NEXOBRID 2G Prášek a gel pro přípravu gelu

Farmakoterapeutická skupina: Přípravky pro léčbu ran a vředů, proteolytické enzymy; ATC kód: D03BA03. Mechanismus účinku Směs enzymů v tomto léčivém přípravku rozpouští escharu na popálenině.​​​‍​​‍​​​​‍​​‍‍ Dosud nebyly identifikovány specifické komponenty odpovídající za tento efekt. Hlavní složkou je stopkový bromelain. Klinická účinnost a bezpečnost Během klinického vývoje bylo celkem 536 pacientů léčeno koncentrátem proteolytických enzymů obohacených bromelainem. Studie DETECT (MW2010) – (fáze 3b) Jedná se o randomizovanou, kontrolovanou, pro hodnotitele zaslepenou studii se třemi rameny, která porovnávala léčbu tímto léčivým přípravkem s léčbou v souladu se SOC (Standard of Care) a léčbou gelovým vehikulem u dospělých subjektů s termickými popáleninami stupně IIb a/nebo III. Standardní péče zahrnovala chirurgické i nechirurgické metody odstranění eschary dle uvážení zkoušejícího. Subjekty v rameni s tímto léčivým přípravkem a v rameni s gelovým vehikulem, u kterých zůstala po období lokální léčby neodstraněná eschara, byli léčeni v souladu se SOC. Randomizováno bylo celkem 175 subjektů v poměru 3 : 3 : 1 (tento léčivý přípravek : SOC : gelové vehikulum) a léčbu podstoupilo 169 subjektů. Průměrný věk byl 41 let, 70 % subjektů byli muži a 30 % byly ženy. Do studie bylo zařazeno 16 pacientů ve věku ≥ 65 let (9,1 %). Sedm (7) (9,3 %) pacientů bylo v rameni s tímto léčivým přípravkem, 5 (6,7 %) pacientů v rameni SOC a 4 (16 %) pacienti v rameni s gelovým vehikulem. Pacienti měli nejméně jednu cílovou ránu (TW, target wound), která měla být ošetřena odstraněním eschary. Průměrná plocha všech cílových ran (TW) u každého ze subjektů činila 6,1 % TBSA. Většina subjektů (82 %) měla jednu až dvě cílové rány. Primárním cílovým parametrem byla incidence kompletního (> 95 %) odstranění eschary ve srovnání gelovým vehikulem. Sekundární cílové parametry zahrnovaly dobu do kompletního odstranění eschary, incidenci chirurgické excize a ztrátu krve způsobenou débridementem v porovnání se SOC. Doba do kompletního uzavření rány, dlouhodobá kosmeze a funkční kritéria podle modifikované vancouverské škály jizev (MVSS, Modified Vancouver Scar Scale) po 12měsíčním období následného sledování byly analyzovány jako cílové parametry bezpečnosti. Incidence kompletního odstranění eschary ve studii DETECT NexoBrid (ER/n) Gelové vehikulum (ER/n) p-hodnota Incidence kompletního odstraněníeschary 93,3 % (70/75) 4,0 % (1/25) p < 0,0001 NexoBrid (ER/n) Gelové vehikulum (ER/n) p-hodnota ER = odstranění eschary (eschar removal) Ve srovnání se SOC vedlo použití tohoto léčivého přípravku k významnému snížení incidence chirurgického odstranění eschary (tangenciální/malá/provedená zařízením VersaJet/dermabrazivní excize nebo excize po avulzi), doby do kompletního odstranění eschary a skutečné ztráty krve související s odstraněním eschary, jak je uvedeno níže. Podobná účinnost při odstranění eschary byla pozorována u starší populace. Incidence chirurgické excize eschary, doba do kompletního odstranění eschary a ztráta krve ve studii DETECT NexoBrid (n = 75) Standardní péče(n = 75) Incidence chirurgické excize (počet subjektů) 4,0 % (3) 72,0 % (54) Medián doby do kompletníhoodstranění eschary 1,0 den 3,8 dne Ztráta krve související s odstraněním eschary 14,2 ± 512,4 ml 814,5 ± 1 020,3 ml Dlouhodobé údaje (12 a 24 měsíců po uzavření rány) Součástí klinického hodnocení fáze 3 (DETECT) bylo dlouhodobé následné sledování hodnotící kosmezi a funkci při následných návštěvách ve 12. a 24. měsíci. Ve 12. měsíci provedené hodnocení jizvy, založené na modifikované vancouverské škále jizev (MVSS), přineslo výsledky, které byly srovnatelné u tohoto léčivého přípravku (průměrné skóre 3,70), SOC (průměrné skóre 5,08) a gelového vehikula (průměrné skóre 5,63). Ve 24. měsíci bylo průměrné skóre na škále MVSS 3,04 u tohoto léčivého přípravku, 3,30 u SOC a 2,93 u gelového vehikula. Statistické analýzy poukazovaly na non-inferioritu (předdefinovaná hranice non-inferiority 1,9 bodu) léčby tímto léčivým přípravkem ve srovnání se SOC a ukázaly, že léčba tímto léčivým přípravkem nemá ve srovnání s léčbou SOC ve 24. měsíci po uzavření rány žádný klinicky významný škodlivý účinek na kosmezi a funkci jizvy po popálení. Aspekty funkčnosti a kvality života (QOL, quality of life) ve 12. a 24. měsíci byly napříč léčebnými skupinami podobné. Průměrné hodnoty skóre na funkční škále dolních končetin (LEFS, Lower Extremity Functional Scale), průměrné hodnoty skóre v dotazníku QuickDASH, hodnocení rozsahu pohybu (ROM, range of motion) i dlouhodobá kvalita života, měřená pomocí vizuální analogové škály (VAS, visual analogue scale) EQ-5D a dotazníku k vlivu popálenin na zdravotní stav Burn Specific Health Scale-Brief (BSHS-B), byly v léčebných ramenech podobné. Kardiální bezpečnost V podstudii kardiální bezpečnosti byly k vyhodnocení potenciálních účinků tohoto léčivého přípravku na parametry EKG použity EKG záznamy až 150 pacientů. Studie neprokázala jasný vliv tohoto léčivého přípravku na srdeční frekvenci, interval PR, trvání QRS (srdeční depolarizace) a srdeční repolarizaci (QTc). Nebyly zaznamenány žádné nové, klinicky relevantní morfologické změny EKG, jež by byly důvodem ke znepokojení. Studie MW2004 (fáze 3) Jednalo se o randomizovanou, multicentrickou, multinárodní, otevřenou, konfirmační studii fáze 3 hodnotící tento léčivý přípravek v porovnání se SOC u hospitalizovaných pacientů s termickými popáleninami stupně IIb a III na 5 až 30 % TBSA, avšak s celkovou plochou popáleninových ran ne větší než 30 % TBSA. Průměrný procentní podíl ošetřené plochy TW vzhledem k TBSA činil 5,1 ± 3,5 u tohoto léčivého přípravku a 5,2 ± 3,4 u SOC. Věkové rozmezí ve skupině léčené tímto léčivým přípravkem bylo 4,4 až 55,7 let. Věkové rozmezí ve skupině SOC bylo 5,1 až 55,7 let. Koprimárními cílovými parametry pro analýzu účinnosti byly: procentuální počet popálenin stupně IIb vyžadujících excizi nebo dermabrazi a procentuální počet popálenin stupně IIb s autotransplantátem. Druhý koprimární cílový parametr lze hodnotit pouze u popálenin stupně IIb, bez oblastí s popáleninami III. stupně, neboť popáleniny III. stupně vyžadují vždy transplantaci kůže. Údaje o účinnosti získané v rámci této studie pro všechny věkové skupiny společně a zvlášť pro analyzovanou podskupinu dětí a dospívajících jsou shrnuty níže. NexoBrid SOC p-hodnota Popáleniny stupně IIb, které vyžadovaly excizi/dermabrazi (chirurgickou) Počet ran 106 88 % ran vyžadujících chirurgickýzákrok 15,1 % 62,5 % <0,0001 % ranné plochy s provedenouexcizí nebo dermabrazí 1 (průměr ± SD) 5,5 % ± 14,6 52,0 % ± 44,5 <0,0001 Popáleniny stupně IIb, které vyžadovaly transplantaci (autotransplantát)* Počet ran 106 88 % ran s autotransplantátem 17,9 % 34,1 % 0,0099 % ranné plochys autotransplantátem (průměr ± SD) 8,4 % ± 21,3 21,5 % ± 34,8 0,0054 Popáleniny stupně IIb a/nebo III, které vyžadovaly excizi/dermabrazi (chirurgickou) Počet ran 163 170 % ran vyžadujících chirurgickýzákrok 24,5 % 70,0 % <0,0001 % ranné plochy s provedenou excizí nebo dermabrazí 1 (průměr ± SD) 13,1 % ± 26,9 56,7 % ± 43,3 <0,0001 Doba do úplného uzavření rány (od podepsání ICF**) Počet pacientů 2 70 78 Dny do uzavření poslední rány(průměr ± SD) 36,2 ± 18,5 28,8 ± 15,6 Doba do úspěšného odstranění eschary Počet pacientů 67 73 Dny (průměr ± SD) odudělení souhlasu 0,8 ± 0,8 6,7 ± 5,8 Pacienti, u kterých nebylohlášeno úspěšné odstraněníeschary 7 8 1 Měřeno při prvním ošetření, jestliže proběhlo více než jedno chirurgické ošetření. 2 Všichni randomizovaní pacienti, pro které byly k dispozici údaje o úplném uzavření ran. * Tento cílový parametr lze hodnotit pouze u popálenin stupně IIb bez oblastí s popáleninami stupně III, neboť popáleniny III. stupně vyžadují vždy transplantaci. ** Formulář informovaného souhlasu Dlouhodobé údaje Dlouhodobou tvorbu jizev a kvalitu života u dospělých a dětí, kteří se zapojili do studie MW2004, hodnotila neintervenční, pro hodnotitele zaslepená, pokračovací studie po studii MW2004. Zařazená populace 89 subjektů, včetně 72 dospělých a 17 pediatrických subjektů (<18 let) reprezentovala složení populace zařazené do studie MW-2004. Hodnocení jizev ve 2.-5. roce za použití škály MVSS prokázalo u skupin ve studii srovnatelné výsledky; průměrné celkové souhrnné skóre bylo 3,12 u tohoto léčivého přípravku v porovnání s 3,38 u SOC (p = 0,88). QOL byla u dospělých hodnocena pomocí dotazníku SF-36. Průměrné hodnoty skóre různých parametrů byly u obou skupin podobné. Také souhrnné skóre fyzické komponenty (51,1 tento léčivý přípravek, 51,3 SOC) a souhrnné skóre mentální komponenty (51,8 tento léčivý přípravek, 49,1 SOC) bylo u obou skupin srovnatelné. Pediatrická studie MW2012 (CIDS) Jedná se o randomizovanou (1:1), otevřenou, SOC kontrolovanou studii s paralelními skupinami u 145 hospitalizovaných subjektů (ve věku 0–18 let) s termickými hlubokými popáleninami stupně IIb a III postihujícími 1 % až 30 % celkového tělesného povrchu (průměrná plocha TW: 5,57 % TBSA). Subjekty byly randomizovány pro léčbu tímto léčivým přípravkem (2 g prášku ve 20 g gelu na 180 cm 2 po dobu 4 hodin) nebo SOC (chirurgické a/nebo nechirurgické metody odstranění eschary). Byly stanoveny tři koprimární cílové parametry: medián doby do úplného odstranění eschary, plocha rány v % odstraněná chirurgickou excizí a kosmeze a funkce kůže po 12 měsících po uzavření rány (podle modifikované vancouverské škály jizev (MVSS, Modified Vancouver Scar Scale). Demografické údaje a hlavní výsledky jsou uvedeny v tabulce níže. Bylo randomizováno celkem 145 pacientů, kteří byli zahrnuti do celého analyzovaného souboru (FAS, full analysis set): 72 v rameni s léčivým přípravkem a 73 v rameni SOC. Z nich bylo 139 pacientů (95,9 %) léčeno a zahrnuto do souboru bezpečnostní analýzy (SAS, safety analysis set): 69 (95,8 %) v rameni s léčivým přípravkem a 70 % (95,9 %) v rameni SOC. Ve studii byly zastoupeny následující věkové skupiny (léčivý přípravek oproti SOC): 0–11 měsíců 4 oproti 4; 12–23 měsíců 19 oproti 18; 24 měsíců – 3 roky: 15 oproti 15; 4–11 let: 25 oproti 25 a 12– 18 let: 9 oproti 11. Věk, etnický původ, výška, tělesná hmotnost a index tělesné hmotnosti (BMI) pacientů byly v jednotlivých léčebných ramenech celkově podobné. Na úrovni pacientů bylo průměrné % TBSA cílových ran 5,85 % u pacientů v rameni s léčivým přípravkem oproti 5,30 % v rameni se SOC. Výsledky účinnosti: V porovnání se SOC byl při léčbě tímto léčivým přípravkem významně kratší medián doby do úplného odstranění eschary a významně menší průměrné procento plochy rány chirurgicky odstraněné excizí za účelem odstranění eschary. Pacienti léčení tímto léčivým přípravkem vykazovali méně chirurgických excizí oproti SOC (viz tabulka). Dlouhodobé výsledky (12 měsíců) Pokud jde o kosmezi a funkční charakteristiky hodnocené po 12 měsících, měřením pomocí MVSS byla prokázána non-inferiorita léčby tímto léčivým přípravkem v porovnání se SOC (hodnota p <0,0001), přičemž byla použita hranice non-inferiority 1,9. Pediatrická studie MW2012 (CIDS) NexoBrid(n = 72) SOC(n = 73) Hodnota p Věk (průměr, SD) 5,71 (4,84) 5,83 (4,91) Výsledky Doba do úplného odstranění eschary Medián, dny (FAS) 0,99 5,99 0,0008 Procento plochy rány odstraněné chirurgickou excizí (FAS) Průměr ± SD (FAS) 1,5 ± 12,13 48,1 ± 46,58 < 0,0001 MVSS za 12 měsíců Průměr ± SD (FAS) 3,83 ± 2,876 4,86 ± 3,256 < 0,0001(Vykazuje non-inferioritu) Incidence chirurgické excize (%) Podíl a počet pacientů, u nichž bylo nutné provést chirurgickou excizi za účelem odstranění eschary (FAS)* 8,33 64,38 Střední doba do kompletního uzavření rány – údaje z pozorování (dny) Průměr ± SD (FAS) 28,65 ± 16,56 27,74 ± 18,154 *V analýze podskupin podle věkových skupin byla v každé věkové skupině konzistentně prokázána superiorita tohoto léčivého přípravku nad SOC. Průměrná změna hemoglobinu po odstranění eschary na úrovni pacienta i na úrovni zákroku byla nižší u pacientů léčených léčivým přípravkem v porovnání se SOC. Doba do kompletního uzavření rány Doba do kompletního (>95%) dosažení rány na úrovni cílových ran byla mezi léčebným ramenem s tímto léčivým přípravkem a ramenem se SOC srovnatelná. V poolované dospělé populaci byl medián doby do kompletního uzavření rány odhadnutý pomocí Kaplan-Meierovy metody (klastrované údaje o TW u pacienta) následující: (tento léčivý přípravek [n=280] oproti SOC [n=179]): 32 (95% CI: 29,0–34,0) dnů resp. 28 (95% CI: 24,0–29,0) dnů. V poolované pediatrické populaci byla doba do úplného (>95%) uzavření rány na úrovni cílových ran mezi léčebným ramenem s tímto léčivým přípravkem a léčebným ramenem se SOC srovnatelná. Medián doby odhadnutý podle Kaplan-Meierovy metody byl následující: (tento léčivý přípravek [n=89] oproti SOC [n=86]): 31 (95% CI: 27,0–36,0) dnů resp. 31 (95% CI: 24,0–37,0) dnů. Výsledky z obou populací založené na hranici non-inferiority 7 dní hovoří ve prospěch non-inferiority léčivého přípravku v porovnání se SOC.