VANFLYTA 17,7 mg filmom obalené tablety

Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká, inhibítory proteínkinázy, ATC kód: L01EX11 Mechanizmus účinku Kvizartinib je inhibítor receptoru tyrozínkinázy FLT3.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Kvizartinib a jeho hlavný metabolit AC886 sa s vysokou afinitou kompetitívne viažu na väzobné miesto FLT3 adenozíntrifosfátu (adenosine triphosphate, ATP). Kvizartinib a AC886 inhibujú aktivitu FLT3 kinázy, predchádzajú autofosforylácii receptoru a tak inhibujú ďalšiu downstream signalizáciu FLT3 receptora a blokujú bunkovú proliferáciu závislú na FLT3-ITD. Farmakodynamické účinky Kardiálna elektrofyziológia Počas udržiavacej terapie analýza vzťahu expozície a odpovede v štúdii QuANTUM-First predpovedala predĺženie intervalu QTcF v závislosti od koncentrácie o 24,1 ms [horná hranica obojstranného 90 % intervalu spoľahlivosti (CI): 26,6 ms] pri C max kvizartinibu (53 mg) v rovnovážnom stave. Klinická účinnosť a bezpečnosť Účinnosť a bezpečnosť kvizartinibu v porovnaní s placebom sa skúmali v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii fázy III QuANTUM-First. Do štúdie bolo zaradených 539 dospelých pacientov vo veku od 18 do 75 rokov (25 % bolo starších ako 65 rokov), u ktorých bola novo diagnostikovaná FLT3-ITD pozitívna AML, stanovená prospektívne pomocou klinického testu. Pacienti boli randomizovaní (1:1) na podávanie VANFLYTY 35,4 mg jedenkrát denne (n = 268) alebo placeba (n = 271) počas dvoch týždňov v každom cykle v kombinácii so štandardnou chemoterapiou (indukcia nasledovaná konsolidáciou pre pacientov s odpoveďou), po ktorej nasledovala udržiavacia liečba VANFLYTOU v monoterapii (26,5 mg jedenkrát denne počas dvoch týždňov a potom 53 mg jedenkrát denne) alebo placebom počas až 36 cyklov (28 dní/cyklus). Pacientom boli podané až 2 cykly indukčnej chemoterapie s daunorubicínom v 1., 2. a 3. deň alebo s idarubicínom v 1., 2. a 3. deň a cytarabínom počas 7 dní, po ktorých nasledovala liečba po remisii, ktorá pozostávala až zo 4 cyklov konsolidačnej chemoterapie a/alebo HSCT. Konsolidačná chemoterapia pozostávala z cytarabínu v 1., 3. a 5. deň. Pacientom, ktorí mali podstúpiť HSCT, bola liečba v rámci štúdie ukončená 7 dní pred začiatkom prípravného režimu. Odporúčania na dávkovanie daunorubicínu, idarubicínu a cytarabínu nájdete v súhrne charakteristických vlastností lieku. Obidve randomizované liečebné skupiny boli dobre vyvážené, pokiaľ ide o základné demografické údaje, charakteristiky ochorenia a stratifikačné faktory. Spomedzi 539 pacientov bol medián veku 56 rokov (rozmedzie 20 - 75 rokov), 26,1 % pacientov v ramene s kvizartinibom a 24 % pacientov v ramene s placebom malo 65 rokov alebo viac; 54,5 % tvorili ženy a 45,5 % muži; 59,7 % boli belosi, 29,3 % ázijci, 1,3 % černosi alebo Afroameričania a 9,7 % iné rasy. Osemdesiatštyri percent malo východiskový výkonnostný stav Východnej kooperatívnej onkologickej skupiny (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) 0 alebo 1. Väčšina pacientov (72,4 %) mala na začiatku štúdie stredný stupeň cytogenetického rizika. Frekvencia variantných alel FLT3-ITD (variant allele frequency, VAF) bola 3-25 % u 35,6 % pacientov, viac ako 25-50 % u 52,1 % pacientov a viac ako 50 % u 12,1 % pacientov. Primárnym ukazovateľom účinnosti bolo celkové prežitie (overall survival, OS) definované ako čas od randomizácie do úmrtia z akejkoľvek príčiny. Štúdia preukázala štatisticky významné zlepšenie OS v ramene s kvizartinibom (pozri tabuľku 5 a obrázok 1). Medián sledovania v rámci štúdie bol 39,2 mesiaca. Medzi ramenom s kvizartinibom a ramenom s placebom bol pozorovaný rozdiel v odhadoch miery prežitia (95 % CI) v orientačných časových bodoch 12, 24, 36 a 48 mesiacov (pozri tabuľku 5). Miera kompletnej remisie (CR) [95% CI] kvizartinibu bola 54,9 % (147/268) [48,7; 60,9] vs. 55,4 % (150/271) [49,2; 61,4] pre placebo. Tabuľka 5: Výsledky účinnosti zo štúdie QuANTUM-First (populácia so zámerom liečby) Kvizartinib n = 268 Placebo n = 271 OS (mesiace) Medián (95 % CI ) a 31,9 (21,0; NE) 15,1 (13,2; 26,2) HR b v porovnaní s placebom (95 % CI) 0,776 (0,615; 0,979) p-hodnota (dvojstranný stratifikovaný log-rank test) c 0,0324 Miera OS (%) (95 % CI) a 12 mesiacov 67,4 (61,3; 72,7) 57,7 (51,6; 63,4) 24 mesiacov 54,7 (48,4; 60,5) 44,7 (38,7; 50,6) 36 mesiacov 49,9 (43,7; 55,9) 41,1 (35,0; 47,0) 48 mesiacov 48,4 (41,9; 54,5) 37,0 (29,8; 44,2) CI = interval spoľahlivosti; NE = nedá sa odhadnúť a Odhad podľa Kaplana-Meiera b Pomer rizika (HR) bol založený na stratifikovanom Coxovom regresnom modeli. Obrázok 1: Kaplanove-Meierove krivky celkového prežívania v QuANTUM-First Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s VANFLYTOU v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie v liečbe akútnej myeloidnej leukémie (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).