ISENTRESS 100MG Granule pro perorální suspenzi

Farmakoterapeutická skupina: antivirotika pro systémovou aplikaci, inhibitory integrázy, ATC kód: J05AJ01. Mechanismus účinku Raltegravir je inhibitor přenosu řetězce integrázou, který je aktivní proti viru lidské imunodeficience (HIV–1).‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Raltegravir inhibuje katalytickou aktivitu integrázy, což je enzym zakódovaný v HIV, který je potřebný k replikaci viru. Inhibice integrázy zabraňuje kovalentní inzerci nebo integraci genomu HIV do genomu hostitelské buňky. Genomy HIV, u kterých selže integrace, nemohou řídit produkci nových infekčních virových částic, a tak inhibice integrace zabraňuje propagaci virové infekce. Antivirová aktivita in vitro Raltegravir v koncentracích 31 ± 20 nM působil 95% inhibici (IC95 ) replikace HIV – 1 (ve srovnání s neléčenou, virem infikovanou kulturou) v lidských T-lymfoidních buněčných kulturách infikovaných H9IIIB variantou HIV-1 adaptovanou na buněčnou linii. Kromě toho raltegravir inhiboval replikaci viru v kulturách mitogenem aktivovaných lidských mononukleocytů z periferní krve infikovaných různorodými, primárně klinickými izoláty HIV-1, včetně izolátů z 5 non–B podtypů a izolátů rezistentních vůči inhibitorům reverzní transkriptázy a inhibitorům proteázy. V jednocyklovém infekčním stanovení inhiboval raltegravir při hodnotách IC 50 v rozmezí od 5 do 12 nM infekci 23 izoláty HIV, které představovaly 5 non–B podtypů a 5 obíhajících rekombinantních forem. Rezistence Většina virů izolovaných od pacientů, u nichž raltegravir selhával, měla rezistenci na raltergravir vysokého stupně vyplývající z výskytu dvou nebo více mutací v integráze. Většina měla mutaci signatury na aminokyselině 155 (N155 změněna na H), na aminokyselině 148 (Q148 změněna na H, K nebo R) nebo na aminokyselině 143 (Y143 změněna na H, C nebo R) spolu s jednou nebo více dalšími mutacemi integrázy (např. L74M, E92Q, T97A, E138A/K, G140A/S, V151I, G163R, S230R). Tyto mutace signatury snižují citlivost viru na raltegravir a přidání dalších mutací vede k dalšímu snížení citlivosti na raltegravir. Faktory, které snižovaly pravděpodobnost rozvoje rezistence, zahrnovaly nižší virovou nálož a používaní dalších antiretrovirových léčiv. Mutace vedoucí k rezistenci na raltergravir obecně rovněž vedou k rezistenci vůči inhibitoru přenosu řetězce integrázou elvitegraviru. Mutace na aminokyselině 143 vedou k výraznější rezistenci na raltergravir než na elvitegravir, přičemž mutace E92Q vede k výraznější rezistenci na elvitegravir, než na raltergravir. Viry nesoucí mutaci na aminokyselině 148, spolu s jednou nebo více dalšími mutacemi vedoucími k rezistenci na raltergravir, mohou rovněž mít klinicky významnou rezistenci vůči dolutegraviru. Klinické zkušenosti Důkaz účinnosti raltegraviru byl založen na analýzách údajů z období 96 týdnů ze dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných klinických hodnocení (BENCHMRK 1 a BENCHMRK 2, protokoly 018 a 019) s dospělými pacienty infikovanými HIV–1, kteří byli již dříve léčeni antiretrovirovými léčivy, a na analýze údajů z období 240 týdnů randomizovaného, dvojitě zaslepeného, aktivním komparátorem kontrolovaného klinického hodnocení (STARTMRK,protokol 021) s dospělými pacienty infikovanými HIV–1, kteří dosud nebyli léčeni antiretrovirovými léčivy. Účinnost Již dříve léčení dospělí pacienti Studie BENCHMRK 1 a BENCHMRK 2 (multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie) hodnotily bezpečnost a antiretrovirovou aktivitu raltegraviru 400 mg dvakrát denně proti placebu v kombinaci s optimalizovanou základní léčbou (OBT) u pacientů infikovaných HIV, ve věku 16 let a starších, s dokumentovanou rezistencí na nejméně jeden lék v každé ze 3 tříd (NRTI, NNRTI, PI) antivirové léčby. Před randomizací zvolil investigátor OBT na základě dosavadní léčby pacienta, stejně jako na základě výchozího testování genotypové a fenotypové virové rezistence. Demografie pacientů (pohlaví, věk a rasa) a výchozí charakteristiky byly u skupin léčených raltegravirem 400 mg dvakrát denně a skupiny léčené placebem srovnatelné. Medián pacienty dříve užívaných antiretrovirotik byl 12 po medián 10 let. Při OBT byl medián použitých antiretrovirotik (ART) 4. Výsledky analýz po 48 a 96 týdnech Trvalé výsledky (48. a 96. týden) u pacientů léčených doporučenou dávkou raltegraviru 400 mg dvakrát denně ze sloučených studií BENCHMRK 1 a BENCHMRK 2 jsou uvedeny v tabulce 4. Tabulka 4 Výsledky účinnosti ve 48. a 96. týdnu Sloučené studie BENCHMRK 1 a 2 48 týdnů 96 týdnů Parametr 400 mg dvakrátdenně + OBT (N = 237) 400 mgdvakrát denně+ OBT (N = 237) OBT(N = 462) (N = 462) Procento HIV-RNA < 400 kopií/ml (95% CI)Všichni pacienti † 72 (68, 76) 37 (31, 44) 62 (57, 66) 28 (23, 34) Výchozí charakteristiky ‡ HIV-RNA > 100 000 kopií/ml 62 (53, 69) 17 (9, 27) 53 (45, 61) 15 (8, 25) ≤ 100 000 kopií/ml 82 (77, 86) 49 (41, 58) 74 (69, 79) 39 (31, 47) Počet CD4 ≤ 50 buněk/mm 3 61 (53, 69) 21 (13, 32) 51 (42, 60) 14 (7, 24) > 50 a ≤ 200 buněk/mm 3 80 (73, 85) 44 (33, 55) 70 (62, 77) 36 (25, 48) > 200 buněk/mm 3 83 (76, 89) 51 (39, 63) 78 (70, 85) 42 (30, 55) Skóre citlivosti (GSS) § 0 52 (42, 61) 8 (3, 17) 46 (36, 56) 5 (1, 13) 1 81 (75, 87) 40 (30, 51) 76 (69, 83) 31 (22, 42) 2 a více 84 (77, 89) 65 (52, 76) 71 (63, 78) 56 (43, 69) Procento HIV-RNA < 50 kopií/ml (95% CI)Všichni pacienti † 62 (57, 67) 33 (27, 39) 57 (52, 62) 26 (21, 32) Výchozí charakteristiky ‡ HIV-RNA > 100 000 kopií/ml 48 (40, 56) 16 (8, 26) 47 (39, 55) 13 (7, 23) ≤ 100 000 kopií/ml 73 (68, 78) 43 (35, 52) 70 (64, 75) 36 (28, 45) Počet CD4 ≤ 50 buněk/mm 3 50 (41, 58) 20 (12, 31) 50 (41, 58) 13 (6, 22) > 50 a ≤ 200 buněk/mm 3 67 (59, 74) 39 (28, 50) 65 (57, 72) 32 (22, 44) > 200 buněk/mm 3 76 (68, 83) 44 (32, 56) 71 (62, 78) 41 (29, 53) Skóre citlivosti (GSS) § 0 45 (35, 54) 3 (0, 11) 41 (32, 51) 5 (1, 13) 1 67 (59, 74) 37 (27, 48) 72 (64, 79) 28 (19, 39) 2 a více 75 (68, 82) 59 (46, 71) 65 (56, 72) 53 (40, 66) Průměrná hodnota změny počtu CD4 (95% CI), buněk/mm 3 Všichni pacienti ‡ 109 (98, 121) 45 (32, 57) 123 (110, 137) 49 (35, 63) Výchozí charakteristiky ‡ HIV-RNA > 100 000 kopií/ml 126 (107, 144) 36 (17, 55) 140 (115, 165) 40 (16, 65) ≤ 100 000 kopií/ml 100 (86, 115) 49 (33, 65) 114 (98, 131) 53 (36, 70) Počet CD4 ≤ 50 buněk/mm 3 121 (100, 142) 33 (18, 48) 130 (104, 156) 42 (17, 67) > 50 a ≤ 200 buněk/mm 3 104 (88, 119) 47 (28, 66) 123 (103, 144) 56 (34, 79) Raltegravir Placebo + Raltegravir Placebo + OBT > 200 buněk/mm 3 104 (80, 129) 54 (24, 84) 117 (90, 143) 48 (23, 73) Skóre citlivosti (GSS) § 0 81 (55, 106) 11 (4, 26) 97 (70, 124) 15 (-0, 31) 1 113 (96, 130) 44 (24, 63) 132 (111, 154) 45 (24, 66) 2 a více 125 (105, 76 134 (108, 159) 90 (57, 123) 144) (48,103) † Pacienti, kteří léčbu nedokončili se počítají jako neúspěch: pacienti, kteří předčasně léčbu ukončí, se dále počítají jako neúspěch. Hlásí se procento pacientů s odpovědí a odpovídajícím 95% intervalem spolehlivosti (CI). ‡ Pro analýzu pomocí prognostických faktorů byla virologická selhání převedena na procenta < 400 a 50 kopií/ml. Pro průměrnou hodnotu změny počtu CD4 bylo u virologických selhání použito převedení výchozích hodnot. § Skóre genotypové citlivosti (GSS, Genotypic Sensitivity Score) bylo definováno jako celkový počet perorálních antivirotik v optimalizované základní léčbě (OBT), vůči nimž izolát viru z pacienta na základě testu genotypové rezistence vykázal genotypovou citlivost. Použití enfuvirtidu v OBT u pacientů enfuvirtidem dosud neléčených bylo počítáno jako jedno aktivní léčivo v OBT. Podobně bylo použití darunaviru v OBT u pacientů darunavirem dosud neléčených počítáno jako jedno aktivní léčivo v OBT. Raltegravir dosáhl virologických odpovědí (za použití přístupu „nedokončil = selhání“) HIV RNA < 50 kopií/ml u 61,7 % pacientů v 16. týdnu, u 62,1 % ve 48. týdnu a u 57,0 % v 96. týdnu. U některých pacientů se mezi 16. a 96. týdnem vyskytlo opakované zvýšení počtu virů. Faktory související se selháním zahrnují vysokou výchozí virovou nálož a OBT, která nezahrnovala alespoň jednu silně účinnou léčivou látku. Převedení na raltegravir Studie SWITCHMRK 1 a 2 (Protokoly 032 a 033) hodnotily pacienty infikované HIV, kterým byla podávána supresivní (screening HIV RNA < 50 kopií/ml; stabilní režim > 3 měsíce) léčba lopinavirem 200 mg (+) ritonavirem 50 mg 2 tablety dvakrát denně plus alespoň 2 nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy, a kteří byli randomizováni v poměru 1:1 do pokračovací léčby lopinavirem (+) ritonavirem, 2 tablety dvakrát denně (n = 174 u studie SWITCHMRK 1 a n = 178 u studie SWITCHMRK 2) nebo léčby, kde byl lopinavir (+) ritonavir nahrazen raltegravirem 400 mg dvakrát denně (n = 174 u studie SWITCHMRK 1 a n = 176 u studie SWITCHMRK 2). Pacienti s předchozím virologickým selháním v anamnéze nebyli vyloučeni a počet předchozích antiretrovirových terapií nebyl omezen. Tyto studie byly ukončeny po primární analýze účinnosti ve 24. týdnu, protože nebyla prokázána non–inferiorita raltegraviru v porovnání s kombinací lopinavir (+) ritonavir. V obou studiích byla ve 24. týdnu suprese HIV RNA na méně než 50 kopií/ml udržena u 84,4 % pacientů ve skupině léčené raltegravirem v porovnání s 90,6 % pacientů ve skupině léčené kombinací lopinavir (+) ritonavir, (pacienti, kteří léčbu nedokončili byli považováni za pacienty, u nichž léčba selhala). Ohledně potřeby podávat raltegravir s dalšími dvěma aktivními léčivy viz bod 4.4 . Dosud neléčení dospělí pacienti Studie STARTMRK (multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, aktivním komparátorem kontrolovaná studie) hodnotila bezpečnost a antiretrovirovou aktivitu raltegraviru 400 mg dvakrát denně v porovnání s efavirenzem 600 mg před spaním, v kombinaci s emtricitabinem (+) tenofovir-disoproxil fumarátem, při léčbě dosud neléčených pacientů infikovaných HIV s HIV RNA > 5 000 kopií/ml. Randomizace byla stratifikována screeningem hladiny HIV RNA (≤ 50 000 kopií/ml; a > 50 000 kopií/ml) a infekcí virem hepatitidy B nebo C (pozitivní nebo negativní). Demografie pacientů (pohlaví, věk a rasa) a výchozí charakteristiky byly u skupiny léčené raltegravirem 400 mg dvakrát denně a u skupiny léčené efavirenzem 600 mg před spaním srovnatelné. Výsledky analýz po 48 a 240 týdnech S ohledem na primární kritérium hodnocení účinnosti, byl podíl pacientů, kteří ve 48. týdnu dosáhli HIV RNA < 50 kopií/ml, 241/280 (86,1 %) ve skupině léčené raltegravirem a 230/281 (81,9 %) ve skupině léčené efavirenzem. Rozdíl mezi léčbami (raltegravir – efavirenz) byl 4,2 % s 95% intervalem spolehlivosti (–1,9; 10,3), což vede k závěru, že raltegravir není horší než efavirenz (p-hodnota pro non–inferioritu < 0,001). Ve 240. týdnu byl rozdíl mezi léčbami (raltegravir – efavirenz) 9,5 % s 95% intervalem spolehlivosti (1,7; 17,3). Výsledky léčby po 48 a 240 týdnech u pacientů léčených doporučenou dávkou raltegraviru 400 mg dvakrát denně ze studie STARTMRK jsou uvedeny v tabulce 5. Tabulka 5 Výsledky účinnosti ve 48. a 240. týdnu Studie STARTMRK 48 týdnů 240 týdnů Parametr Raltegravir400 mg dvakrát Efavirenz 600 mgpřed spaním Raltegravir 400 mg dvakrátdenně Efavirenz 600 mgpřed spaním denně(N = 281) (N = 282) (N = 281) (N = 282) Procento HIV-RNA < 50 kopií/ml (95% CI)Všichni pacienti † 86 (81, 90) 82 (77, 86) 71 (65, 76) 61 (55, 67) Výchozí charakteristika ‡ HIV-RNA > 100 000 kopií/ml 91 (85, 95) 89 (83, 94) 70 (62, 77) 65 (56, 72) ≤ 100 000 kopií/ml 93 (86, 97) 89 (82, 94) 72 (64, 80) 58 (49, 66) Počet CD4 ≤ 50 buněk/mm 3 84 (64, 95) 86 (67, 96) 58 (37, 77) 77 (58, 90) > 50 a ≤ 200 buněk/mm 3 89 (81, 95) 86 (77, 92) 67 (57, 76) 60 (50, 69) > 200 buněk/mm 3 94 (89, 98) 92 (87, 96) 76 (68, 82) 60 (51, 68) Podtyp viru Clade B 90 (85, 94) 89 (83, 93) 71 (65, 77) 59 (52, 65) Podtyp viru non-Clade B 96 (87, 100) 91 (78, 97) 68 (54, 79) 70 (54, 82) Průměrná hodnota změny počtu buněk CD4 (95% CI), buněk/mm 3 Všichni pacienti ‡ 189 (174, 163 (148, 178) 374 (345, 403) 312 (284, 339) 204) Výchozí charakteristika ‡ HIV-RNA > 100 000 kopií/ml 196 (174, 219) ≤ 100 000 kopií/ml 180 (160, 200) Počet CD4 ≤ 50 buněk/mm 3 170 (122, 192 (169, 214) 392 (350, 435) 329 (293, 364) 134 (115, 153) 350 (312, 388) 294 (251, 337) 152 (123, 180) 304 (209, 399) 314 (242, 386) 218) > 50 a ≤ 200 buněk/mm 3 193 (169, 175 (151, 198) 413 (360, 465) 306 (264, 348) 217) > 200 buněk/mm 3 190 (168, 157 (134, 181) 358 (321, 395) 316 (272, 359) 212) Podtyp viru Clade B 187 (170, 164 (147, 181) 380 (346, 414) 303 (272, 333) 204) Podtyp viru non-Clade B 189 (153, 156 (121, 190) 332 (275, 388) 329 (260, 398) 225) † Pacient, který studii nedokončil je počítán jako neúspěch: pacienti, kteří účast předčasně ukončili, jsou dále započteni jako neúspěch. Je hlášeno procento pacientů s odpovědí a souvisejícím 95% intervalem spolehlivosti (CI). ‡ Pro analýzu podle prognostických faktorů byla virologická selhání převedena na procenta < 50 a 400 kopií/ml. Pro průměrnou hodnotu změny počtu CD4 bylo u virologických selhání použito převedení výchozích hodnot. Poznámky: analýza je založena na všech dostupných údajích. Raltegravir a efavirenz byly podávány s emtricitabinem (+) tenofovir-disoproxil fumarátem. Pediatrická populace Děti a dospívající ve věku 2 až 18 let Studie IMPAACT P1066 je otevřenou, multicentrickou studií fáze I/II s cílem vyhodnotit farmakokinetický profil, bezpečnost, snášenlivost a účinnost raltegraviru u dětí infikovaných HIV. Do této studie bylo zařazeno 126 již dříve léčených dětí a dospívajících ve věku 2 až 18 let. Pacienti byli stratifikováni podle věku, přičemž napřed se zařazovali dospívající a poté postupně mladší děti. Pacientům se podával raltegravir ve formě buď 400 mg tablet (6 až 18 let věku) nebo žvýkacích tablet (2 až méně než 12 let věku). Raltegravir se podával s optimalizovaným základním režimem. Počáteční fáze stanovení dávky zahrnovala intenzivní farmakokinetické hodnocení. Volba dávky byla založena na dosažení podobné plazmatické expozice raltegraviru a minimálních koncentrací, jaké se pozorují u dospělých, a na přijatelné krátkodobé bezpečnosti. Po stanovení dávky byli zařazeni další pacienti s cílem vyhodnotit dlouhodobou bezpečnost, snášenlivost a účinnost. Ze 126 pacientů 96 dostávalo doporučenou dávku raltegraviru (viz bod 4.2 ). Tabulka 6 Výchozí charakteristiky a výsledky účinnosti ve 24. a 48. týdnu studie IMPAACT P1066 (2 až 18 let věku) Parametr Populace s finální dávkou N = 96 Demografické charakteristiky Věk (roky), medián [rozmezí] 13 [2 – 18] Mužské pohlaví 49 % Rasa Bělošská 34 % Černošská 59 % Výchozí charakteristiky RNA HIV- 1 v plazmě (log 10 kopií/ml), průměrná hodnota [rozmezí] 4,3 [2,7 – 6] Počet buněk CD4 (buněk/mm 3 ), medián [rozmezí] 481 [0 – 2361] Procento CD4, medián [rozmezí] 23,3 % [0 – 44] RNA HIV-1 > 100 000 kopií/ml 8 % CDC HIV kategorie B nebo C 59 % Předchozí použitá antiretrovirová terapie dle třídy NNRTI 78 % PI 83 % Odpověď 24. týden 48. týden Dosaženo ≥ 1 log10 pokles RNA HIV z výchozích hodnot nebo < 400 kopií/ml 72 % 79 % Dosaženo < 50 kopií/ml RNA HIV 54 % 57 % Průměrná hodnota vzestupu výchozíhopočtu buněk CD4 (%) 119 buněk/mm 3 156 buněk/mm 3 (3,8 %) (4,6 %) Kojenci a batolata ve věku 4 týdny až méně než 2 roky Studie IMPAACT P1066 rovněž zahrnovala kojence a batolata ve věku 4 týdny až méně než 2 roky infikované HIV, kteří předtím dostávali antiretrovirovou léčbu buď jako profylaxi k zabránění přenosu z matky na dítě a/nebo jako kombinovanou antiretrovirovou terapii k léčbě infekce HIV. Raltegravir byl podáván jako granule pro perorální suspenzi bez ohledu na příjem potravy v kombinaci s optimalizovaným základním režimem, který zahrnoval lopinavir a ritonavir u dvou třetin pacientů. Tabulka 7 Výchozí charakteristiky a výsledky účinnosti ve 24. a 48. týdnu studie IMPAACT P1066 (věk 4 týdny až méně než 2 roky) Parametr N = 26 Demografické charakteristiky Věk (týdny), medián [rozmezí] 28 [4 – 100] Mužské pohlavíRasa 65 % Bělošská 8 % ČernošskáVýchozí charakteristiky 85 % RNA HIV- 1 v plazmě (log10 kopií/ml), průměrná hodnota [rozmezí ] 5,7 [3,1 – 7] Počet buněk CD4 (buněk/mm 3 ), medián [rozmezí] 1400 [131 – 3648] Procento CD4, medián [rozmezí] 18,6 % [3,3 – 39,3] RNA HIV-1 > 100 000 kopií/ml 69 % CDC HIV kategorie B nebo C 23 % Předchozí použitá antiretrovirová terapie dle t řídy NNRTI 73 % NRTI 46 % PI 19 % Odpověď 24. týden 48. týden Dosaženo ≥ 1 log10 pokles RNA HIV z výchozích hodnot nebo < 400 kopií/ml 91 % 85 % Dosaženo < 50 kopií/ml RNA HIV 43 % 53 % Průměrná hodnota vzestupu výchozíhopočtu buněk CD4 (%) 500 buněk/mm 3 492 buněk/mm 3 (7,5 %) (7,8 %) Virologické selhání 24. týden 48. týden Non-respondéři 0 0 Rebound fenomén 0 4 Počet s dostupným genotypem * 0 2 *jeden pacient měl mutaci na 155. pozici.