RUBRACA 200MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: jiná cytostatika, ATC kód: L01XK03 Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky Rukaparib je inhibitor enzymů ze skupiny poly(ADP-ribóza)polymeráz (PARP), včetně PARP-1, PARP-2 a PARP-3, které hrají roli při opravách DNA. In vitro studie ukázaly, že rukaparibem indukovaná cytotoxicita zahrnuje inhibici enzymatické aktivity PARP a záchyt PARP-DNA komplexů, což vede ke zvýšenému poškození DNA, apoptóze a buněčné smrti. Bylo prokázáno, že rukaparib má in vitro a in vivo protinádorovou aktivitu u buněčných linií s mutací BRCA prostřednictvím mechanismu známého jako syntetická letalita, při které je pro buněčnou smrt nutná ztráta dvou reparačních mechanismů DNA. V nádorových buněčných liniích s deficiencemi BRCA 1/2 a jiných reparačních genech DNA byla pozorována zvýšená cytotoxicita indukovaná rukaparibem a protinádorová aktivita. Ukázalo se, že rukaparib snižuje růst nádorů u myších modelů xenoštěpů lidského karcinomu s deficiencemi nebo bez deficiencí BRCA. Klinická účinnost Udržovací léčba první linie pokročilého karcinomu ovarií Účinnost rukaparibu byla hodnocena v multicentrické dvojitě zaslepené studii fáze 3 ATHENA, do které bylo zařazeno 538 pacientek s pokročilým karcinomem ovarií (EOC), vejcovodů (FTC) nebo primárním peritoneálním karcinomem (PPC), které odpovídaly na první linii chemoterapie na bázi platiny a chirurgickou léčbu. Odpověď byla definována jako žádný důkaz progrese onemocnění radiologicky nebo prostřednictvím vzestupu CA-125 (podle pokynů Gynecological Cancer Intergroup (GCIG)) kdykoli během léčby první linie; a buď žádný důkaz měřitelného onemocnění podle kritérií RECIST v1.1, pokud byla během operace provedena kompletní resekce, nebo odpověď (úplná nebo částečná), pokud bylo měřitelné onemocnění přítomno po operaci a před chemoterapií, nebo odpověď podle GCIG CA-125, pokud bylo ve stejné situaci přítomno neměřitelné onemocnění. Všechny pacientky podstoupily 4 až 8 cyklů dvojkombinační léčby obsahující platinu (včetně ≥ 4 cyklů kombinace platiny a taxanu). Léčba bevacizumabem byla povolena během první linie chemoterapie, nikoli však během udržovací léčby rukaparibem. Všechny pacientky byly randomizovány během 8 týdnů od prvního dne posledního cyklu chemoterapie. Pacientky byly randomizovány (v poměru 4:1) k podávání tablet rukaparibu 600 mg perorálně dvakrát denně (n=427) nebo placeba (n=111). Léčba pokračovala až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity nebo po dobu až 2 let. Randomizace byla stratifikována podle stavu onemocnění po chemoterapii (reziduální onemocnění vs. žádné reziduální onemocnění), načasování operace (primární operace vs. intervalový debulking) a stavu biomarkerů. Stav biomarkeru byl stanoven pomocí testu homologní rekombinační deficience (HRD), kdy biomarker-pozitivní byl nádor s HRD definovaný přítomností ztrátové nádorové mutace BRCA (tBRCA) nebo tBRCA divokého typu (tBRCAwt)/vysokou genomickou ztrátou heterozygozity (LOH vysoká ), a biomarker-negativní byl nádor bez HRD definovaný tBRCAwt/nízkou genomickou LOH (LOH nízká ). Hlavním cílovým parametrem účinnosti bylo přežití bez progrese hodnocené zkoušejícím (invPFS) podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST), verze 1.1. Mezi klíčové sekundární cílové parametry účinnosti patřilo celkové přežití (OS) a míra objektivní odpovědi (ORR) podle kritérií RECIST, verze 1.1. Testování invPFS, OS a ORR bylo provedeno hierarchicky: nejprve ve skupině HRD, poté v populaci ITT. Doba od randomizace do druhé progrese nebo úmrtí (PFS2) byla dalším výsledným ukazatelem. Medián věku pacientek léčených rukaparibem byl 61 let (rozmezí: 30 až 83 let) a 62 let (rozmezí: 31 až 80 let) u pacientek užívajících placebo. Výkonnostní stav podle Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) byl 0 u 69 % pacientek užívajících rukaparib a 68 % u pacientek užívajících placebo. Z 538 pacientek randomizovaných k léčbě rukaparibem nebo placebem mělo 75 % onemocnění ve stadiu III podle klasifikace FIGO a 25 % ve stadiu IV a 16 % pacientek mělo úplnou odpověď na svůj poslední režim na bázi platiny. Z 538 pacientek randomizovaných k léčbě rukaparibem nebo placebem mělo 78 % EOC, 13 % FTC a 9 % PPC, většina pacientek (> 90 %) měla nádory se serózní histologií. V populaci ITT pacientky dostaly střední počet 6 cyklů dvojkombinační chemoterapie obsahující platinu a 17,8 % pacientek dostalo během chemoterapie první linie bevacizumab. U 48,1 % pacientek byl proveden primární chirurgický debulking a 51,9 % pacientek podstoupilo neoadjuvantní chemoterapii, po které následoval intervalový chirurgický debulking. Celkem 43 % mělo HRD (21 % mělo ztrátovou mutaci tBRCA a 22 % mělo tBRCA wt / LOH vysoká ), 44 % bylo HRD negativních (tBRCA wt / LOH nízká ) a 12 % mělo neznámý stav HRD. Studie ATHENA prokázala statisticky významné zlepšení invPFS u pacientek randomizovaných k léčbě rukaparibem ve srovnání s placebem ve skupině HRD a v populaci ITT. Výsledky pro invPFS cenzorované a necenzorované pro novou protinádorovou léčbu a vynechané návštěvy byly konzistentní. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 4 a na obrázcích 1 a 2. Tabulka 4. Výsledky účinnosti – ATHENA (hodnocení zkoušejícím) Skupina HRD a ITT populace b Rubraca(n=185) Placebo(n=49) Rubraca(n=427) Placebo(n=111) PFS c : příhody, n (%) 80(43,2) 31(63,3) 230(53,9) 78(70,3) Medián PFS v měsících (95% CI) 28,7(23,0; NR) 11,3(9,1; 22,1) 20,2(15,2; 24,7) 9,2(8,3; 12,2) Poměr rizik (95% CI) 0,47(0,31; 0,72) 0,52(0,40; 0,68) p-hodnota d 0,0005 < 0,0001 OS e : příhody, n (%) 46(24,9) 12(24,5) 144(33,7) 42(37,8) Medián OS v měsících NR NR NR 46,2 Poměr rizik (95% CI) 0,84(0,44; 1,58) 0,83(0,58; 1,17) p-hodnota d 0,5811 0,2804 Zahrnuje všechny pacientky se ztrátovou mutací tBRCA (n=115) nebo tBRCAwt/LOH vysoká (n=119). Všechny randomizované pacientky. Medián doby sledování byl 26 měsíců pro obě ramena, tedy pro rukaparib i placebo. P-hodnota na základě stratifikovaného logrank testu. V době druhé průběžné analýzy nebyly údaje o OS úplné (35 % pacientek zemřelo); medián doby sledování činil 37 měsíců pro obě ramena, tedy pro rukaparib a placebo. NR: Nebylo dosaženo. Měsíce Vystayeny riziku (příhody) Rubraca Placebo Rubraca Placebo Medián (měsíce) 95% CI Rozsah Pravděpodobnost Obrázek 1. Kaplanovy-Meierovy křivky přežití bez progrese ve studii ATHENA podle hodnocení zkoušejícím: ITT populace NA Měsíce Vystaveny riziku (příhody) Rubraca Placebo Rubraca Placebo Medián (měsíce) 95% CI Rozsah Pravděpodobnost Obrázek 2. Kaplanovy-Meierovy křivky přežití bez progrese ve studii ATHENA podle hodnocení zkoušejícím: HRD populace Analýza podskupin (PFS hodnocené zkoušejícím) V rámci populace HRD byl v podskupině pacientů s mutací tBRCA (n=115) pozorován poměr rizik 0,40 (95% CI [0,21; 0,75]). V podskupině pacientů bez tBRCA LOH vysoká (n=119) byl zjištěn poměr rizik 0,58 (95% CI [0,33; 1,01]). V podskupině s negativním HRD (n=238) byl zjištěn poměr rizik 0,65 (95% CI [0,45; 0,95]). Udržovací léčba relabujícího karcinomu vaječníků Účinnost rukaparibu byla zkoumána ve dvojitě zaslepeném multicentrickém klinickém hodnocení ARIEL3, v němž 564 pacientek s rekurentním EOC, FTC nebo PPC, které vykazovaly odpověď na chemoterapii na bázi platiny, bylo randomizováno (2:1) do skupiny léčené tabletami přípravku Rubraca v dávce 600 mg užívanými perorálně dvakrát denně (n = 375) nebo placebem (n = 189). Pacientky pokračovaly v léčbě až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Všechny pacientky dosáhly odpovědi (úplné nebo částečné) na poslední chemoterapii na bázi platiny a nádorový antigen 125 (CA-125) byl nižší než horní hranice normálu (HHN). Pacientky byly randomizovány během 8 týdnů po dokončení chemoterapie na bázi platiny a intervenční udržovací léčba nebyla povolena. Pacientky nesměly podstoupit předchozí léčbu rukaparibem ani jiným inhibitorem PARP. Randomizace byla stratifikována podle nejlepší odpovědi na poslední léčbu platinou (úplné nebo částečné), doby do progrese po předposlední léčbě platinou (6 až ≤ 12 měsíců a > 12 měsíců) a stavu nádorových biomarkerů (tBRCA, non-BRCA deficience homologní rekombinace [nbHRD] a negativní biomarkery). Primárním parametrem účinnosti bylo invPFS podle kritérií RECIST, verze 1.1 (v1.1). PFS hodnocené prostřednictvím zaslepené nezávislé radiologické revize (IRR) představovalo klíčový sekundární parametr účinnosti. Sekundární cílové parametry účinnosti zahrnovaly celkové přežití (OS). Průměrný věk byl 61 let (věkové rozmezí: 36 až 85 let); většina pacientek byla bělošského původu (80 %) a všechny měly výkonnostní stav dle ECOG 0 nebo 1. Primárním karcinomem byl u většiny pacientek ovariální karcinom (84 %); většina pacientek (95 %) měla serózní histologii a 4 % pacientek hlásila endometrioidní histologii. Všechny pacientky podstoupily nejméně dvě předchozí chemoterapie na bázi platiny (rozmezí: 2 až 6 chemoterapií) a 28 % pacientek podstoupilo nejméně tři předchozí chemoterapie na bázi platiny. Celkem 32 % pacientek dosáhlo úplné odpovědi (CR) na poslední léčbu. Interval bez progrese do předposlední léčby platinou byl 6–12 měsíců u 39 % pacientek a > 12 měsíců u 61 % pacientek. Předchozí léčba bevacizumabem byla hlášena u 22 % pacientek, kterým byl podáván rukaparib, a 23 % pacientek léčených placebem. Ramena s rukaparibem a placebem se vyznačovala celkovou dobrou vyvážeností z hlediska demografických údajů, výchozí charakteristiky onemocnění a anamnézy předchozí léčby. Žádná z pacientek nepodstoupila předchozí léčbu inhibitorem PARP. Účinnost přípravku Rubraca u pacientek, které podstoupily předchozí léčbu inhibitorem PARP jako udržovací léčbu, proto nebyla zkoumána a nelze provést extrapolaci z dostupných údajů. Vzorky nádorové tkáně všech pacientek (n = 564) byly vyšetřeny centrálně za účelem stanovení pozitivity HRD (definované jako přítomnost škodlivé mutace genu BRCA [tBRCA] nebo vysoké genomové ztráty heterozygozity). Vzorky krve 94 % (186/196) pacientek s tBRCA byly zkoumány pomocí krevního vyšetření zárodečné mutace genů BRCA (gBRCA) v centrální laboratoři. Na základě těchto výsledků mělo 70 % (130/186) pacientek mutaci gBRCA a 30 % (56/186) pacientek mělo somatickou mutaci BRCA. Studie ARIEL3 splnila svůj primární cílový parametr a vykázala statisticky významné zlepšení invPFS u pacientek randomizovaných do skupiny léčené rukaparibem v porovnání s placebem u populace ITT a u skupin HRD a tBRCA. Hodnocení IRR u populace ITT podpořilo primární cílový parametr. Výsledky PFS jsou shrnuty v tabulce 5 a na obrázku 3. Tabulka 5. Výsledky účinnosti studie ARIEL3 (Shrnutí primárního cílového parametru: PFS) Parametr Hodnocení zkoušejícím IRR Rukaparib Placebo Rukaparib Placebo Populace ITT a Pacientky, n 375 189 375 189 Příhody PFS, n (%) 234 (62 %) 167 (88 %) 165 (44 %) 133 (70 %) PFS, medián v měsících (95% IS) 10,8 (8,3;11,4) 5,4 (5,3–5,5) 13,7 (11,0; 19,1) 5,4 (5,1; 5,5) HR (95% IS) 0,36 (0,30, 0,45) 0,35 (0,28; 0,45) p-hodnota b < 0,0001 < 0,0001 Skupina HRD c Pacientky, n 236 118 236 118 Příhody PFS, n (%) 134 (57 %) 101 (86 %) 90 (38 %) 74 (63 %) PFS, medián v měsících (95% IS) 13,6 (10,9;16,2) 5,4 (5,1; 5,6) 22,9 (16,2; NA) 5,5 (5,1; 7,4) HR (95% IS) 0,32 (0,24, 0,42) 0,34 (0,24, 0,47) p-hodnota b < 0,0001 < 0,0001 Skupina tBRCA d Pacientky, n 130 66 130 66 Příhody PFS, n (%) 67 (52 %) 56 (85 %) 42 (32 %) 42 (64 %) PFS, medián v měsících (95%IS) 16,6 (13,4;22,9) 5,4 (3,4; 6,7) 26,8 (19,2; NA) 5,4 (4,9; 8,1) HR (95% IS) 0,23 (0,16, 0,34) 0,20 (0,13; 0,32) p-hodnota b < 0,0001 < 0,0001 Skupina nonBRCA LOH+ Pacientky, n 106 52 106 52 Příhody PFS, n (%) 67 (63 %) 45 (87 %) 48 (45 %) 32 (62 %) PFS, medián v měsících (95% IS) 9,7 (7,9;13,1) 5,4 (4,1; 5,7) 11,1 (8,2, NA) 5,6 (2,9; 8,2) HR (95% IS) 0,44 (0,29; 0,66) 0,554 (0,35; 0,89) p-hodnota b < 0,0001 0,0135 Skupina nonBRCA LOH- Pacientky, n 107 54 107 54 Příhody PF, n (%) 81 (73 %) 50 (93 %) 63 (59 %) 46 (85 %) PFS, medián v měsících (95% IS) 6,7 (5,4;9,1) 5,4 (5,3; 7,4) 8,2 (5,6, 10,1) 5,3 (2,8, 5,5) HR (95% IS) 0,58 (0,40; 0,85) 0,47 (0,31; 0,71) p-hodnota b 0,0049 0,0003 Všechny randomizované pacientky. Oboustranná p-hodnota HRD zahrnuje všechny pacientky se škodlivou zárodečnou nebo somatickou mutací BRCA nebo non-tBRCA s vysokou genomovou ztrátou heterozygozity, dle stanovení analýzy klinického hodnocení (CTA). tBRCA zahrnuje všechny pacientky se škodlivou zárodečnou nebo somatickou mutací BRCA, dle stanovení CTA. HR: Poměr rizik. Hodnota <1 je ve prospěch rukaparibu. NA: Nebylo dosaženo IS: Interval spolehlivosti Obrázek 3. Kaplanovy-Meierovy křivky přežití bez progrese ve studii ARIEL3 dle hodnocení zkoušejícím: populace ITT Při konečné analýze OS (70% úplnost dat) byl poměr rizik (HR) 1,00 (95% CI: 0,81; 1,22; medián 36 měsíců pro rukaparib vs 43,2 měsíce pro placebo) pro ITT populaci. Pro podskupiny HRD a tBRCA byl uváděný HR 1,01 (95% CI: 0,77; 1,32; medián 40,5 měsíce pro rukaparib vs 47,8 měsíce pro placebo) resp. 0,83 (95% CI: 0,58; 1,19; medián 45,9 měsíce pro rukaparib vs 47,8 měsíce pro placebo). V průzkumné analýze podskupin pacientek bez mutace tBRCA (non-nested, non-tBRCA subpopulace [LOH+, LOH-, LOH neznámá]) byl HR pro OS 1,084 (95% CI: 0,841; 1,396; medián 32,2 měsíce pro rukaparib vs 38,3 měsíce pro placebo). Medián sledování přežití pro všechny pacientky byl 77 měsíců (6,4 roku) s rozmezím 2 dny až 93 měsíců (7,6 roku). V době závěrečné analýzy podstoupilo 89 % pacientek v rameni placeba alespoň jednu následnou léčbu, z nichž 46 % dostalo inhibitor PARP. V rameni s rukaparibem podstoupilo alespoň jednu následnou léčbu 78 % pacientů. Srdeční elektrofyziologie Analýza koncentrace–prodloužení QTcF byla provedena pomocí dat od 54 pacientů se solidním nádorem, kterým byly podávány kontinuální dávky rukaparibu v rozmezí od 40 mg jednou denně do 840 mg dvakrát denně (1,4násobek schválené doporučené dávky rukaparibu). Při predikovaném mediánu Cmax při utáleném stavu po podání rukaparibu v dávce 600 mg dvakrát denně bylo předpokládané prodloužení QTcF od výchozího stavu 11,5 ms (90% CI: 8,77 až 14,2 ms). Proto je riziko klinicky významného prodloužení QtcF od výchozího stavu (tj. > 20 ms) nízké. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Rubraca u všech podskupin pediatrické populace u karcinomu ovarií (informace o použití u dětí viz bod 4.2 ).