CRYSVITA 10MG Injekční roztok

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii nemocí kostí, jiná léčiva ovlivňující stavbu a mineralizaci kosti, ATC kód: M05BX05. Mechanismus účinku Burosumab je rekombinantní lidská monoklonální protilátka (IgG1), která se váže na růstový faktor fibroblastů 23 (FGF23) a inhibuje jeho aktivitu.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Inhibicí FGF23 burosumab zvyšuje tubulární reabsorpci fosfátů v ledvinách a zvyšuje koncentraci 1,25-dihydroxy-vitaminu D v séru. Klinická účinnost u pediatrických pacientů s XLH Studie UX023-CL301 V pediatrické studii UX023-CL301 bylo 61 pacientů ve věku 1 až 12 let (56 % žen; 44 % mužů, věk při první dávce, průměr 6,3 roku (směrodatná odchylka [Standard Deviation, SD]: 3,31 roku) randomizováno do skupiny s burosumabem (n = 29) nebo do skupiny s aktivní kontrolou (n = 32; perorální fosfát a aktivní vitamin D). Při vstupu do studie museli mít všichni pacienti absolvovanou léčbu perorálním fosfátem a aktivním vitaminem D po dobu nejméně 6 měsíců. Všichni pacienti měli rentgenograficky prokázané onemocnění kostí v důsledku XLH (skóre závažnosti rachitidy ≥ 2 [Rickets Severity Score, RSS]). Podávání burosumabu byl zahájeno dávkou 0,8 mg/kg každé 2 týdny a dávka byl zvýšena na 1,2 mg/kg, pokud nedošlo k dostatečné odpovědi, což bylo stanoveno za pomoci hladiny fosfátu v séru nalačno. Pacientům randomizovaným do skupiny s aktivní kontrolou byla podávána vícekrát denně dávka perorálního fosfátu a aktivního vitaminu D. Primárním cílovým parametrem účinnosti byla změna závažnosti rachitidy ve 40. týdnu stanovená pomocí skóre celkového rentgenografického projevu změny (Radiographic Global Impression of Change, RGI-C) porovnaná mezi skupinou užívající burosumab a skupinou s aktivní kontrolou. RGI-C je relativní hodnotící stupnice, která porovnává známky rachitidy před léčbou a po léčbě, k čemuž se využívá 7bodová stupnice hodnotící změny stejných abnormalit jako v případě RSS (jak je popsáno níže). Skóre se pohybuje od -3 (což představuje závažné zhoršení rachitidy) do +3 (což představuje úplné vymizení rachitidy). Závažnost rachitidy u pediatrických pacientů byla měřena pomocí RSS, rentgenografické skórovací metody založené na posouzení roztřepení metafýz, pohárkovitého tvaru metafýz a podílu postižení růstové ploténky. Ve studii UX023-CL301 bylo RSS hodnoceno pomocí předdefinované stupnice zaměřené na specifické abnormality na zápěstí a kolenou. Všichni pacienti (n = 61) dokončili 64týdenní období randomizované léčby. U žádného pacienta nebyla dávka snížena a u 8 (28 %) pacientů léčených burosumabem byla dávka navýšena na 1,2 mg/kg. Do období prodloužení léčby vstoupilo celkem 51 pacientů, 26 pacientů ve skupině aktivní kontrola→burosumab a 25 pacientů ve skupině burosumab→burosumab, kteří byli léčeni burosumabem až 124 týdnů. Výsledky primární účinnosti Výraznější vymizení rachitidy ve 40. týdnu bylo pozorováno při léčbě burosumabem ve srovnání se skupinou s aktivní kontrolou a tento účinek byl pozorován i v 64. týdnu, jak je znázorněno na obrázku 1. Tyto výsledky se udržely až do 88. týdne (n = 21). Obrázek 1: Skóre RGI-C (průměr ± SE) – primární cílový parametr účinnosti ve 40. týdnu a v 64. týdnu (kompletní sada pro analýzu) Výsledky sekundární účinnosti Výsledky klíčových sekundárních cílových parametrů účinnosti ve 40. týdnu a v 64. týdnu jsou uvedeny v tabulce 3. Tyto výsledky se udržely až do 88. týdne (n = 21). Tabulka 3: Výsledky sekundárních cílových parametrů účinnosti Cílový parametr Týden Aktivníkontrola LSprůměr (SE) BurosumabLS průměr(SE) Rozdíl (burosumab – aktivníkontrola) Deformita dolních končetin; hodnoceno pomocí RGI-C(model GEE) 40 +0,22 (0,080) +0,62 (0,153) +0,40 [95 % CI: 0,07; 0,72]p = 0,0162 64 +0,29 (0,119) +1,25 (0,170) +0,97 [95 % CI:+0,57; +1,37]p < 0,0001 Výška; Z-skóre Začátekstudie -2,05 (0,87) -2,32 (1,17) 40 a +0,03 (0,031) +0,16 (0,052) +0,12 [95 % CI: 0,01; 0,24]p = 0,0408 64 b +0,02 (0,035) +0,17 (0,066) +0,14 [95 % CI: 0,00; 0,29]p = 0,0490 Závažnost rachitidy, celkové skóre RSS Začátekstudie 3,19 (1,141) 3,17 (0,975) 40 a -0,72 (0,162) -2,08 (0,104) -1,34 [95 % CI -1,74; 0,94]p < 0,0001 64 b -1,01 (0,151) -2,23 (0,117) -1,21 [95 % CI: -1,59; -0,83]p < 0,0001 Hladina ALP v séru(U/l) Začátekstudie 523 (154) 511 (125) Cílový parametr Týden Aktivníkontrola LSprůměr (SE) BurosumabLS průměr(SE) Rozdíl (burosumab – aktivníkontrola) 40 a 489 (189) 381 (99) -97 [95 % CI: -138, -56]p < 0,0001 64 b 495 (182) 337 (86) -147 [95 % CI: -192, -102]p < 0,0001 Šestiminutový test chůze (m) Začátekstudie 450 (106) 385 (86) 40 a +4 (14) +47 (16) +43 [95 % CI: -0,3; 87];p = 0,0514 64 b +29 (17) +75 (13) +46 [95 % CI: 2; 89];p = 0,0399 a: změna od počáteční hodnoty do 40. týdne z modelu ANCOVA b: změna od počáteční hodnoty do 64. týdne z modelu GEE Hladina fosfátu v séru Při každé studijní návštěvě, při které byla v obou skupinách hodnocena hladina fosfátu v séru, byly změny fosfátu v séru na začátku studie větší ve skupině užívající burosumab ve srovnání s aktivní kontrolní skupinou (p < 0,0001; model GEE) (obrázek 2). Obrázek 2: Koncentrace fosfátu v séru a změna od počáteční hodnoty (mg/dl) (průměr ± SE) dle léčebné skupiny (farmakodynamická sada pro analýzu) Poznámka: Přerušovaná čára na obrázku označuje dolní mez normy referenčního rozmezí hladiny fosfátu v séru, 3,2 mg/dl (1,03 mmol/l). Během období prodloužení léčby (66. týden až 140. týden) byly výsledky prodloužené léčby burosumabem v obou skupinách (burosumab→burosumab (n = 25) a aktivní kontrola→burosumab (n = 26)) zachovány. Studie UX023-CL201 V pediatrické studii UX023-CL201 bylo léčeno 52 pediatrických pacientů s XLH ve věku od 5 do 12 let (průměr 8,5 let; směrodatná odchylka SD1,87) po úvodní období 64 týdnů, přičemž podání dávky probíhalo jednou za dva týdny (Q2W) nebo jednou za čtyři týdny (Q4W). Poté následovala dvě období prodloužení léčby s podáváním dávky Q2W všem pacientům; první období až 96 týdnů (celkem 160 týdnů) a další období až 56 týdnů pro účely analýzy bezpečnosti. Skoro u všech pacientů byla rentgenograficky prokázána přítomnost rachitidy na začátku studie a skoro všichni pacienti byli dříve léčeni perorálními fosfáty a analogy vitaminu D v průměru (SD) po dobu 7 (2,4) let. Tato konvenční terapie byla ukončena 2 ‒ 4 týdny před zahájením léčby burosumabem. Dávka burosumabu byla upravena tak, aby se cílová koncentrace fosfátu v séru nalačno pohybovala v rozmezí 3,50 až 5,02 mg/dl (1,13 až 1,62 mmol/l). V prvních 64 týdnech byl 26 z 52 pacientů burosumab podáván Q4W. Dvaceti šesti z 52 pacientů byl burosumab podáván Q2W v průměrných dávkách (min., max.) 0,73 (0,3; 1,5); 0,98 (0,4; 2,0) a 1,04 (0,4; 2,0) mg/kg v 16., 40., resp. 64. týdnu a v maximální dávce 2,0 mg/kg. Burosumab zvýšil koncentraci fosfátu v séru a zvýšil poměr maximální tubulární resorpce fosfátu (Tubular Maximum Phosphate Reabsorption, TmP) a míry glomerulární filtrace (Glomerular Filtration Rate, GFR) TmP/GFR. Ve skupině Q2W se průměrná (SD) koncentrace fosfátu v séru zvýšila z 2,38 (0,405) mg/dl (0,77 (0,131) mmol/l) na začátku studie na 3,3 (0,396) mg/dl (1,07 (0,128) mmol/l) ve 40. týdnu a tato koncentrace se udržela do 64. týdne s hodnotou 3,35 (0,445) mg/dl (1,08 (0,144) mmol/l). Zvýšené hladiny fosfátu v séru se udržely až do 160. týdne (n = 52). Aktivita alkalické fosfatázy Průměrná (SD) celková aktivita alkalické fosfatázy (alkaline phosphatase, ALP) v séru byla 459 (105) U/l na začátku studie a snížila se na 369 (76) U/l v 64. týdnu (-19,6 %; p < 0,0001); pokles byl podobný v obou skupinách. Celkově se snížené hladiny ALP udržely až do 160. týdne. Podíl alkalické fosfatázy v séru pocházející z kostí (bone-derived alkaline phosphatase, BALP) byl 165 (52) μg/l [průměr (SD)] na začátku studie a 115 (31) μg/l v 64. týdnu (průměrná změna: -28,5 %); pokles byl podobný v obou skupinách. Celkově se snížené hladiny BALP udržely až do 160. týdne. Ve studii UX023-CL201 byl stupeň závažnosti rachitidy u pediatrických pacientů stanoven za použití RSS, jak je popsáno výše, což bylo stanoveno za použití předem definované stupnice přihlížející ke specifickým abnormalitám zápěstí a kolen. Jako doplněk k hodnocení RSS byla použita hodnotící stupnice RGI-C. Výsledky jsou shrnuty v tabulce 4. Tabulka 4: Odpověď rachitidy u dětí ve věku 5‒12 let, kterým byl podáván burosumab ve studii UX023-CL201 Cílový parametr Doba podáváníburosumabu(týdny) Velikost účinku Q2W (n = 26) Q4W (n = 26) Celkové skóre RSS Počáteční průměr (SD) Změna LS průměru (SE) celkového skóre a oproti počátku studie (snížené skóre RSS je známkou zmírnění závažnostirachitidy) 40 1,92 (1,2)-1,06 (0,100) (p < 0,0001) 1,67 (1,0)-0,73 (0,100) (p < 0,0001) 64 -1,00 (0,1) (p < 0,0001) -0,84 (0,1) (p < 0,0001) Celkové skóre RGI-CLS průměrné skóre(SE) a (pozitivní je známkou uzdravování) 40 +1,66 (0,1) (p < 0,0001) +1,47 (0,1) (p < 0,0001) 64 +1,56 (0,1) (p < 0,0001) +1,58 (0,1) (p < 0,0001) a: Výpočty průměrů stanovených metodou nejmenších čtverců a p-hodnot vycházejí z odhadnutého zobecněného modelu rovnice, zohledňujícího RSS na začátku studie, návštěvy a režim a jejich interakce. Studie UX023-CL205 V pediatrické studii UX23-CL205 byl burosumab hodnocen u 13 pacientů s XLH ve věku 1 až 4 roky (průměr 2,9 let; SD 1,1) po léčebné období 64 týdnů. Dvanácti pacientům byl nadále podáván burosumab po dobu dalších 96 týdnů během prodlouženého období, s maximální délkou podávání 160 týdnů. U všech pacientů byla rentgenograficky prokázána přítomnost rachitidy na začátku studie a 12 pacientů bylo dříve léčeno perorálními fosfáty a analogy vitaminu D v průměru (SD) po dobu 16,7 (14,4) měsíců. Tato konvenční terapie byla ukončena 2 ‒ 6 týdnů před zahájením léčby burosumabem. Burosumab byl pacientům podáván v dávce 0,8 mg/kg každé dva týdny. Průměrná (SD) koncentrace fosfátu v séru nalačno se zvýšila z 2,51 (0,284) mg/dl (0,81 (0,092) mmol/l) na začátku studie na 3,47 (0,485) mg/dl (1,12 (0,158) mmol/l) ve 40. týdnu a zvýšené hodnoty přetrvávaly do 160. týdne. Aktivita alkalické fosfatázy v séru Průměrná (SD) celková aktivita alkalické fosfatázy v séru byla 549 (193,8) U/l na začátku studie a snížila se na 335 (87,6) U/l ve 40. týdnu (průměrná změna: -36,3 %). Snížená celková aktivita alkalické fosfatázy v séru se během dlouhodobé léčby udržela do 160. týdne. Skóre závažnosti rachitidy (Rickets Severity Score, RSS) Průměrná hodnota celkového RSS snížila z 2,92 (1,367) na začátku studie na 1,19 (0,522) ve 40. týdnu, což odpovídá změně průměru stanoveného metodou nejmenších čtverců (standardní chyba [Standard Error, SE]) oproti začátku studie -1,73 (0,132) (p < 0,0001). RSS se udržela do 64., 112. a 160. týdne. Celkový rentgenografický projev změny (Radiographic Global Impression of Change, RGI-C) Po 40 týdnech léčby burosumabem byla průměrná hodnota celkového skóre RGI-C stanovená metodou nejmenších čtverců (SE) +2,21 (0,071) u všech 13 pacientů (p < 0,0001), což prokazuje zmírnění příznaků rachitidy. Podle celkového skóre RGI-C ≥ +2,0 bylo všech 13 pacientů považováno za RGI-C respondéry. Celkové skóre RGI-C se udrželo do 64., 112. a 160. týdne. Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s burosumabem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v indikaci X-vázané hypofosfatemie. Informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 . Klinická účinnost u dospělých s XLH Studie UX023-CL3030 Studie UX023-CL303 je randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontolovaná studie u 134 dospělých pacientů s XLH. Studie zahrnovala 24týdenní placebem kontrolovanou léčebnoou fázi, po níž následovalo 24týdenní otevřenéobdobí, v němž všichni pacienti dostávali burosumab. Během studie nebylo povoleno podávání perorálního fosfátu a aktivních analogů vitaminu D. Burosumab byl podáván v dávce 1 mg/kg každé 4 týdny. Primárním cílovým parametrem této studie byla normalizace hladiny fosfátu v séru během 24týdenního dvojitě zaslepeného období. Sekundární klíčové cílové parametry zahrnovaly nejhorší bolest naměřenou pomocí škály krátkého inventáře bolesti (Brief Pain Inventory, BPI) a ztuhlost a fyzickýchí funkce měřené indexem WOMAC (Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis, WOMAC). Výzkumné cílové parametry zahrnovaly hojení fraktury a pseudofraktury, entezopatii, šestiminutový test chůze, ovlivnění bolesti podle BPI, nejhorší únavu podle krátkého inventáře únavy (Brief Fatigue Inventory, BFI) a celkovéskóre únavy podle BFI. Při vstupu do studie byl střední věk pacientů 40 let (v rozmezí od 19 do 66 let) a 35 % pacientů byli muži. 66 pacientů bylo randomizováno pro léčbu placebem a 68 pro léčbu burosumabem; na počátku studie byla průměrná (SD) koncentrace fosfátu v séru 0,62 (0,10) mmol/l [1,92 (0,32) mg/dl] ve skupině s placebem a 0,66 (0,1) mmol/l [2,03 (0,30) mg/dl] ve skupině léčené burosumabem. V případě primárního cílového parametru účinnosti dosáhl během 24. týdne větší podíl pacientů léčených burosumabem průměrné hladiny fosfátu v séru nad dolní hranici normálu (lower limit of normal, LLN) v porovnání se skupinou s placebem (tabulka 5 a obrázek 3). Tabulka 5: Podíl dospělých pacientů dosahujících průměrných hodnot koncentrací fosfátu v séru nad LLN při dávkách ze středu dávkového intervalu ve studii UX023-CL303 (dvojitě zaslepné období) Placebo (n = 66) Burosumab (n = 68) Dosažená průměrná hodnota fosfátu v séru > LLN 7,6 % (5/66) 94,1 % (64/68) během 24. týdne při dávkách napříč středu dávkových intervalů – n (%) 95 % CI (3,3; 16,5) (85,8; 97,7) Hodnota p a < 0,0001 95 % CI jsou vypočítány metodou Wilsonova skóre. a Hodnota p je z Cochranova-Mantelova-Haenszelova (CMH) testování na spojení mezi dosažením primárního cílového parametru a léčebnou skupinu upraveného podle randomiční stratifikace. Obrázek 3: Průměrné (± SE) maximální koncentrace fosfátu v séru (mg/dl [mmol/l]) Pacientem hlášená bolest, fyzická funkce a ztuhlost Změna oproti počáteční hodnotě ve 24. týdnu se projevila větším rozdílem u burosumabu v porovnání s placebem u bolesti hlášené pacientem (BPI), fyzické funkce (index WOMAC) a ztuhlosti (index WOMAC). Průměrný (SE) rozdíl mezi léčebnými skupinami (burosumab-placebo) dosahuje statistické významnosti pro ztuhlost podle WOMAC v 24. týdnu. Podrobnosti jsou uvedeny v tabulce 6. Tabulka 6: Změny skóre bolesti hlášené pacientem, fyzické funkce a ztuhlosti oproti počáteční hodnotě do 24. týdne a analýza rozdílů ve 24. týdnu Placebo Burosumab n = 66 n = 68 Nejhorší bolest podle BPI a Průměrná změna LS (SE) oproti počáteční hodnoty -0,32 (0,2) -0,79 (0,2) [95 % CI] [-0,76; 0,11] [-1,20; -0,37] Průměrný rozdíl LS (SE) (Burosumab–Placebo) -0,5 (0,28) Hodnota p 0,0919 c Fyzické funkce dle indexu WOMAC b Průměrná změna LS (SE) oproti počáteční hodnotě +1,79 (2,7) -3,11 (2,6) [95 % CI] [-3,54; 7,13] [-8,12; 1,89] Průměrný rozdíl LS (SE) -4,9 (2,5) Hodnota p 0,0478 c Ztuhlost dle indexu WOMAC b Průměrná změna LS (SE) oproti počáteční hodnotě +0,25 (3,1) -7,87 (3,0) [95 % CI] [5,89; 6,39] [-13,82; -1,91] Průměrný rozdíl LS (SE) (Burosumab–Placebo) -8,12 (3,2) Hodnota p 0,0122 a Skóre položky nejhorší bolest podle BPI se pohybuje od 0 (bez bolesti) do 10 (nejhorší bolest, jakou si umíte představit)b Oblasti ztuhlosti a fyzické funkce dle indexu WOMAC se pohybují v rozsahu od 0 (nejlepší zdraví) do100 (nejhorší zdraví)c Není významné po Hochbergově úpravě Šestiminutový test chůze Tento test fyzické námahy byl proveden u všech pacientů na počátku studie, ve 12., 24., 36. a 48. týdnu (průměrný rozdíl LS ve změně oproti počáteční hodnotě, burosumab → placebo, tabulka 7). Zlepšení pokračovalo až do 48. týdne, kdy ušlá vzdálenost vzrostla z 357 m na počátku studie na 393 m v 48. týdnu. Pacienti, kteří byli převedeni z placeba na burosumab dosáhli podobných zlepšení po 24 týdnech léčby. Tabulka 7: Šestiminutový test chůze (SD) na počátku studie a v 24. Týdnu, metoda nejmenších čtverců (SE) Šestiminutový test chůze, m(SD) Placebo Burosumab Počáteční hodnota 367 (103) 357 (109) 24. týden 369 (103) 382 (108) Průměrný rozdíl LS pro burosumab–placebo (SE) 20 (7,7) Radiografické hodnocení fraktur a pseudofraktur Ve studii UX023-CL303 byl proveden průzkum kostry na počátku studie, aby byly odhaleny fraktury a pseudofraktury spojené s osteomalacií. U 52 % (70/134) pacientů se na počátku studie objevily buď aktivní fraktury (12 %, 16/134), nebo aktivní pseudofraktury (47 %, 63/134). Po léčbě burosumabem vykazovalo více pacientů hojenífraktur a pseudofraktur v porovnání se skupinou s placebem (obrázek 4). Během období placebem kontrolované léčby až do 24. týdne se u 68 pacientů dostávajících burosumab objevilo 6 nových fraktur nebo pseudofraktur v porovnání s 8 novými abnormalitami u 66 pacientů dostávajících placebo. Z nových fraktur vzniklých před 48. týdnem se většina (10/18) uzdravila nebo částečně uzdravila do konce studie. Obrázek 4: Procento uzdravených aktivních fraktur a pseudofraktur ve studii UX023-CL303 Na počátku studie bylo průměrné (SD) celkové zatížení kalkaneární entezopatií (součet superiorních a inferiorních kalkaneálních ostruh) 5,64 (3,12) cm ve skupině léčené burosumabem a 5,54 (3,1) cm ve skupině s placebem. Ve 24. týdnu bylo průměrné (SD) celkové zatížení kalkaneární entezopatií 5,90 (3,56) cm ve skupině burosumab→burosumab a 4,07 (2,38) cm ve skupině placebo→burosumab. U výzkumných cílových parametrů skóre ovlivnění bolesti podle BPI, nejhorší únavy podle BFI a celkové únavy podle BFI nebyl v léčebných ramenech pozorován žádný významný rozdíl. Histomorfometrie kostí u dospělých Studie UX023-CL304 Studie UX023-CL3034 je 48týdenní, otevřená studie s jedním ramenem u dospělých pacientů s XLH za účelem vyhodnocení účinků burosumabu na zlepšení osteomalacie na základě histologického a histomorfometrického vyhodnocení biopsií z hřebenu kyčelní kosti. Pacienti dstávali 1,0 mg/kg burosumabu každé 4 týdny. Během studie nebylo povoleno podávání perorálního fosfátu a aktivních analogů vitaminu D. Do studie bylo zařazeno 14 pacientů a na jejím počátku byl průměrný věk pacientů 40 let (v rozmezí od 25 do 52 let), přičemž 43 % pacientů byli muži. Po 48 týdnech léčby ve studii UX023-CL304 byly k dispozici párové biopsie od 11 pacientů, uzdravení osteomalacie bylo pozorováno u všech deseti vyhodnotitelných pacientů, což se projevilo sníženími poměru osteoidního objemu a kostního objemu (osteoid volume/bone volume, OV/BV) na 11,9 % (6,6) oproti průměrnému (SD) skóre 26,1 % (12,4) na počátku studie. Tloušťka osteoidu (osteoid thickness, O.Th) klesla u 11 vyhodnotitelných pacientů z průměru (SD) 17,2 (4,1) mikrometru na 11,6 (3,1) mikrometru. Klinická účinnost u dospělých pacientů s osteomalácií indukovanou tumorem Burosumab byl hodnocen ve dvou jednoramenných otevřených studiích, do kterých bylo zařazeno celkem 27 dospělých pacientů s TIO. Perorálně podávané fosfáty a aktivní analoga vitaminu D byla vysazena 2-10 týdnů před zahájením léčby burosumabem. Pacientům byl podáván burosumab každé 4 týdny v počáteční dávce 0,3 mg/kg podle tělesné hmotnosti tak, aby bylo dosaženo hladiny fosfátu v séru nalačno 2,5 až 4,0 mg/dl [0,81 až 1,29 mmol/l]. Do studie UX023T-CL201 bylo zařazeno 14 dospělých pacientů s potvrzenou diagnózou hypofosfatemie spojené s FGF23, která byla indukována základním nádorem, který nebylo možné chirurgicky odstranit nebo jej nebylo možné lokalizovat. Osm pacientů byli muži a věkové rozmezí všech pacientů bylo od 33 do 68 let (medián 59,5 roku). Průměrná (SD) dávka burosumabu byla 0,83 (0,41) mg/kg ve 20. týdnu, 0,87 (0,49) mg/kg ve 48. týdnu, 0,77 (0,52) mg/kg v 96. týdnu a 0,67 (0,54) mg/kg ve 144. týdnu. Do studie KRN23-002 bylo zařazeno 13 dospělých pacientů z Japonska a Jižní Koreje s potvrzenou diagnózou TIO. Šest pacientů byli muži a věkové rozmezí všech pacientů bylo od 41 do 73 let (medián 58,0 let). Průměrná (SD) dávka burosumabu byla 0,91 (0,59) mg/kg ve 48. týdnu a 0,96 (0,70) mg/kg v 88. týdnu. Fosfáty v séru V obou studiích burosumab zvýšil průměrné hladiny fosfátů v séru, které zůstaly stabilní po celou dobu studie, jak je znázorněno na obrázcích 5 a 6, v uvedeném pořadí. Obrázek 5: Studie UX023T-CL201 koncentrace fosfátu v séru (mg/dl) (průměr ± SD) Poznámka: Přerušovaná linka na obrázku označuje dolní limit referenčního rozmezí fosfátu v séru, 2,5 mg/dl (0,81 mmol/l) *Před vysazením perorálně podávaných fosfátů/vitaminu D; tyto hodnoty byly odečteny před zařazením do studie Obrázek 6: Studie KRN23-002 koncentrace fosfátu v séru (mg/dl) (průměr ± SD) Poznámka: Přerušovaná linka na obrázku označuje dolní limit referenčního rozmezí fosfátu v séru, 2,5 mg/dl (0,81 mmol/l) *Před vysazením perorálně podávaných fosfátů/vitaminu D; tyto hodnoty byly odečteny před zařazením do studie Ve studii UX023T-CL201 se poměr TmP/GFR u těchto pacientů zvýšil z průměrné výchozí hodnoty (SD) 1,12 (0,54) mg/dl [0,36 (0,17) mmol/l] na 2,12 (0,64) mg/dl [0,68 (0,21) mmol/l] ve 48. týdnu a zůstal stabilní až do 144. týdne. Ve studii KRN23-002 se poměr TmP/GFR zvýšil z průměrné výchozí hodnoty (SD) 1,15 (0,43) mg/dl [0,46 (0,17) mmol/l] na 2,30 (0,48) mg/dl [0,92 (0,19) mmol/l] ve 48. týdnu. Histomorfometrie kostí Ve studii UX023T-CL201 byly u 11 pacientů provedeny párové kostní biopsie; změny byly hodnoceny po 48 týdnech léčby. Histomorfologické parametry jsou uvedeny níže v tabulce 8 jako průměrná skupinová měření na začátku a ve 48. týdnu, následovaná průměrem relativních změn individualizovaných měření. Tabulka 8: Změny histomorfologických parametrů ve studii UX023T-CL201 Parametr Průměrné (SD) skupinové skóre Procentuální změna v průměrných skupinových hodnotách Před léčbou 48. týden OV/BV (%) 17,6 (19,5) 12,1 (15,4) -31,3 OS/BS (%) 56,8 (31,0) 56,6 (26,3) -0,004 O,Th (μm) 16,5 (12,0) 11,3 (9,2) -31,5 Radiografické posouzení Před léčbou a po léčbě až do 144. týdne byly prováděny skeny kostí celého těla pomocí značeného 99mtechnecia a rentgenových skeletálních vyšetření, za účelem zhodnocení množství fraktur a pseudofraktur. Z obou vyšetření (skenů kostí i rentgenu) bylo patrné snížené množství fraktur a pseudofraktur. Pediatričtí pacienti s TIO S pediatrickými pacienty s TIO v jakémkoliv věku nebyla provedena žádná klnická hodnocení. Dávkování burosumabu u pediatrických pacientů s TIO bylo stanoveno na základě farmakokinetického modelování a simulace (viz bod 5.2 ). Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s burosumabem u všech podskupin pediatrické populace v léčbě osteomalacie indukované tumorem. Informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 .