DOPTELET 20MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: Antihemoragika, jiná systémová hemostatika, ATC kód: B02BX08 Mechanismus účinku Avatrombopag je perorálně účinný malomolekulární agonista trombopoetinového receptoru (TPO), který stimuluje proliferaci a diferenciaci megakaryocytů ze zárodečných buněk kostní dřeně, což vede ke zvýšené produkci trombocytů.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Avatrombopag si s TPO nekonkuruje ve vazbě na receptor TPO a s TPO má aditivní vliv na tvorbu trombocytů. Klinická účinnost a bezpečnost Studie u chronického onemocnění jater Účinnost a bezpečnost avatrombopagu při léčbě dospělých pacientů s chronickým onemocněním jater a počtem trombocytů < 50 × 10 9 /l, kteří měli podstoupit chirurgický zákrok, byla hodnocena ve 2 identicky navržených multicentrických, randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích fáze 3 (ADAPT-1 a ADAPT-2). V každé studii byli pacienti zařazeni v závislosti na výchozím počtu trombocytů buď do kohorty s nízkým výchozím počtem trombocytů (< 40 × 10 9 /l), nebo do kohorty s vysokým výchozím počtem trombocytů (≥ 40 až < 50 × 10 9 /l). Pacienti byli randomizováni v poměru 2:1 buď do skupiny s avatrombopagem nebo do skupiny s placebem. Pacienti v kohortě s nízkým výchozím počtem trombocytů dostávali 60 mg avatrombopagu nebo odpovídající dávku placeba jednou denně po dobu 5 dní a pacienti v kohortě s vysokým výchozím počtem trombocytů dostávali 40 mg nebo odpovídající dávku placeba jednou denně po dobu 5 dní. U vhodných pacientů byl naplánován chirurgický zákrok (zákroky s nízkým rizikem krvácení, jako je endoskopie a kolonoskopie (60,8 %), se středním rizikem krvácení, jako je biopsie jater a chemoembolizace z důvodu HCC (17,2 %), nebo s vysokým rizikem krvácení, jako jsou stomatologické zákroky a radiofrekvenční ablace (22,1 %) 5 až 8 dní po poslední dávce léčby. Populace pacientů byly v kohortách s nízkým i vysokým výchozím počtem trombocytů podobné a sestávaly z 66 % mužů a 35 % žen, medián věku činil 58 let a zastoupeno bylo 61 % bělochů, 34 % Asiatů a 3 % černochů. Celkem 24,8 % pacientů bylo ≥ 65 let, 4,6 % ≥ 75 let, a pouze 1 pacient (0,2 %) ≥ 85 let. Skóre MELD pacientů se pohybovalo v rozmezí od < 10 (37,5 %), 10 až 14 (46,3 %) a od > 14 do < 24 (16,2 %) a zastoupeni byli pacienti s CTP třídy A (56,4 %), třídy B (38,1 %) a třídy C (5,6 %). Ve studii ADAPT-1 bylo randomizováno celkem 231 pacientů, a to 149 pacientů do léčebné skupiny s avatrombopagem a 82 pacientů do léčebné skupiny s placebem. V kohortě s nízkým výchozím počtem trombocytů činil průměrný výchozí počet trombocytů ve skupině léčené avatrombopagem 31,1 × 10 9 /l a ve skupině léčené placebem 30,7 × 10 9 /l. V kohortě s vysokým výchozím počtem trombocytů činil průměrný výchozí počet trombocytů ve skupině léčené avatrombopagem 44,3 × 10 9 /l a ve skupině léčené placebem 44,9 × 10 9 /l. Ve studii ADAPT-2 bylo randomizováno celkem 204 pacientů, a to 128 pacientů do léčebné skupiny s avatrombopagem a 76 pacientů do léčebné skupiny s placebem. V kohortě s nízkým výchozím počtem trombocytů činil průměrný výchozí počet trombocytů ve skupině léčené avatrombopagem 32,7 × 10 9 /l a ve skupině léčené placebem 32,5 × 10 9 /l. V kohortě s vysokým výchozím počtem trombocytů činil průměrný výchozí počet trombocytů ve skupině léčené avatrombopagem 44,3 × 10 9 /l a ve skupině léčené placebem 44,5 × 10 9 /l. Respondenti byli definováni jako pacienti, u kterých po randomizaci a až 7 dní po plánovaném zákroku nebylo nutné provádět transfuzi trombocytů ani žádný záchranný zákrok z důvodu krvácení. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 5. Tabulka 5: Výsledky účinnosti podle kohort s výchozím počtem trombocytů a léčebných skupin – ADAPT-1 a ADAPT-2 Kohorta s nízkým výchozím počtem trombocytů (< 40 × 10 9 /l) Kategorie ADAPT-1 ADAPT-2 Placebo(n = 48) Avatrombopag 60 mg(n = 90) Placebo(n = 43) Avatrombopag 60 mg(n = 70) Podíl subjektů, u kterých nebyla nutná transfuze trombocytů ani záchranný zákrok z důvodukrvácení. Respondenti95 % CI a 23 %(11, 35) 66 %(56, 75) 35 %(21, 49) 69 %(58, 79) Hodnota p b < 0,0001 0,0006 Podíl subjektů, u nichž počet trombocytů v den zákroku dosáhl hodnoty ≥ 50 × 10 9 /l Respondenti95 % CI a 4 %(0, 10) 69 %(59, 79) 7 %(0, 15) 67 %(56, 78) Hodnota p b < 0,0001 < 0,0001 Změna počtu trombocytů od vstupního vyšetření do dne zákroku Průměrná hodnota (SD) × 10 9 /l 0,8 (6,4) 32,0 (25,5) 3,0 (10,0) 31,3 (24,1) Medián × 10 9 /l 0,5 28,3 0,5 28,0 Hodnota p c < 0,0001 < 0,0001 Vysoký výchozí počet trombocytů (≥ 40 až < 50 × 10 9 /l) Kategorie ADAPT-1 ADAPT-2 Placebo(n = 34) Avatrombopag 40 mg(n = 59) Placebo(n = 33) Avatrombopag 40 mg(n = 58) Podíl subjektů, u kterých nebyla nutná transfuze trombocytů ani záchranný zákrok z důvodukrvácení. Respondenti95 % CI a 38 %(22, 55) 88 %(80, 96) 33 %(17, 49) 88 %(80, 96) Hodnota p b < 0,0001 < 0,0001 Podíl subjektů, u nichž počet trombocytů v den zákroku dosáhl hodnoty ≥ 50 × 10 9 /l Respondenti95 % CI a 21 %(7, 34) 88 %(80, 96) 39 %(23, 56) 93 %(87, 100) Hodnota p b < 0,0001 < 0,0001 Změna počtu trombocytů od vstupního vyšetření do dne zákroku Průměrná hodnota (SD) × 10 9 /l 1,0 (9,3) 37,1 (27,4) 5,9 (14,9) 44,9 (33,0) Medián × 10 9 /l 0,0 33,0 3,3 41,3 Hodnota p c < 0,0001 < 0,0001 Oboustranný 95 % interval spolehlivosti na základě normální aproximace. Cochran-Mantel-Haenszel test. Wilcoxonův dvouvýběrový test. V obou skupinách léčených avatrombopagem bylo pozorováno naměřené zvýšení počtu trombocytů v průběhu času, které začalo 4. den po podání dávky, kulminovalo 10. až 13. den a pak se vrátilo k téměř výchozím hodnotám 35. den (obrázek 1); průměrný počet trombocytů zůstal 17. den (5. návštěva) vyšší nebo roven 50 × 10 9 /l. Obrázek 1: Průměrný počet trombocytů (+/- směrodatná chyba) podle dnů od zahájení podávání dávky, podle kohort s výchozím počtem trombocytů a podle léčebných skupin - souhrn ze studií ADAPT-1 a ADAPT-2 Účinnost avatrombopagu byla v různých podskupinách studované souhrnné populace fáze 3 (ADAPT-1 a ADAPT-2) podobná. Podíl subjektů, u kterých nebyla nutná transfuze trombocytů ani záchranný zákrok z důvodu krvácení, byl v různých podskupinách podobný. Studie u chronické imunitní trombocytopenie Účinnost přípravku Doptelet u dospělých pacientů s chronickou imunitní trombocytopenií byla hodnocena v multicentrickém, randomizovaném, dvojitě zaslepeném, placebem kontrolovaném hodnocení fáze 3 (studie 302). Pacienti dříve podstoupili jednu nebo více předchozích terapií chronické imunitní trombocytopenie a při screeningu a ve výchozím stavu měli průměrný počet trombocytů < 30 × 10 9 /l. Pacienti byli centrálně stratifikováni podle stavu splenektomie, výchozího počtu trombocytů (≤ 15 nebo > 15 × 10 9 /l) a souběžného použití léčivých přípravků k léčbě chronické imunitní trombocytopenie, a poté byli randomizováni (2:1) buď k podávání avatrombopagu nebo placeba po dobu 6 měsíců. Pacienti dostávali zahajovací dávku 20 mg jednou denně, přičemž dávky byly následně titrovány na základě odpovědi trombocytů. Kromě toho mohli pacienti postupně vysadit současně užívané léčivé přípravky k léčbě ITP a podstoupit záchrannou léčbu podle místních standardů péče. Více než polovina všech pacientů v každé léčebné skupině absolvovala ≥ 3 předchozí kurzy léčby ITP a 29 % pacientů na placebu a 34 % pacientů na avatrombopagu podstoupilo předchozí splenektomii. Randomizováno bylo čtyřicet devět pacientů, 32 k podávání avatrombopagu a 17 k podávání placeba, s podobným průměrným (SD) výchozím počtem trombocytů ve 2 léčebných skupinách (14,1 [8,6] × 10 9 /l ve skupině s avatrombopagem a 12,7 [7,8] × 10 9 /l ve skupině s placebem). Medián věku byl 44 let, 63 % byly ženy a 94 % byli běloši, 4 % Asiaté a 2 % černoši. Celkem 8,2 % pacientů bylo ve věku ≥ 65 let a žádný pacient nebyl ve věku ≥ 75 let. Medián doby expozice byl 26 týdnů u pacientů léčených avatrombopagem a 6 týdnů u pacientů, jimž bylo podáváno placebo. Primárním parametrem účinnosti v tomto hodnocení byl kumulativní počet týdnů, během nichž byl v průběhu 6 měsíčního léčebného období při absenci záchranné léčby počet trombocytů ≥ 50 × 10 9 /l. Pacienti léčení avatrombopagem si při absenci záchranné léčby udrželi počet trombocytů v hodnotě ≥ 50 × 10 9 /l po delší dobu než ti, kteří dostávali placebo (medián 12,4 [0, 25] vs. 0 [0, 2] týdnů, p < 0,0001) (viz tabulka 6). Tabulka 6: Kumulativní počet týdnů odpovědi trombocytů – studie 302 Primární parametr účinnosti Avatrombopag (n = 32) Placebo (n = 17) Kumulativní počet týdnů s odpovědí trombocytů* Průměr (SD) 12,0 (8,75) 0,1 (0,49) Medián 12,4 0,0 Min., max. 0, 25 0, 2 p-hodnota dle Wilcoxonova testu prodva nezávislé výběry (rank sum test) < 0,0001 *Kumulativní počet týdnů odpovědi trombocytů je definován jako celkový počet týdnů, ve kterých byl během 6 měsíců léčby při absenci záchranné léčby počet trombocytů ≥ 50 × 10 9 /l. Kromě toho byl podíl pacientů ve skupině s avatrombopagem s počtem trombocytů ≥ 50 × 10 9 /l v den 8 větší v porovnání se skupinou s placebem (21/32; 66 % vs. 0/17; 0,0 %, v uvedeném pořadí; 95 % CI (47, 86); p < 0,0001). Ačkoli na začátku léčby dostávalo souběžně léčivé přípravky na ITP několik subjektů, k omezení používání souběžně podávaných léčivých přípravků na ITP došlo u většího podílu pacientů ve skupině s avatrombopagem než ve skupině s placebem (5/15; 33 % vs. 0/7; 0,0 %, 95 % CI (12, 62); p = 0,1348). Studie u pediatrických pacientů s perzistentní nebo chronickou imunitní trombocytopenií Účinnost přípravku Doptelet byla hodnocena u pediatrických pacientů ve věku ≥ 1 až < 18 let s perzistentní nebo chronickou imunitní trombocytopenií v randomizovaném, dvojitě zaslepeném, placebem kontrolovaném klinickém hodnocení. Po 12týdenní randomizované fázi léčby (základní fázi) následovala volitelná prodloužená fáze, v níž byl všem pacientů podáván avatrombopag. Pacienti museli mít stanovenou diagnózu primární ITP po dobu ≥ 6 měsíců a vykazovat nedostatečnou odpověď alespoň na jeden předchozí způsob léčby. Do studie bylo zařazeno 75 pacientů, kteří byli randomizováni k podávání avatrombopagu : placeba v poměru 3 : 1, a to ve 3 věkových kohortách: věk ≥ 12 až < 18 let (n = 29), věk ≥ 6 až < 12 let (n = 28) a věk ≥ 1 až < 6 let (n = 18). Primárním cílovým parametrem byla trvalá odpověď trombocytů definována jako podíl pacientů, kteří dosáhli alespoň 6 z 8 týdenních hodnot počtu trombocytů ≥ 50 × 10 9 /l během posledních 8 týdnů z celkového 12týdenního období léčby základní fáze studie, a to bez použití záchranné medikace. Alternativním primárním cílovým parametrem (analyzovaným jako sekundární cílový parametr) byla odpověď trombocytů definovaná jako podíl subjektů, které v základní fázi dosáhly alespoň 2 po sobě následujících hodnot počtu trombocytů ≥ 50 × 10 9 /l, bez použití záchranné medikace. Tabulka 7: Trvalá odpověď trombocytů a odpověď trombocytů – klinické hodnocení fáze 3 u pediatrických pacientů s perzistentní nebo chronickou ITP Cílový parametr Avatrombopag (n = 54) Placebo (n = 21) Trvající odpověď trombocytů, n % (primární) Ano 15 (27,8) 0 Ne 39 (72,2) 21 (100,0) Rozdíl podílů (avatrombopag – placebo) (95 % CI) 27,8 (15,8; 39,7) Hodnota p dle Cochranova-Mantelova-Haenszelova testu (avatrombopag vs. placebo) p = 0,0077 a Odpověď trombocytů, n % (alternativní primární) Ano 44 (81,5) 0 Ne 10 (18,5) 21 (100,0) Rozdíl podílů (avatrombopag – placebo) (95 % CI) 81,5 (71,1; 91,8) Hodnota p dle Cochranova-Mantelova- Haenszelova testu (avatrombopag vs. placebo) p < 0,0001 a a Označuje hodnotu p stanovenou Fisherovým exaktním testem, který byl použit místo Cochranova-Mantelova- Haenszelova testu kvůli nízkému počtu respondentů ve stratu. Poznámka: Cochranův-Mantelův-Haenszelův test je upraven s ohledem na věkovou kohortu a výchozí hodnotu počtu trombocytů. Podíl subjektů, u nichž byla nutná záchranná léčba, byl výrazně nižší (p = 0,0008) ve skupině s avatrombopagem (7,4 %) než ve skupině s placebem (42,9 %). Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Doptelet u všech podskupin pediatrické populace s trombocytopenií jako sekundárním projevem onemocnění jater (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ).