Farmakoterapeutická skupina: léčiva k terapii diabetu, kromě inzulinů, kombinace perorálních antidiabetik, ATC kód: A10BD29
Mechanismus účinku
Dapagliflozin
Dapagliflozin je velmi účinný (Ki 0,55 nM), selektivní a reverzibilní inhibitor SGLT2.
Inhibice SGLT2 dapagliflozinem snižuje reabsorpci glukózy z glomerulárního filtrátu v proximálním renálním tubulu při souběžném snížení reabsorpce sodíku, což má za následek vylučování glukózy močí a osmotickou diurézu. Dapagliflozin proto zvyšuje přísun sodíku do distálního tubulu, který zvyšuje tubulo- glomerulární zpětnou vazbu a snižuje intraglomerulární tlak. To v kombinaci s osmotickou diurézou vede ke snížení objemového přetížení, snížení krevního tlaku a snížení předtížení (preload) i dotížení (afterload), což může mít příznivý vliv na remodelaci srdce a diastolickou funkci a zachování funkce ledvin. Přínosy dapagliflozinu pro srdce a ledviny nezávisí pouze na snížení glykemie a nejsou omezeny pouze na pacienty s diabetem, jak bylo prokázáno ve studiích DAPA-HF, DELIVER a DAPA-CKD. Mezi další účinky patří
zvýšení hematokritu a snížení tělesné hmotnosti.
Dapagliglozin zlepšuje plazmatické koncentrace glukózy jak nalačno, tak po jídle tím, že snižuje reabsorpci glukózy v ledvinách vedoucí k vylučování glukózy močí. Toto vylučování glukózy (glukosurický účinek) lze pozorovat po podání první dávky, přetrvává po celý 24hodinový dávkový interval a udržuje se po dobu trvání léčby. Množství glukózy odstraněné tímto mechanismem ledvinami závisí na koncentraci glukózy v krvi a GFR. U subjektů s normální glykemií má dapagliflozin nízkou tendenci vyvolávat hypoglykemii. Dapagliflozin nemá vliv na normální endogenní tvorbu glukózy jako reakci na hypoglykemii. Dapagliflozin účinkuje nezávisle na sekreci inzulinu a účinku inzulinu. V klinických studiích s dapagliflozinem bylo pozorováno zlepšení v modelu homeostázy hodnotícím funkci beta buněk (HOMA beta-cell).
SGLT2 jsou selektivně exprimovány v ledvinách. Dapagliflozin neinhibuje jiné transportéry pro glukózu důležité pro transport glukózy do periferních tkání a je > 1 400krát selektivnější pro SGLT2 než pro SGLT1, hlavní transportér v gastrointestinálním traktu zodpovědný za absorpci glukózy.
Sitagliptin
Sitagliptin patří do skupiny perorálních antidiabetik označovaných jako inhibitory dipeptidyl peptidázy 4 (DPP-4). Zlepšení kontroly glykemie pozorované při užívání tohoto léčivého přípravku může být zprostředkováno zvýšením koncentrace aktivních inkretinových hormonů. Inkretinové hormony včetně glukagonu podobného peptidu 1 (glucagon-like peptide-1, GLP-1) a na glukóze dependentního inzulinotropního polypeptidu (GIP) jsou přes celý den uvolňovány střevy a jejich koncentrace se v reakci na jídlo zvyšují. Inkretiny jsou součástí endogenního systému podílejícího se na fyziologické regulaci glukózové homeostázy. Při normálních nebo zvýšených koncentracích glukózy v krvi zvyšují GLP-1 a GIP syntézu inzulinu a jeho uvolňování z pankreatických beta-buněk nitrobuněčnými signálními dráhami zahrnujícími cyklický AMP. U zvířecích modelů diabetu 2. typu se ukázalo, že podávání GLP-1 nebo inhibitorů DPP-4 zlepšuje odpověď beta-buněk na glukózu a podporuje biosyntézu a uvolňování inzulinu. Při vyšších koncentracích inzulinu se zvyšuje vychytávání glukózy tkáněmi. Navíc GLP-1 snižuje sekreci glukagonu z alfa-buněk pankreatu. Snížené koncentrace glukagonu spolu s vyššími koncentracemi inzulinu vedou ke snížení produkce glukózy játry s výsledným poklesem koncentrace glukózy v krvi. Účinky GLP-1 a GIP jsou závislé na glukóze, a to tak, že při nízkých koncentracích glukózy v krvi není stimulace uvolňování inzulinu ani potlačování sekrece glukagonu ze strany GLP-1 pozorováno. Pro GLP-1 i GIP platí, že stimulace uvolňování inzulinu je zesílena při vzestupu glukózy nad normální koncentrace. Dále platí, že GLP-1 neovlivňuje negativně normální odpověď glukagonu na hypoglykemii. Účinek GLP-1 a GIP je omezován enzymem DPP-4, který rychle rozkládá inkretinové hormony za vzniku neúčinných produktů. Sitagliptin zabraňuje hydrolýze inkretinových hormonů enzymem DPP-4 a zvyšuje tak plazmatické koncentrace účinných forem GLP-1 a GIP. Zvyšováním koncentrací účinných inkretinů zvyšuje sitagliptin uvolňování inzulinu a snižuje koncentrace glukagonu v závislosti na hodnotách glukózy. U diabetiků 2. typu s hyperglykemií vedou tyto změny v koncentracích inzulinu a glukagonu k nižším hodnotám hemoglobinu A
1c
(HbA
1c
) a nižším koncentracím glukózy nalačno i po jídle. Glukózo–dependentní mechanismus sitagliptinu je odlišný od mechanismu účinku derivátů sulfonylmočoviny, které zvyšují sekreci inzulinu i při nízké koncentraci glukózy, a mohou tak u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a u zdravých jedinců způsobovat hypoglykemii. Sitagliptin je silným a vysoce selektivním inhibitorem enzymu DPP-4, přičemž v terapeutických koncentracích neinhibuje blízce příbuzné enzymy DPP-8 a DPP-9.
Farmakodynamické účinky
Dapagliflozin
U zdravých dobrovolníků a u pacientů s diabetem 2. typu bylo pozorováno zvýšené vylučování glukózy močí po podání dapagliflozinu. U subjektů s diabetes mellitus 2. typu bylo pozorováno vylučování přibližně 70 g glukózy do moči za den (odpovídající 280 kcal/den) po podávání dapagliflozinu 10 mg denně po dobu 12 týdnů. Průkaz dlouhodobé exkrece glukózy byl podán u subjektů s diabetem mellitem 2. typu, kterým byl podáván dapagliflozin 10 mg po dobu 2 let.
Tato exkrece glukózy do moči po podávání dapagliflozinu u subjektů s diabetem 2. typu je též výsledkem osmotické diurézy a zvýšení objemu moči. Zvýšení objemu moči u subjektů s diabetem 2. typu léčených dapagliflozinem 10 mg bylo po 12 týdnech trvalé a dosahovalo přibližně 375 ml/den. Zvýšení objemu moči bylo doprovázeno malým a přechodným zvýšením vylučování sodíku do moči, které nemělo za následek změny sérových koncentrací sodíku.
Přechodně (po dobu 3–7 dnů) bylo zvýšeno též vylučování kyseliny močové do moči a bylo doprovázeno trvalým snížením sérové koncentrace kyseliny močové. Po 24 týdnech bylo snížení sérové koncentrace kyseliny močové v rozmezí -48,3 až -18,3 mikromolů/l (-0,87 až -0,33 mg/100 ml).
Sitagliptin
Ve dvoudenní studii u zdravých jedinců zvyšoval samotný sitagliptin koncentrace aktivního GLP-1, zatímco samotný metformin zvyšoval koncentrace aktivního a celkového GLP-1 v podobné míře. Současné podávání sitagliptinu a metforminu mělo aditivní účinek na koncentrace aktivního GLP-1. Sitagliptin, ale nikoli metformin, zvýšil aktivní koncentrace GIP.
Klinická účinnost a bezpečnost
Ve 24týdenní randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii fáze 3 s paralelními skupinami s 24týdenní prodlouženou dobou bylo 432 diabetických pacientů randomizováno k léčbě dapagliflozinem 10 mg/den nebo placebem přidaným k sitagliptinu 100 mg/den, s metforminem nebo bez něj (1 500 mg/den). Demografické a výchozí charakteristiky pacientů byly mezi léčbami vyvážené; průměrný věk byl ~55 let, 55 % byli muži, průměrná tělesná hmotnost byla ~90 kg, průměrná doba trvání diabetu byla 5,7 roku. Výchozí hladiny HbA1c a plazmatické glukózy nalačno (FPG) byly 7,9 % (63,0 mmol/mol) a 162,2 mg/dl (9,0 mmol/l) pro dapagliflozinovou skupinu a 8,0 % (64,0 mmol/mol) a 163 mg/dl (9,0 mmol/l) pro placebo. V týdnu 24 dapagliflozin významně snížil průměrné hladiny HbA1c (–0,5 % [–4,9 mmol/mol]) oproti placebu (0,0 % [+0,4 mmol/mol], rozdíl –0,5 % [–5,2 mmol/mol], p<0001). Dapagliflozin snížil tělesnou hmotnost oproti placebu (–2,1 vs –0,3 kg) a snížil hladiny HbA1c u pacientů s výchozími hodnotami ≥8,0 % (–0,8 % [8,7 mmol/mol] vs 0,0 % [0,3 mmol/mol]) a hladinami FPG (–24,1 mg/dl [–1,3 mmol/l] vs 3,8 mg/dl [0,2 mmol/l]). Glykemické a hmotnostní přínosy pozorované ve 24. týdnu byly zachovány až do 48. týdne. Nežádoucí příhody byly mezi skupinami vyvážené, kromě častějších příznaků genitálních infekcí u léčby dapagliflozinem (24 týdnů, 19/225 [8,4 %]; 48 týdnů, 22/225 [9,8 %]) ve srovnání s placebem (24 týdnů, 1/226 [0,4 %]); 48 týdnů, 1/226 [0,4 %]).
Randomizovaná, otevřená, aktivně kontrolovaná klinická studie fáze 3 s paralelními skupinami zahrnovala dospělé diabetické pacienty s HbA1c ≥ 8 % (64 mmol/mol) a ≤ 11 % (97 mmol/mol). Pacienti (N=415) byli randomizováni v poměru 1:1:1 k podávání jednou denně buď k podávání dapagliflozin/sitagliptin/metforminu (10 mg/100 mg/1000 mg), sitagliptin/metforminu (100 mg/1000 mg) nebo dapagliflozin/metforminu (10 mg/1000 mg). Primárním cílovým parametrem byla průměrná změna HbA1c od výchozí hodnoty do 16. týdne. V 16. týdnu bylo upravené průměrné snížení HbA1c oproti výchozí hodnotě významně větší při trojité léčbě dapagliflozin/sitagliptin/metforminem (–1,73 % [–19,9 mmol/mol] ve srovnání se sitagliptin/metforminem (–1,28% [–14,1 mmol/mol], rozdíl –0,46% [–5,1 mmol/mol], p<0,001) a ve srovnání s dapagliflozin/metforminem (–1,33 % [–14,6 mmol/mol], rozdíl –0,4 % [–4,4 mmol/mol], p<0,001). Podíl pacientů s jakoukoli nežádoucí příhodou byl podobný ve všech třech léčebných skupinách.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Dagrafors Duo u všech podskupin pediatrické populace v léčbě diabetu mellitu 2. typu (informace o použití u dětí viz bod
4.2
).
⚠️ Upozornění
Přípravek Dagrafors Duo se nemá podávat pacientům s diabetem 1. typu (viz „Diabetická ketoacidóza“ v bodě 4.4).
Porucha funkce ledvin
Účinnost dapagliflozinu na snižování hladiny glukózy závisí na funkci ledvin a je snížena u pacientů, kteří mají středně těžkou poruchu funkce ledvin a u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin pravděpodobně zcela chybí (viz bod
4.2
). U subjektů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min) měl vyšší podíl subjektů léčených dapagliflozinem ve srovnání s placebem nežádoucí účinky - zvýšení kreatininu, fosforu, parathormonu (PTH) a hypotenzi. Tento léčivý přípravek nemá být nasazován u pacientů s GFR
< 60 ml/min a léčba má být přerušena při GFR trvale pod 45 ml/min.
Fixní kombinace dapagliflozin/sitagliptin nebyla studována u těžké poruchy funkce ledvin (GFR < 30 ml/min) nebo konečného stadia renální nemoci (ESRD).
Použití u pacientů s poruchou funkce jater
Zkušenosti z klinických studií u pacientů s poruchou funkce jater jsou omezené. Expozice dapagliflozinu je zvýšená u pacientů s těžkou poruchou funkce jater.
Fixní kombinaci sitagliptin/dapagliflozin lze použít u pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater. Pacienti se středně těžkou poruchou funkce jater mají být vyšetřeni před zahájením léčby a v jejím průběhu. Tento léčivý přípravek se nedoporučuje používat u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (viz bod
4.2
).
Akutní pankreatitida
Užívání inhibitorů DPP-4 je spojováno s rizikem rozvoje akutní pankreatitidy (viz bod
4.8
). Pacienty je nutno poučit o charakteristickém symptomu akutní pankreatitidy: přetrvávající, těžké bolesti břicha. Po vysazení sitagliptinu (s podpůrnou léčbou nebo bez ní) byl pozorován ústup pankreatitidy, nicméně byly hlášeny velmi vzácné případy nekrotizující nebo hemoragické pankreatitidy a/nebo úmrtí. V případě podezření na pankreatitidu se musí přípravek Dagrafors Duo a další potenciálně podezřelé léčivé přípravky vysadit; pokud je akutní pankreatitida potvrzena, přípravek Dagrafors Duo nesmí být znovu nasazen. U pacientů s pankreatitidou v anamnéze je nutno postupovat opatrně.
Použití u pacientů s rizikem objemové deplece a/nebo hypotenze
Dapagliflozin zvyšuje diurézu, což může vést k lehkému poklesu krevního tlaku, které bylo pozorováno v klinických studiích (viz bod
5.1
). Toto snížení může být výraznější u pacientů s velmi vysokými koncentracemi glukózy v krvi.
Opatrnosti je třeba u pacientů, u nichž by pokles krevního tlaku způsobený dapagliflozinem mohl představovat riziko, např. pacienti léčení přípravky ke snížení vysokého krevního tlaku a s hypotenzí v anamnéze nebo starší pacienti.
Doporučuje se pečlivé sledování stavu objemu (např. fyzické vyšetření, měření krevního tlaku, laboratorní testy včetně hematokritu a elektrolytů) v případě přidružených stavů, které by mohly vést k objemové depleci (např. gastrointestinální onemocnění). Dočasné přerušení léčby tímto přípravkem se doporučuje u pacientů s objemovou deplecí, až do doby úpravy stavu (viz bod
4.8
).
Diabetická ketoacidóza
U pacientů léčených inhibitory SGLT2, včetně dapagliflozinu, byly vzácně hlášeny případy diabetické ketoacidózy (DKA), včetně život ohrožujících a fatálních případů. V řadě případů byly klinické projevy atypické a doprovázené pouze lehce zvýšenými hodnotami glukózy v krvi nižšími než 14 mmol/l (250 mg/100 ml).
Riziko diabetické ketoacidózy je třeba zvážit v případě nespecifických symptomů jako jsou nauzea, zvracení, anorexie, bolesti břicha, nadměrná žízeň, dýchací obtíže, zmatenost, neobvyklá únava nebo ospalost. Pokud se tyto symptomy objeví, pacienti mají být bez ohledu na hladinu glukózy v krvi okamžitě vyšetřeni na přítomnost diabetické ketoacidózy. U pacientů s podezřením na DKA nebo s diagnostikovanou DKA má být léčba tímto léčivým přípravkem okamžitě ukončena.
Léčba má být přerušena u pacientů, kteří jsou hospitalizováni z důvodu velkých chirurgických výkonů nebo vážného akutního onemocnění. U těchto pacientů je doporučeno monitorovat ketony. Upřednostňuje se zjištění hodnot ketonů v krvi před zjištěním jejich hodnot v moči. Léčbu dapagliflozinem lze opět zahájit, když se hodnoty ketonů normalizují a stav pacienta je stabilizovaný.
Před zahájením léčby tímto léčivým přípravkem je třeba v pacientově anamnéze zvážit faktory představující predispozici ke ketoacidóze.
Mezi pacienty s vyšším rizikem DKA patří pacienti s nízkou funkční rezervou beta-buněk (např. pacienti s diabetem 2. typu s nízkou hladinou C-peptidu, latentním autoimunním diabetem dospělých (LADA) nebo pacienti s anamnézou pankreatitidy), pacienti se zdravotním stavem, který vede k omezení příjmu potravy nebo vážné dehydrataci, pacienti, kterým byla snížena dávka inzulinu a pacienti se zvýšenou potřebou inzulinu v důsledku akutního onemocnění, chirurgického výkonu nebo nadměrné konzumace alkoholu. U těchto pacientů se mají inhibitory SGLT2 podávat s opatrností.
Opětovné nasazení inhibitorů SGLT2 u pacientů s anamnézou DKA při předchozí léčbě inhibitory SGLT2 se nedoporučuje, pokud nebyly zjištěny a odstraněny jiné vyvolávající příčiny.
Bezpečnost a účinnost podávání fixní kombinace sitagliptinu/dapagliflozinu u pacientů s diabetem 1. typu nebyly stanoveny a tato léčba se nemá používat k léčbě pacientů s diabetem 1. typu. Ve studiích s dapagliflozinem u pacientů s diabetem mellitem 1. typu byla DKA hlášena často.
Nekrotizující fasciitida perinea (Fournierova gangréna)
U pacientů ženského i mužského pohlaví užívajících inhibitory SGLT2 byly po uvedení přípravku na trh hlášeny případy nekrotizující fasciitidy perinea (zvané též Fournierova gangréna) (viz bod
4.8
). Jde o vzácnou, ale závažnou a potenciálně život ohrožující příhodu, která vyžaduje neodkladný chirurgický zákrok a antibiotickou léčbu.
Pacienty je třeba poučit, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud se u nich objeví kombinace příznaků zahrnujících bolest, citlivost, erytém nebo otok v oblasti genitálií nebo perinea provázených horečkou nebo
malátností. Je třeba vědět, že nekrotizující fasciitidě může předcházet urogenitální infekce nebo perineální absces. V případě podezření na Fournierovu gangrénu je třeba přípravek Dagrafors Duo vysadit a rychle zahájit léčbu (zahrnující antibiotika a chirurgický débridement).
Hypersenzitivní reakce
Tento léčivý přípravek nesmí být podáván pacientům, kteří měli závažnou hypersenzitivní reakci na jakýkoli inhibitor DPP-4 (viz bod
4.3
).
Po uvedení přípravku na trh byly u pacientů léčených sitagliptinem hlášeny závažné hypersenzitivní reakce. Tyto reakce zahrnují anafylaxi, angioedém a kožní exfoliativní stavy včetně Stevensova-Johnsonova syndromu (viz bod
4.8
). Propuknutí těchto reakcí nastalo během prvních 3 měsíců po zahájení léčby, několik hlášení se vyskytlo po první dávce přípravku. Jestliže je podezření na hypersenzitivní reakci, užívání přípravku Dagrafors Duo je nutno přerušit. Je třeba zhodnotit další možné příčiny této příhody a zahájit jinou léčbu diabetu.
Infekce močových cest
Vylučování glukózy močí může být spojeno se zvýšeným rizikem infekce močových cest (viz bod
4.8
); při léčbě pyelonefritidy nebo urosepse je proto třeba zvážit dočasné přerušení léčby.
Starší pacienti (≥ 65 let)
U starších pacientů může být vyšší riziko objemové deplece a je pravděpodobnější, že mohou být léčeni diuretiky.
starších pacientů je pravděpodobnější porucha funkce ledvin a/nebo tito pacienti mohou být léčeni antihypertenzivy jako jsou inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE-I) a blokátory receptorů pro angiotenzin II typu 1 (ARB), která mohou vyvolat změny funkce ledvin. Pro starší pacienty platí pro sledování funkce ledvin stejná doporučení jako pro ostatní pacienty (viz body
4.2
a
5.2
).
Bulózní pemfigoid
Po uvedení na trh byl u pacientů užívajících inhibitory DPP-4 včetně sitagliptinu hlášen bulózní pemfigoid. Jestliže je podezření na bulózní pemfigoid, přípravek Dagrafors Duo se má vysadit.
Srdeční selhání
Zkušenosti s použitím dapagliflozinu u pacientů ve třídě New York Heart Association (NYHA) IV jsou omezené.
Infiltrativní kardiomyopatie
Pacienti s infiltrativní kardiomyopatií nebyli studováni.
Zvýšené hodnoty hematokritu
průběhu léčby dapagliflozinem byly pozorovány zvýšené hodnoty hematokritu (viz bod
4.8
). Pacienti s výrazným zvýšením hodnoty hematokritu mají být sledováni a vyšetřeni pro vyloučení hematologického onemocnění.
Amputace dolní končetiny
V probíhajících dlouhodobých klinických studiích s jiným inhibitorem SGLT2 byl pozorován zvýšený výskyt amputací na dolní končetině (především prstů na noze). Není známo, zda tato pozorování představují skupinový účinek. Podobně jako u všech pacientů s diabetem je důležité poučit pacienty o důležitosti pravidelné preventivní péče o nohy.
Použití s léčivými přípravky, které vyvolávají hypoglykemii
V klinických studiích sitagliptinu v monoterapii a jako součásti kombinované terapie s léčivými přípravky, o kterých není známo, že způsobují hypoglykémii (tj. metformin a/nebo agonista PPARγ), byl výskyt hypoglykemie hlášený u sitagliptinu podobný jako u pacientů užívajících placebo.
Sitagliptin i dapagliflozin mohou individuálně zvyšovat riziko hypoglykemie, pokud jsou kombinovány s inzulinem nebo se sekretagogy inzulinu (viz bod
4.8
). Pokud se tento léčivý přípravek použije v kombinaci
s inzulinem nebo se sekretagogy inzulinu (deriváty sulfonylmočoviny), může být vhodné snížit dávku inzulinu nebo derivátu sulfonylmočoviny pro minimalizaci rizika hypoglykemie.
Laboratorní vyšetření moči
Pacienti léčení tímto léčivým přípravkem mají pozitivní výsledek testu na glukózu v moči, což je důsledkem mechanismu účinku dapagliflozinu.
PillsCard reference image