CEVENFACTA 1MG(45KIU) Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

Farmakoterapeutická skupina: Koagulační faktory, kód ATC: B02BD08 Mechanismus účinku Za normálních podmínek je FVIIa faktorem iniciujícím koagulaci po jeho interakci s tkáňovým faktorem (TF) na povrchu buňky.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Po vytvoření komplexu aktivuje zejména faktor X na faktor Xa a také faktor IX na faktor IXa. Aktivace faktoru X na faktor Xa iniciuje obvyklou cestu koagulační kaskády, ve které se protrombin aktivuje na trombin a pak převádí fibrinogen na fibrin, aby vytvořil hemostatickou zátku a dosáhlo se tak vytvoření sraženiny v místě krvácení (hemostáza). Tato reakce je několikanásobně zvýšena v přítomnosti faktoru VIII a faktoru IX. U pacientů s hemofilií A nebo B nejsou molekuly faktoru VIII a faktoru IX přítomny nebo nejsou funkční, což brání zvýšení koagulace. To vede k vysilujícímu krvácení, které může být někdy život ohrožující. U těchto pacientů FVIIa aktivuje koagulaci prostřednictvím přirozeného mechanismu „závisejícího na TF“. Nicméně terapeutické dávky požadované k dosažení hemostázy s použitím FVIIa jsou mnohem vyšší, než je normální cirkulující koncentrace FVII(a). Přítomnost těchto dávek FVIIa, které jsou vyšší než normálně, vyvolává dvě další cesty koagulace. Druhá koagulační cesta „závislá na TF“ vede podobně jako způsob působení „závislý na TF“ ke generaci FXa na povrchu aktivovaných destiček, bez potřeby TF k zachycení FVIIa na povrchu buňky a modifikace jeho struktury. Kromě toho použití dávek s vysokým množstvím FVIIa také zmírňuje přirozenou a konstantní inhibici FVIIa pomocí zymogenu FVII. Ve třetí cestě FVIIa soupeří s aktivovaným proteinem C (aPC) vázáním se na endotelový receptor proteinu C (EPCR). FVIIa proto moduluje antikoagulaci směrem dolů omezením štěpení faktoru Va, kofaktoru FXa, pomocí aPC. Kombinace těchto tří cest umožňuje FVIIa obejít potřebu FVIIIa nebo FIXa, a tím obnovuje hemostázu v jejich nepřítomnosti nebo dokonce v přítomnosti inhibitorů. Farmakodynamické účinky Laboratorní vyšetření koagulace nemusí nezbytně korelovat s hemostatickou účinností tohoto léčivého přípravku nebo ji predikovat. V klinické studii fáze 1b tento léčivý přípravek prokázal farmakodynamický účinek na koagulační systém v závislosti na dávce a koncentraci, včetně zkrácení aPTT a PT a zvýšení trombin generačního testu s krevními destičkami (TGT) a maximální pevnosti sraženiny (tromboelastometrie založená na fibrinu). Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost tohoto léčivého přípravku byla vyhodnocena ve 3 klinických studiích fáze 3 celkem u 60 pacientů mužského pohlaví s vrozenou hemofilií A nebo B s inhibitory. Bezpečnost tohoto léčivého přípravku byla vyhodnocena v těchto třech klinických studiích a také ve studii fáze 1b (15 pacientů) a v dodatečné klinické studii s vyhodnocením FK jakožto primárního cíle (28 pacientů) celkem u 103 jedinečných pacientů mužského pohlaví s hemofilií A nebo B s inhibitory. Účinnost léčby krvácení u dospělých a dospívajících: PerSept 1 byla multricentrická, otevřená, randomizovaná, zkřížená studie fáze 3 se dvěma počátečními režimy dávkování. Obecnými cíli této studie bylo vyhodnotit bezpečnost a účinnost dvou dávkovacích režimů léčivého přípravku napříč všemi typy závažnosti epizod krvácení (mírné, středně závažné a závažné) a vyhodnotit jeho farmakokinetiku. Podle protokolu studie byli zařazeni pacienti ve věku ≥12 let (až do věku 75 let včetně) s vrozenou hemofilií A nebo B s inhibitory na FVIII nebo FIX (práh BU pozitivního testu na inhibitory nastaven na 5). Pacienti, kteří splnili kritéria, byli randomizováni tak, aby zahájili studii buďto v léčebném režimu 75 µg/kg, nebo 225 µg/kg tohoto léčivého přípravku. Dvacet sedm dospělých a dospívajících pacientů (≥12 let až méně než 65 let) bylo zařazeno a vyhodnoceno v rámci léčby 468 epizod krvácení s mediánem 12 epizod krvácení na jednoho pacienta. Výsledky analýzy poměru úspěšně léčených epizod krvácení s „dobrou“ nebo „výbornou“ odpovědí (s použitím 4bodové hodnotící stupnice), bez ohledu na závažnost, 12 hodin po úvodním podání tohoto léčivého přípravku (primární cílový parametr účinnosti), s chybějícími odpověďmi vedenými jako selhání léčby, jsou uvedeny v tabulce 4. Tabulka 4: Poměr epizod krvácení s „dobrou“ nebo „výbornou“ odpovědí bez ohledu na závažnost po 12 hodinách po původním podání léčivého přípravku CEVENFACTA (léčená populace) - chybějící odpovědi vedené jako selhání – studie PerSept 1 Počáteční dávkovací režim v době epizody krvácení Celkem (n=27) 75 µg/kg (n=25) 225 µg/kg (n=25) Počet epizod krvácení 252 216 468 Počet úspěšných podání 204 (81,0 %) 195 (90,3 %) 399 (85,3 %) Počet selhání 48 (19,0 %) 21 (9,7 %) 69 (14,7 %) Poměr úspěchu [95% CI] 0,810 [0,709; 0,910] 0,903 [0,829; 0,977] 0,853 [0,770; 0,935] p-hodnota 1 <0,001 <0,001 <0,001 Zkratky: CI = interval spolehlivosti. Poznámky: Tabulka stratifikovaná podle aktuálního dávkovacího režimu v době epizody krvácení. Pacienti, kteří dokončili fázi A bez jakýchkoliv znepokojení v oblasti bezpečnosti, zahájili léčení fáze B ve stejném léčebném režimu s léčivým přípravkem CEVENFACTA, ke kterému byli randomizováni ve fázi A (75 µg/kg nebo 225 µg/kg). Poté byl pacient křížově přiřazen k alternativnímu léčebnému režimu každých 12 týdnů až do konce studie. 1 p-hodnota z jednostranného testu normální aproximace H0: p ≤0,55, kde p je skutečný poměr úspěšně léčených epizod krvácení po 12 hodinách, s úpravou pro korelaci mezi epizodami krvácení pro daného pacienta. Test byl proveden na úrovni 0,0125 (upraven z 0,025 do 0,0125 ke zdůvodnění multiplicity testování). PerSept: Programme for the evaluation of recombinant factor Seven efficacy by prospective clinical trials (Program pro vyhodnocení účinnosti rekombinantního faktoru Seven pomocí prospektivních klinických hodnocení) Kromě toho po 24 hodinách byla většina epizod krvácení hlášena s „dobrým“ nebo „výborným“ hodnocením; odpověď byla 96,7 % [93,3 %, 100 %] a 99,5 % [98,6 %, 100 %] s režimy 75 µg/kg resp. 225 µg/kg. Medián času k dosažení „dobrého“ nebo „výborného“ hodnocení ze strany pacienta u epizody krvácení byl 5,98 hodin pro dávkovací režim 75 μg/kg a 3 hodiny pro dávkovací režim 225 μg/kg. S ohledem na spotřebu léčivého přípravku byl medián potřeby 1 a 2 injekce k léčbě epizody krvácení s režimem 225 resp. 75 µg/kg. PerSept 2 byla globální, multricentrická, otevřená, randomizovaná, zkřížená studie fáze 3 se dvěma počátečními režimy dávkování. Obecnými cíli této studie bylo vyhodnotit bezpečnost a účinnost dvou dávkovacích režimů léčivého přípravku napříč všemi typy závažnosti epizod krvácení (mírné, středně závažné a závažné) a vyhodnotit jeho farmakokinetiku. Do studie byli zařazeni pacienti ve věku <12 let s vrozenou hemofilií A nebo B s inhibitory na FVIII nebo FIX (práh BU pozitivního testu na inhibitory nastaven na 5). Pacienti, kteří splnili kritéria, byli randomizováni tak, aby zahájili studii buď při 75 µg/kg, nebo 225 µg/kg tohoto léčivého přípravku. Dvacet pět dětí (11,3 měsíce až <12 let) bylo zařazeno a vyhodnoceno u léčby 549 epizod krvácení s mediánem 17 epizod krvácení na jednoho pacienta. Výsledky analýzy poměru úspěšně léčených epizod krvácení s „dobrou“ nebo „výbornou“ odpovědí (s použitím 4bodové hodnotící stupnice), bez ohledu na závažnost, 12 hodin po úvodním podání tohoto léčivého přípravku (primární cílový parametr účinnosti), s chybějícími odpověďmi léčenými jako selhání, jsou uvedeny v tabulce 5. Tabulka 5: Poměr epizod krvácení s „dobrou“ nebo „výbornou“ odpovědí bez ohledu na závažnost po 12 hodinách po původním podání léčivého přípravku CEVENFACTA (léčená populace) - studie PerSept 2 Počáteční dávkovací režim v době epizody krvácení Celkem (n=25) 75 µg/kg (n=23) 225 µg/kg (n=24) Počet epizod krvácení 239 310 549 Počet úspěšných podání 158 (66,1 %) 190 (61,3 %) 348 (63,4 %) Počet selhání 81 (33,9 %) 120 (38,7 %) 201 (36,6 %) Poměr úspěchu [95% CI] 0,661 [0,530; 0,792] 0,613 [0,487; 0,739] 0,634 [0,517; 0,751] p-hodnota 1 0,048 0,164 0,080 Zkratka: CI = interval spolehlivosti. Poznámky: Tabulka stratifikovaná podle aktuálního léčebného režimu v době epizody krvácení. Pacienti, kteří dokončili fázi A bez jakýchkoliv znepokojení v oblasti bezpečnosti, zahájili léčení fáze B ve stejném léčebném režimu s léčivým přípravkem, ke kterému byli randomizováni ve fázi A (75 µg/kg nebo 225 µg/kg). Poté byl pacient křížově přiřazen k alternativnímu léčebnému režimu každých 12 týdnů až do konce studie. 1 p-hodnota z jednostranného testu normální aproximace H0: p ≤0,55, kde p je skutečný poměr úspěšně léčených mírných/středně závažných/závažných epizod krvácení po 12 hodinách, s úpravou pro korelaci mezi epizodami krvácení pro daného pacienta. Test byl proveden na úrovni 0,0125 (upraven z 0,025 do 0,0125 ke zdůvodnění multiplicity testování). PerSept: Programme for the evaluation of recombinant factor Seven efficacy by prospective clinical trials (Program pro vyhodnocení účinnosti rekombinantního faktoru Seven pomocí prospektivních klinických hodnocení) Výsledky účinnosti jsou považovány za neprůkazné pro PerSept 2: primární cílový parametr účinnosti nebyl splněn (tj. Objektivní kritérium výkonu (OPC) nebylo překročeno). Viz bod 4.2 . Účinnost v prevenci krvácení u chirurgických a invazivních výkonů: PerSept 3 byla multicentrická, otevřená, jednoramenná studie fáze 3, která hodnotila bezpečnost a účinnost tohoto léčivého přípravku u pacientů od ≥6 měsíců do ≤75 let, kteří měli hemofilii A nebo B s inhibitory na FVIII nebo FIX (práh BU pozitivního testu na inhibitory nastaven na 5) a u kterých byl naplánován elektivní chirurgický nebo jiný invazivní výkon. Do studie bylo zařazeno dvanáct pacientů (6 do skupiny s menším chirurgickým výkonem a 6 s větším chirurgickým výkonem). U většího chirurgického/invazivního výkonu byla léčba podána jako počáteční bolusová dávka 200 μg/kg ve ≤2minutové intravenózní injekci těsně před chirurgickou incizí nebo zahájením invazivního výkonu. U menšího elektivního chirurgického/invazivního výkonu byl tento léčivý přípravek podán jako počáteční bolusová dávka 75 μg/kg ve formě ≤2minutové i.v. injekce těsně před chirurgickou incizí nebo zahájením invazivního výkonu. Jak u menších, tak u větších výkonů bylo podání opakováno ne častěji než každé 2 hodiny v dávce 75 μg/kg během a po chirurgickém/invazivním výkonu. Medián doby expozice byl 18 dnů (větší výkony) a 2,2 dny (menší výkony). Primární cílový parametr účinnosti bylo procento chirurgických nebo jiných invazivních výkonů s „dobrou“ nebo „výbornou“ odpovědí na léčbu 48 (±4) hodin po posledním podání tohoto léčivého přípravku dle vyhodnocení ze strany zkoušejícího. Toto hodnocení bylo založeno na souhrnu hodnocení prováděných u pacienta v každém časovém bodě, také s ohledem na intraoperační hemostatické hodnocení chirurga, počet epizod krvácení (intervencí), prosakování, krevní transfuze a použité množství léčivého přípravku. Primární analýza byla založena na nechybějícím hodnocení. Šest dospělých (až do věku 56 let) a 6 pediatrických pacientů (1 dospívající (14 let) a 5 dětí (2 až 9 let)) dostalo tento léčivý přípravek celkem na 12 invazivních výkonů, z toho 6 větších a 6 menších. Čtyři pacienti, kteří se dříve účastnili studie PerSept 1 (2 pacienti) a studie PerSept 2 (2 pacienti), byli zařazeni do studie PerSept 3. Z 12 provedených chirurgických výkonů bylo 9 (81,8 %) zkoušejícím hlášeno jako úspěšná léčba (odpověď „dobrá“ nebo „vynikající“) 48 hodin po posledním podání tohoto léčivého přípravku, 2 (18,2 %) bylo selhání léčby („špatná“ odpověď) a 1 hodnocení bylo chybějící z důvodu ukončení účasti ve studii (odvolání souhlasu) před hodnocením po 48 hodinách. 2 selhání léčby („špatná“ odpověď) byla ve skupině s větším chirurgickým výkonem. Odpověď jednoho z nich byla označena jako „špatná“ z důvodu ukončení účasti ve studii po TEAE vedoucího k úmrtí (hematom po výkonu do 2 dnů po poslední dávce tohoto léčivého přípravku s antihemoragickou záchrannou léčbou do 52 hodin po poslední dávce tohoto léčivého přípravku): šlo o pacienta, který 1 den po podání léčivého přípravku utrpěl hematom po výkonu, pak 3 dny po podání léčivého přípravku závažné gastrointestinální krvácení a závažnou anémii po ztrátě krve, což vedlo k úmrtí v daný den. Gastrointestinální krvácení a anémie po ztrátě krve byly původně zkoušejícím hlášeny jako pravděpodobně nesouvisející a byly následně aktualizovány jako pravděpodobně související s léčivým přípravkem. Nakonec po opakovaném vyhodnocení nezávislým výborem pro monitorování dat (DMC) a zadavatelem bylo vyhodnocení kauzality označeno jako „nesouvisející“. Druhé selhání léčby si vyžádalo záchrannou léčbu 7. den po operaci a po této době byl pacient označen za selhání léčby. Intraoperační hemostatický účinek byl vyhodnocen jako „výborný“ nebo „dobrý“ pro všech 12 menších a větších chirurgických výkonů. Průměrná odhadovaná intraoperační krevní ztráta byla nižší ve srovnání s průměrnou maximální predikovanou krevní ztrátou (u pacienta bez poruchy krve, který podstupuje stejný výkon) jak u menších chirurgických výkonů (2,3 ml pro skutečnou intraoperační a 4,2 ml pro maximální predikovanou), tak u větších chirurgických výkonů (270,0 ml resp. 350,0 ml).