VANFLYTA 17,7MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, inhibitory proteinkináz ATC kód L01EX11 Mechanismus účinku Kvizartinib je inhibitor receptorové tyrozinkinázy FLT3.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Kvizartinib a jeho hlavní metabolit AC886 se s vysokou afinitou kompetitivně vážou na vazebnou kapsu pro adenosintrifosfát (ATP) FLT3. Kvizartinib a AC886 inhibují aktivitu FLT3 kinázy, zabraňují autofosforylaci receptoru, čímž inhibují další posměrnou signalizaci FLT3 receptoru a blokují buněčnou proliferaci závislou na FLT3-ITD. Farmakodynamické účinky Elektrofyziologie srdce Analýza expozice a odpovědi v studii QuANTUM-First během udržovací terapie předpověděla prodloužení intervalu QTcF v závislosti na koncentraci o 24,1 ms [horní hranice oboustranného 90% intervalu spolehlivosti (confidence interval, CI): 26,6 ms] při C max of kvizartinibu (53 mg) v rovnovážném stavu. Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost a bezpečnost kvizartinibu vs. placebo byla hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii fáze III QuANTUM-First. Do studie bylo zařazeno 539 dospělých pacientů ve věku 18 až 75 let (25 % bylo ve věku 65 let a více), u nichž byla nově diagnostikována FLT3-ITD pozitivní AML, což bylo stanoveno prospektivně pomocí klinického testu. Pacienti byli randomizováni (1:1) k podávání přípravku VANFLYTA v dávce 35,4 mg jednou denně (n = 268) nebo placeba (n = 271) po dobu dvou týdnů v každém cyklu v kombinaci se standardní chemoterapií (indukce následovaná konsolidací u pacientů, kteří reagovali na léčbu), po níž následovala udržovací léčba přípravkem VANFLYTA v monoterapii (26,5 mg jednou denně po dobu dvou týdnů a poté 53 mg jednou denně) nebo placebem po dobu až 36 cyklů (28 dní/cyklus). Pacientům byly podány až 2 cykly indukční chemoterapie s daunorubicinem 1., 2. a 3. den nebo idarubicinem 1., 2. a 3. den a cytarabinem po dobu 7 dnů, po nichž následovala postremisní léčba, která zahrnovala až 4 cykly konsolidační chemoterapie a/nebo HSCT. Konsolidační chemoterapie spočívala v podávání cytarabinu 1., 3. a 5. den. U pacientů, kteří plánovali podstoupit transplantaci HSCT, byla léčba v rámci studie ukončena 7 dní před zahájením přípravného režimu. Doporučení pro dávkování daunorubicinu, idarubicinu a cytarabinu naleznete v souhrnu údajů o přípravku. Obě randomizované léčebné skupiny byly dobře vyvážené s ohledem na základní demografické údaje, charakteristiky onemocnění a stratifikační faktory. V počtu 539 pacientů byl medián věku 56 let (rozmezí 20-75 let), 26,1 % pacientů v rameni s kvizartinibem a 24 % pacientů v rameni s placebem bylo starších 65 let; 54,5 % tvořily ženy a 45,5 % muži; 59,7 % tvořili běloši, 29,3 % Asiaté, 1,3 % černoši nebo Afroameričané a 9,7 % jiné rasy. Osmdesát čtyři procent mělo podle Východní kooperativní onkologické skupiny (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) výchozí bodové hodnocení celkového stavu 0 nebo 1. U většiny pacientů (72,4 %) byl na počátku studie zjištěn střední stupeň cytogenetického rizika. Frekvence variantních alel FLT3-ITD (VAF) byla 3-25 % u 35,6 % pacientů, více než 25-50 % u 52,1 % pacientů a více než 50 % u 12,1 % pacientů. Primárním ukazatelem účinnosti bylo celkové přežití (overall survival, OS) definované jako doba od randomizace do úmrtí z jakékoli příčiny. Studie prokázala statisticky významné zlepšení OS v rameni s kvizartinibem (viz tabulka 5 a obrázek 1). Medián doby sledování ve studii byl 39,2 měsíce. Byl pozorován rozdíl v odhadu míry přežití (95% CI) v orientačních časových bodech 12, 24, 36 a 48 měsíců mezi ramenem s kvizartinibem a ramenem s placebem (viz tabulka 5). Výskyt úplné remise (CR) [95% CI] pro kvizartinib byl 54,9 % (147/268) [48,7; 60,9] vs. 55,4 % (150/271) [49,2; 61,4] pro placebo. Tabulka 5: Výsledky účinnosti studie QuANTUM-First (populace se záměrem léčby) Kvizartinib n = 268 Placebo n = 271 OS (měsíce) Medián (95% CI) a 31,9 (21,0; NE) 15,1 (13,2; 26,2) HR b vzhledem k placebu (95% CI) 0,776 (0,615; 0,979) p-hodnota (dvoustranně stratifikovaný log-rank test) 0,0324 výskyt OS (%) (95% CI) a 12 měsíců 67,4 (61,3; 72,7) 57,7 (51,6; 63,4) 24 měsíců 54,7 (48,4; 60,5) 44,7 (38,7; 50,6) 36 měsíců 49,9 (43,7; 55,9) 41,1 (35,0; 47,0) 48 měsíců 48,4 (41,9; 54,5) 37,0 (29,8; 44,2) CI = interval spolehlivosti; NE = nelze odhadnout (not estimable) a Odhad podle Kaplana-Meiera b Poměr rizik (HR) byl založen na stratifikovaném Coxově regresním modelu. Obrázek 1: Kaplanova-Meierova křivka celkového přežití ve studii QuANTUM-First Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem VANFLYTA u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě akutní myeloidní leukemie (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ).