CEVENFACTA 1 mg (45 KIU) Prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok

Farmakoterapeutická skupina: Koagulačné faktory, ATC kód: B02BD08 Mechanizmus účinku Za normálnych podmienok je FVIIa faktor spúšťajúci koaguláciu po interakcii s tkanivovým faktorom (TF) na povrchu bunky.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Po vytvorení komplexu sa aktivuje najmä premena faktora X na faktor Xa a tiež faktora IX na faktor IXa. Aktivácia premeny faktora X na faktor Xa spúšťa spoločnú dráhu koagulačnej kaskády, pri ktorej sa aktivuje premena protrombínu na trombín s následnou konverziou fibrinogénu na fibrín vytvárajúci hemostatickú zátku, čím sa dosahuje tvorba zrážania v mieste krvácania (hemostáza). Táto reakcia je niekoľkonásobne amplifikovaná pri prítomnosti faktora VIII a faktora IX. U pacientov s hemofíliou A a B molekuly faktora VIII a faktora IX absentujú alebo nie sú funkčné, čo bráni amplifikácii koagulácie. To vedie k oslabujúcemu krvácaniu, ktoré môže niekedy byť život ohrozujúce. U týchto pacientov faktor FVIIa aktivuje koaguláciu prostredníctvom prirodzeného mechanizmu, závislého od TF. Potrebné terapeutické dávky na dosiahnutie hemostázy prostredníctvom FVIIa sú však oveľa vyššie ako je normálna obehová koncentrácia FVII(a). Prítomnosť týchto supranaturálnych dávok FVIIa ovplyvňuje ďalšie dve koagulačné dráhy. Druhá, od TF nezávislá koagulačná dráha, podobne ako tá závislá od TF, vedie režim účinku k tvorbe FXa na povrchu aktivovaných krvných doštičiek bez potreby TF na ukotvenie FVIIa na povrchu bunky a modifikáciu jej štruktúry. Okrem toho, použitie vysokých dávok FVIIa tiež znižuje prirodzenú a konštantnú inhibície FVIIa prostredníctvom zymogénu FVII. V tretej dráhe FVIIa pôsobí s aktivovaným proteínom C (aPC) prostredníctvom väzby na receptor endoteliálneho proteínu C (EPCR). FVIIa teda demoduluje antikoaguláciu obmedzením štiepenia faktora Va, kofaktora Xa, prostredníctvom aPC. Kombinácia týchto troch dráh umožňuje faktoru FVIIa obísť potrebu faktora FVIIIa alebo FIXa a obnoviť hemostázu pri ich absencii či dokonca pri prítomnosti inhibítorov. Farmakodynamické účinky Laboratórne vyšetrenie koagulácie nemusí nevyhnutne korelovať s hemostatickou účinnosťou tohto lieku alebo ju predikovať. Vo fáze Ib klinickej štúdie tento liek preukázal farmakodynamický účinok závislý na dávke a koncentrácii na koagulačný systém vrátane skrátenia času aPTT a PT a zvýšil výsledok test generácie trombínu (TGT) pri doštičkách a maximálnej pevnosti trombozrazeniny (tromboelastometria na základe fibrínu). Klinická účinnosť a bezpečnosť Účinnosť tohto lieku bola hodnotená v troch klinických štúdiách fázy III s celkovým počtom 60 mužských pacientov s vrodenou hemofíliou A alebo B s inhibítormi. V týchto troch štúdiách bola tiež hodnotená bezpečnosť tohto lieku vo fáze Ib (15 pacientov) a v dodatočnej klinickej štúdii s hlavným cieľom farmakokinetického hodnotenia (28 pacientov) s celkovým počtom 103 jedinečných mužských pacientov s vrodenou hemofíliou A alebo B s inhibítormi. Účinnosť v liečbe krvácania u dospelých a dospievajúcich: PerSept 1 bola fáza III, multicentrická, otvorená, randomizovaná, skrížená štúdia s dvomi počiatočnými režimami dávky. Celkovými cieľmi tejto štúdie bolo hodnotiť bezpečnosť a účinnosť týchto dvoch režimov dávky tohto lieku naprieč všetkými druhmi závažnosti krvácavých epizód (mierne, stredne závažné a závažné) a hodnotenie farmakokinetiky. Na základe protokolu štúdie boli zaradení pacienti ≥12 rokov (do 75 rokov, vrátane) s vrodenou hemofíliou A alebo B s inhibítormi faktorov FVIII alebo FIX (hranica pre pozitívny test na inhibítor bola stanovená na 5 BU). Pacienti, ktorí splnili všetky kritéria pre zaradenie, boli randomizovaní do skupín s liečebným režimom začínajúcim dávkou 75 µg/kg alebo 225 µg/kg tohto lieku. Dvadsaťsedem dospelých a dospievajúcich pacientov ( ≥12 rokov do menej ako 65 rokov veku) boli zahrnutí a hodnotení na liečbu 468 krvácavých epizód s mediánom 12 krvácavých epizód na jedného pacienta. Výsledky analýzy pomeru úspešne liečených krvácavých epizód s dobrou alebo vynikajúcou odpoveďou (pomocou štvorbodovej hodnotiacej škály) bez ohľadu na závažnosť 12 hodín po podaní počiatočnej dávky tohto lieku (primárny ukazovateľ účinnosti), v ktorej boli chýbajúce odpovede hodnotené ako zlyhania, sú uvedené v tabuľke 4. Tabuľka 4: Pomer krvácavých epizód s dobrou alebo vynikajúcou odpoveďou, bez ohľadu na závažnosť, 12 hodín po podaní počiatočnej dávky lieku CEVENFACTA (liečená populácia) – Chýbajúce odpovede boli hodnotené ako zlyhania – Štúdia PerSept 1 Počiatočný režim dávky v čase krvácavej epizódy Celkom(N=27) 75 µg/kg(N=25) 225 µg/kg(N=25) Počet krvácavých epizód 252 216 468 Počet úspechov 204 (81,0 %) 195 (90,3%) 399 (85,3 %) Počet zlyhaní 48 (19,0 %) 21 (9,7%) 69 (14,7 %) Pomer úspešnosti [95% CI] 0,810 [0.709, 0.910] 0.903 [0,829, 0,977] 0,853 [0,770, 0,935] Hodnota p 1 <0,001 <0,001 <0,001 Skratka: CI = interval spoľahlivosti. Poznámka: Tabuľka vrstvená podľa režimu dávky v čase krvácavej epizódy. Pacienti, ktorí absolvovali fázu A bez akýkoľvek obáv ohľadom bezpečnosti začali s fázou B v tom istom liečebnom režime s liekom CEVENFACTA do ktorého boli randomizovaní pre fázu A (75 µg/kg alebo 225 µg/kg). Potom boli pacienti prevedení na druhý liečebný režim každých 12 týždňov až do konca štúdie. 1 hodnota p z normálneho jednostranného aproximačného testu H0: p ≤0,55, kde p je skutočný pomer úspešne liečených krvácavých epizód v 12 hodinách s úpravou korelácie medzi krvácavými epizódami daného pacienta. Test sa vykonal na úrovni 0,0125 (upravený z 0,025 na 0,0125 na zohľadnenie multiplicity testovania). PerSept: Programme for the evaluation of recombinant factor Seven efficacy by prospective clinical trials (Program na hodnotenie účinnosti rekombinantného faktora sedem v prospektívnych klinických štúdiách) Okrem toho, v 24 hodinách bola väčšina krvácavých epizód hodnotená ako dobrá alebo vynikajúca – odpoveď bola 96,7 % [93,3 %, 100 %] a 99,5 % [98,6 %, 100 %] pre dávkové režimy 75 µg/kg a 225 µg/kg v tomto poradí. Medián času na dosiahnutie hodnotenia dobrá alebo vynikajúca odpoveď pacienta na krvácavú epizóda bola 5,98 hodiny pre dávkový režim 75 μg/kg a 3 hodiny pre dávkový režim 225 μg/kg. Čo sa týka použitia lieku, bol potrebný medián 1 a 2 injekcií na liečbu krvácavej epizódy pre režimy dávky 225 a 75 µg/kg. PerSept 2 bola fáza III, celosvetová, multicentrická, otvorená, randomizovaná, skrížená štúdia dvoch režimov počiatočnej dávky. Celkovými cieľmi tejto štúdie bolo posúdenie bezpečnosti a účinnosti dvoch režimov dávok tohto lieku naprieč všetkými druhmi závažnosti krvácavých epizód (mierne, stredne závažné a závažné) a hodnotenie farmakokinetiky. Na základe protokolu. Do štúdie boli zahrnutí pacienti <12 rokov s vrodenou hemofíliou A alebo B s inhibítormi FVIII alebo FIX (hranica pre pozitívny test na inhibítor bola stanovená na 5 BU). Pacienti, ktorí splnili všetky kritéria pre zaradenie, boli randomizovaní do skupín s liečebným režimom začínajúcim dávkou 75 µg/kg alebo 225 µg/kg tohto lieku. Do štúdie bolo zahrnutých dvadsaťpäť detí (od 11,3 mesiaca do <12 rokov), ktoré boli hodnotené v liečbe 549 krvácavých epizód s mediánom 17 krvácavých epizód na jedného pacienta. Výsledky analýzy pomeru úspešne liečených krvácavých epizód s dobrou alebo vynikajúcou odpoveďou (pomocou štvorbodovej hodnotiacej škály) bez ohľadu na závažnosť 12 hodín po podaní počiatočnej dávky tohto lieku (primárny ukazovateľ účinnosti) pri hodnotení premeškaných hodnotení ako zlyhaní, sú uvedené v tabuľke 5. Tabuľka 5: Pomer krvácavých epizód s dobrou alebo vynikajúcou odpoveďou, bez ohľadu na závažnosť, 12 hodín po podaní počiatočnej dávky lieku CEVENFACTA (liečená populácia) – Štúdia PerSept 2 Počiatočný režim dávky v čase krvácavej epizódy Celkom(N=25) 75 µg/kg(N=23) 225 µg/kg(N=24) Počet krvácavých epizód 239 310 549 Počet úspechov 158 (66,1 %) 190 (61,3 %) 348 (63,4 %) Počet zlyhaní 81 (33,9 %) 120 (38,7 %) 201 (36,6 %) Pomer úspešnosti [95 % CI] 0,661 [0,530, 0,792] 0,613 [0,487, 0,739] 0,644 [0,517, 0,751] Hodnota p 1 0,048 0,164 0,080 Poznámka: Tabuľka vrstvená podľa liečebného režimu v čase krvácavej epizódy. Pacienti, ktorí absolvovali fázu A bez akýkoľvek obáv ohľadom bezpečnosti začali s fázou B v tom istom liečebnom režime s liekom CEVENFACTA do ktorého boli randomizovaní pre fázu A (75 µg/kg alebo 225 µg/kg). Potom boli pacienti prevedení na druhý liečebný režim každých 12 týždňov až do konca štúdie. 1 hodnota p z normálneho jednostranného aproximačného testu H0: p ≤0,55, kde p je skutočný pomer úspešne liečených miernych/strednej závažných/závažných krvácavých epizód v 12 hodinách s úpravou korelácie medzi krvácavými epizódami daného pacienta. Test sa vykonal na úrovni 0,0125 (upravený z 0,025 na 0,0125 na zohľadnenie multiplicity testovania). PerSept: Programme for the evaluation of recombinant factor Seven efficacy by prospective clinical trials (Program na hodnotenie účinnosti rekombinantného faktora sedem v prospektívnych klinických štúdiách) Výsledky účinnosti sa pre štúdiu PerSept 2 považujú za bezvýsledné: primárny ukazovateľ účinnosti nebol splnený (t.j. objektívne výkonnostné kritérium (OPC) nebolo presiahnuté). Pozri časť 4.2 . Účinnosť v prevencii krvácania pri chirurgických zákrokoch a invazívnych procedúrach: PerSept 3 bola fáza III, multicentrická, otvorená, randomizovaná štúdia s jedným ramenom, ktorá hodnotila bezpečnosť a účinnosť tohto lieku u pacientov vo veku ≥6 mesiacov do ≤7 rokov s hemofíliou A alebo B s inhibítormi FVIII alebo FIX (hranica pre pozitívny test na inhibítor bola stanovená na 5 BU) a ktorí mali naplánovanú elektívnu chirurgickú alebo inú invazívnu procedúru. Do štúdie bolo zaradených 12 pacientov (6 do skupiny s malou chirurgickou procedúrou a 6 do skupiny s veľkou chirurgickou procedúrou). Pre veľkú chirurgickú alebo invazívnu procedúru bola podaná liečba v počiatočnej bolusovej dávke 200 μg/kg počas ≤2 minútovej intravenóznej injekcie bezprostredne pred chirurgickým rezom alebo začiatkom invazívnej procedúry. Pre malú elektívnu chirurgickú alebo invazívnu procedúru bol tento liek podaný v počiatočnej bolusovej dávke 75 μg/kg počas ≤2 minútovej intravenóznej injekcie bezprostredne pred chirurgickým rezom alebo začiatkom invazívnej procedúry. Pri malej i veľkej procedúre sa podanie opakovalo vo frekvencii najmenej 2 hodín v dávke 75 μg/kg počas a po chirurgickej alebo invazívnej procedúre. Medián doby expozície bol 18 dní (veľké procedúry) a 2,2 dňa (malé procedúry). Primárnym ukazovateľom účinnosti bolo percento chirurgických alebo iných invazívnych procedúr s dobrou alebo vynikajúcou odpoveďou na liečbu 48 (±4) hodín po poslednom podaní tohto lieku na základe hodnotenia skúšajúceho. Toto hodnotenie sa opieralo o celok uskutočnených hodnotení pacienta v každom časovom bode a so zohľadnením intraoperatívneho hemostatického hodnotenia chirurga, počtu (intervencií z dôvodu) krvácavých epizód, exsudácie, krvných transfúzií a množstva použitého lieku. Primárna analýza sa opierala o nechýbajúce hodnotenia. Šesť dospelých (do 56 rokov) a 6 pediatrických pacientov (1 dospievajúci (14-ročný) a 5 detí (vo veku od 2 do 9 rokov)) dostalo tento liek pre celkom 12 invazívnych procedúr, z ktorých bolo 6 veľkých a 6 malých. Štyria pacienti, ktorí sa predtým zúčastnili štúdie PerSept 1 (2 pacienti) a štúdie PerSept 2 (2 pacienti) boli zaradení do štúdie PerSept 3. Z 12 vykonaných chirurgických výkonov bolo 9 (81,8 %) procedúr skúšajúcim vykázaných ako úspešne liečených (dobrá alebo vynikajúca odpoveď) 48 hodín po poslednom podaní tohto lieku, 2 (18,2 %) predstavovali zlyhanie (slabá odpoveď) a jedno hodnotenie bolo chýbajúce z dôvodu ukončenia účasti v štúdii (odvolanie súhlasu) pred hodnotím po 48 hodinách. Dve zlyhania liečby (slabá odpoveď) boli v skupine s veľkými chirurgickými procedúrami. Jedna z ich odpovedí bola zadaná ako „slabá” pre ukončenie štúdie z dôvodu, že nežiaduce udalosti po začatí podávania skúšaného (TEAE) viedli k smrti (pooperačný hematóm do 2 dní po poslednej dávke tohto lieku so záchrannou liečbou proti krvácaniu do 52 hodín po poslednej dávke tohto lieku): išlo o pacienta, ktorý mal 1 deň po podaní lieku pooperačný hematóm a 3 dni po podaní lieku mal závažné gastrointestinálne krvácanie a závažnú anémiu zo straty krvi, čo v ten istý deň viedlo k smrti. Gastrointestinálne krvácanie a anémia zo straty krvi boli pôvodne hodnotené ako nepravdepodobne súvisiace a neskôr boli skúšajúcim aktualizované na pravdepodobne súvisiace s týmto liekom. Napokon po hodnotení nezávislého výboru pre monitorovanie údajov (Data Monitoring Committee – DMC) a opakovanom hodnotení kauzality predkladateľa bolo hodnotenie kauzality vyhodnotené ako „nesúvisiace”. Iné zlyhanie liečby vyžadovalo záchrannú liečbu v 7. pooperačný deň po čom bolo stanovené hodnotenie zlyhania liečby. Intraoperačný hemostatický účinok bol hodnotený ako vynikajúci alebo dobrý pre všetkých 12 malých i veľkých chirurgických procedúr. Priemerná odhadovaná intraoperačná strata krvi bola nižšia v porovnaní s priemernom maximálnou predikovanou stratou krvi (pre pacienta bez poruchy krvácania, podstupujúceho tú istú procedúru) pre malé chirurgické procedúry (2,3 ml pre skutočnú intraoperatívnu a 4,2 ml pre maximálnu predikovanú) a veľké chirurgické procedúry (270,0 ml a 350,0 ml v tomto poradí).