami sa nezaznamenal štatisticky významný rozdiel v celkovom prežívaní. Medián OS bol 40,3 mesiaca v ramene s panobinostatom + bortezomibomom + dexametazónom a 35,8 mesiaca v ramene s placebom + bortezomibom + dexametazónom (pomer rizika: 0,94 (95% IS: 0,78; 1,14)). Z predšpecifikovanej podskupiny pacientov s predchádzajúcou liečbou bortezomibom a imunomodulačným liekom (N=193), dostalo najmenej 76% pacientov dve predošlé liečby. V tejto podskupine pacientov (N=147) bol medián trvania liečby 4,5 mesiaca v ramene s panobinostatom + bortezomibom + dexametazónom a 4,8 mesiaca v ramene s placebom + bortezomibom + dexametazónom. Medián PFS bol (95% IS) 12,5 mesiaca (7,26; 14,03) v ramene s panobinostatom + bortezomibom + dexametazónom a 4,7 mesiaca (3,71; 6,05) v ramene s placebom + bortezomibom + a dexametazónom [HR: 0,47 (0,31; 0,72]. Títo pacienti mali medián 3 predchádzajúcich terapií. Výsledky účinnosti sú zhrnuté v tabuľke 8 a Kaplan-Meierove krivky PFS sú zobrazené na obrázku 2. Tabuľka 8 Prežívanie bez progresie u pacientov, ktorí dostali najmenej dve predchádzajúce liečby vrátane bortezomibu a imunomodulačného lieku Farydak bortezomib a dexametazónN=73 Placebo bortezomib a dexametazónN=74 Prežívanie bez progresie Medián, mesiace [95% IS] 12,5 [7,26; 14,03] 4,7 [3,71; 6,05] Pomer rizika [95% IS] 1 0,47 (0,31; 0,72) 1 Miera rizika zo stratifikovaného Coxovho modelu Obrázok 2 Kaplan-Meierova krivka prežívania bez progresie u pacientov s mnohopočetným myelómom, ktorí dostali najmenej dve predchádzajúce liečby vrátane bortezomibu a imunomodulačného lieku Pravdepodobnosť prežívania bez progresie (%) 100 80 60 Pomer rizika= 0.47 95% IS [0,31; 0,72] Logrank p-hodnota=0,0003 Kaplan Meierove mediány PAN+BTZ+Dex: 12,48 mesiaca PBO+BTZ+Dex: 4,70 mesiaca 40 20 Časy cenzúry PAN+BTZ+Dex (n/N=44/73) 0 PBO+BTZ+Dex (n/N=54/74) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 Počet rizikových pacientov Čas (mesiace) Čas (mesiace) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 PAN+BTZ+Dex 73 57 42 36 32 25 20 15 10 6 4 3 2 2 1 0 PBO+BTZ+Dex 74 54 37 23 11 9 5 4 2 2 2 2 2 0 0 0 PAN= panobinostat PBO= placebo BTZ= bortezomib Dex = dexametazón V podskupine pacientov, ktorí dostali najmenej dve predchádzajúce liečby vrátane bortezomibu a imunomodulačného lieku (n=147), bola celková miera odpovede pomocou modifikovaných kritérií EBMT 59% v ramene s panobinostatom + bortezomibom + dexametazónom a 39% v ramene s placebom + bortezomibom + dexametazónom. Miera odpovede je zhrnutá v tabuľke 9. Tabuľka 9 Miera odpovede u pacientov s mnohopočetným myelómom, ktorí dostali najmenej dve predchádzajúce liečby vrátane bortezomibu a imunomodulačného lieku Farydak bortezomib a dexametazónN=73 Placebo bortezomib a dexametazónN=74 Celková odpoveď 43 (59%) 29 (39%) [95% IS] (46,8; 70,3) (28,1; 51,2) Úplná odpoveď 6 (8%) 0 Takmer úplná odpoveď 10 (14%) 6 (8%) Čiastočná odpoveď 27 (37%) 23 (31%) Klinická účinnosť u pacientov s mnohopočetným myelómom refraktérnym na bortezomib (Štúdia DUS71 – Panorama 2) DUS71 bolo otvorené multicentrické klinické skúšanie v dvoch fázach, s jedným ramenom liečby, fázy II s perorálne podávaným panobinostatom (20 mg) v kombinácii s bortezomibom (1,3 mg/m 2 ) a dexametazónom (20 mg) u 55 pacientov s relapsujúcim a refraktérnym mnohopočetným myelómom, ktorí boli refraktérni na bortezomib a dostali najmenej dve predchádzajúce línie liečby. Pacienti museli byť vystavení IMiD (lenalidomidu alebo talidomidu). Refraktérnosť na bortezomib bola definovaná ako progresia ochorenia do 60. dňa, vrátane, poslednej línie liečby obsahujúcej bortezomib. Primárny koncový ukazovateľ klinického skúšania bolo vyhodnotenie miery celkovej odpovede (ORR) po 8 cykloch liečby podľa kritérií mEBMT. Pacienti boli silne predliečení a absolvovali niekoľko predchádzajúcich režimov (medián: 4; rozpätie: 2-11). Všetci 55 pacienti boli v minulosti liečení bortezomibom a najmenej jedným IMiD (lenalidomidom: 98,2%, talidomidom: 69,1%). Väčšina pacientov dostala v minulosti transplantát (63,6%). Medián trvania expozície skúšanému lieku bol 4,6 mesiaca (rozpätie: 0,1-24,1 mesiaca). Pacienti dosiahli ORR (≥ PR (čiastočná odpoveď)) s hodnotou 34,5% a 52,7% (≥ MR (minimálna odpoveď)). Medián času do odpovede bol 1,4 mesiaca a medián trvania odpovede bol 6,0 mesiacov. Medián OS bol 17,5 mesiacov. Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Farydakom pri mnohopočetnom myelóme vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).