Doptelet 20 mg filmom obalené tablety

Farmakoterapeutická skupina: Antihemoragiká, iné systémové hemostatiká, ATC kód: B02BX08 Mechanizmus účinku Avatrombopag je perorálne aktívny agonista trombopoetínového (TPO) receptora s veľkosťou malej molekuly, ktorý stimuluje proliferáciu a diferenciáciu megakaryocytov z progenitorových buniek kostnej drene vedúcu k zvýšenej tvorbe trombocytov.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Avatrombopag nekonkuruje TPO pri väzbe na TPO receptor a má aditívny účinok s TPO na tvorbu trombocytov. Klinická účinnosť a bezpečnosť Štúdie chronického ochorenia pečene Účinnosť a bezpečnosť avatrombopagu pri liečbe dospelých pacientov s chronickým ochorením pečene a počtom trombocytov < 50 × 10 9 /l, ktorí majú podstúpiť zákrok, sa skúmali v 2 identicky navrhnutých, multicentrických, randomizovaných, dvojito zaslepených štúdiách fázy 3 (ADAPT-1 a ADAPT-2). V oboch štúdiách boli pacienti pridelení do kohorty s nízkym počiatočným počtom trombocytov (< 40 × 10 9 /l) alebo do kohorty s vysokým počiatočným počtom trombocytov (≥ 40 až < 50 × 10 9 /l) na základe ich počiatočného počtu trombocytov. Pacienti boli randomizovaní v pomere 2:1 buď na užívanie avatrombopagu alebo placeba. Pacienti v kohorte nízkeho počiatočného počtu trombocytov dostávali 60 mg avatrombopagu alebo zodpovedajúceho placeba jedenkrát denne počas 5 dní a pacienti v kohorte vysokého počiatočného počtu trombocytov dostávali 40 mg avatrombopagu alebo zodpovedajúceho placeba jedenkrát denne počas 5 dní. U spôsobilých pacientov bol vykonaný zákrok (zákroky s nízkym rizikom krvácania, ako je endoskopia a kolonoskopia (60,8 %), stredným rizikom krvácania, ako je biopsia pečene a chemoembolizácia HCC (17,2 %) alebo vysokým rizikom krvácania, ako sú dentálne zákroky a rádiofrekvenčná ablácia (22,1 %) 5 až 8 dní po poslednej dávke liečby. Populácie pacientov boli podobné medzi kohortami s nízkym a vysokým počiatočným počtom trombocytov a pozostávali zo 66 % mužov a 35 žien, medián veku bol 58 rokov a 61 % bolo bielej rasy, 34 % bolo ázijského pôvodu a 3 % boli čiernej rasy. Celkovo 24,8 % pacientov bolo vo veku ≥ 65 rokov, 4,6 % bolo vo veku ≥ 75 rokov a len 1 (0,2 %) pacient bol vo veku ≥ 85 rokov. Skóre MELD pacientov bolo v rozsahu od < 10 (37,5 %), od 10 do 14 (46,3 %) a od > 14 do < 24 (16,2 %) a zahrnutí boli pacienti s CTP triedy A (56,4 %), triedy B (38,1 %) a triedy C (5,6 %). V štúdii ADAPT-1 bolo randomizovaných celkom 231 pacientov, 149 pacientov do skupiny s avatrombopagom a 82 pacientov do skupiny s placebom. V kohorte s nízkym počiatočným počtom trombocytov bol priemerný počiatočný počet trombocytov v skupine liečenej avatrombopagom 31,1 × 10 9 /l a v skupine, ktorej sa podávalo placebo, 30,7 × 10 9 /l. V kohorte s vysokým počiatočným počtom trombocytov bol priemerný počiatočný počet trombocytov v skupine liečenej avatrombopagom 44,3 × 10 9 /l a v skupine, ktorej sa podávalo placebo, 44,9 × 10 9 /l. V štúdii ADAPT-2 bolo randomizovaných celkom 204 pacientov, 128 pacientov do liečebnej skupiny s avatrombopagom a 76 pacientov do liečebnej skupiny s placebom. V kohorte s nízkym počiatočným počtom trombocytov bol priemerný počiatočný počet trombocytov v skupine liečenej avatrombopagom 32,7 × 10 9 /l a v skupine, ktorej sa podávalo placebo, 32,5 × 10 9 /l. V kohorte s vysokým počiatočným počtom trombocytov bol priemerný počiatočný počet trombocytov v skupine liečenej avatrombopagom 44,3 × 10 9 /l a v skupine, ktorej sa podávalo placebo, 44,5 × 10 9 /l. Pacienti reagujúci na liečbu boli definovaní ako pacienti, ktorí po randomizácii a až do 7 dní po vykonaní zákroku nepotrebovali transfúziu trombocytov ani žiadny záchranný postup kvôli krvácaniu. Výsledky sú uvedené v tabuľke 5. Tabuľka 5: Výsledky účinnosti v kohorte a liečebnej skupine s nízkym počiatočným počtom trombocytov – štúdie ADAPT-1 a ADAPT-2 Kohorta s nízkym počiatočným počtom trombocytov (< 40 × 10 9 /l) Kategória ADAPT-1 ADAPT-2 Placebo(n = 48) Avatrombopag 60 mg(n = 90) Placebo(n = 43) Avatrombopag 60 mg(n = 70) Pomer pacientov, ktorí nepotrebovali transfúziu trombocytov ani žiadny záchranný postup kvôli krvácaniu Pacienti reagujúci na liečbu95 % IS a 23 %(11; 35) 66 %(56; 75) 35 %(21; 49) 69 %(58; 79) Hodnota p b < 0,0001 0,0006 Pomer pacientov, ktorí v deň vykonania zákroku dosiahli počet trombocytov ≥ 50 × 10 9 /l Pacienti reagujúci na liečbu95 % IS a 4 %(0, 10) 69 %(59, 79) 7 %(0, 15) 67 %(56, 78) Hodnota p b < 0,0001 < 0,0001 Zmena v počte trombocytov od počiatočného stavu po deň vykonania zákroku Priemer (SD) × 10 9 /l 0,8 (6,4) 32,0 (25,5) 3,0 (10,0) 31,3 (24,1) Medián × 10 9 /l 0,5 28,3 0,5 28,0 Hodnota p c < 0,0001 < 0,0001 Vysoký počiatočný počet trombocytov (≥ 40 až < 50 × 10 9 /l) Kategória ADAPT-1 ADAPT-2 Placebo(n = 34) Avatrombopag 40 mg(n = 59) Placebo(n = 33) Avatrombopag 40 mg(n = 58) Pomer pacientov, ktorí nepotrebovali transfúziu trombocytov ani žiadny záchranný postup kvôli krvácaniu Pacienti reagujúci na liečbu95 % IS a 38 %(22; 55) 88 %(80; 96) 33 %(17; 49) 88 %(80; 96) Hodnota p b < 0,0001 < 0,0001 Pomer pacientov, ktorí v deň vykonania zákroku dosiahli počet trombocytov ≥ 50 × 10 9 /l Pacienti reagujúci na liečbu95 % IS a 21 %(7, 34) 88 %(80, 96) 39 %(23, 56) 93 %(87, 100) Hodnota p b < 0,0001 < 0,0001 Zmena v počte trombocytov od počiatočného stavu po deň vykonania zákroku Priemer (SD) × 10 9 /l 1,0 (9,3) 37,1 (27,4) 5,9 (14,9) 44,9 (33,0) Medián × 10 9 /l 0,0 33,0 3,3 41,3 Hodnota p c < 0,0001 < 0,0001 Obojstranný 95 % interval spoľahlivosti na základe normálneho priblíženia. Cochranov-Mantelov-Haenszelov test. Wilcoxonov test súčtu poradia. Meraná hodnota zvýšenia počtu trombocytov sa pozorovala v oboch liečebných skupinách s avatrombopagom v priebehu času od 4. dňa po podaní dávky, pričom maximum dosiahla v 10. – 13. deň a potom sa vrátila na takmer počiatočné hodnoty v 35. deň (obrázok 1). Priemerný počet trombocytov zostal vyšší alebo rovný 50 × 10 9 /l v 17. deň (5. kontrola). Obrázok 1: Priemerný počet trombocytov (+/- štandardná chyba) podľa dní od začatia podávania lieku a kohort a liečebných skupín podľa počiatočného počtu trombocytov – súhrnné údaje zo štúdií ADAPT-1 a ADAPT-2 Účinnosť avatrombopagu bola podobná v rámci rôznych podskupín pre súhrnnú populáciu štúdií fázy 3 (ADAPT-1 a ADAPT-2). Pomer osôb, ktoré nepotrebovali transfúziu trombocytov ani žiadny záchranný postup kvôli krvácaniu bol vo všeobecnosti podobný v rámci všetkých podskupín. Štúdie chronickej imunitnej trombocytopénie Účinnosť Dopteletu u dospelých pacientov s chronickou imunitnou trombocytopéniou sa vyhodnocovala v multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii fázy 3 (štúdia 302). Pacienti predtým dostávali jednu alebo viac predchádzajúcich terapií chronickej imunitnej trombocytopénie a mali priemerné skríningové a východiskové počty trombocytov < 30 × 10 9 /l. Pacienti boli centrálne stratifikovaní podľa stavu splenektómie, východiskového počtu trombocytov (≤ 15 alebo > 15 × 10 9 /l) a používania súbežného lieku na chronickú imunitnú trombocytopéniu a následne boli randomizovaní (v pomere 2 : 1) do skupiny dostávajúcej po dobu 6 mesiacov buď avatrombopag alebo placebo. Pacienti dostávali začiatočnú dávku 20 mg jedenkrát denne, pričom dávky boli následne titrované na základe trombocytovej odpovede. Okrem toho mohli pacienti postupne vysadiť súbežne podávané lieky na ITP a dostať záchrannú liečbu podľa miestnych štandardov starostlivosti. Viac ako polovica všetkých pacientov v každej liečebnej skupine podstúpila v minulosti ≥ 3 predchádzajúce liečby ITP a 29 % pacientov v skupine s placebom a 34 % pacientov v skupine s avatrombopagom malo v minulosti splenektómiu. Randomizovaných bolo 49 pacientov, 32 do skupiny s avatrombopagom a 17 do skupiny s placebom, s podobným priemerným [SD] východiskovým počtom trombocytov v týchto 2 liečebných skupinách (14,1 [8,6] × 10 9 /l a 12,7 [7,8] × 10 9 /l, v uvedenom poradí). Medián veku bol 44 rokov, 63 % boli ženy a 94 % boli belosi, 4 % aziati a 2 % černosi. Celkom 8,2 % pacientov bolo vo veku ≥ 65 rokov a žiadny pacient nebol vo veku ≥ 75 rokov. Medián trvania expozície bol 26 týždňov v prípade pacientov liečených avatrombopagom a 6 týždňov v prípade pacientov liečených placebom. Primárnym výsledkom účinnosti v tomto skúšaní bol kumulatívny počet týždňov, v ktorých bol počet trombocytov ≥ 50 × 10 9 /l počas 6-mesačného obdobia liečby pri absencii záchrannej liečby. Pacienti liečení avatrombopagom mali pri absencii záchrannej liečby dlhšie trvanie počtu trombocytov na úrovni ≥ 50 × 10 9 /l v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali placebo (medián 12,4 [0, 25] týždňa oproti 0 [0, 2] týždňom, v uvedenom poradí, p < 0,0001) (pozri tabuľku 6). Tabuľka 6: Kumulatívny počet týždňov trombocytovej odpovede – štúdia 302 Primárny výsledok účinnosti Avatrombopag (n = 32) Placebo (n = 17) Kumulatívny počet týždňov s trombocytovou odpoveďou* Priemerná hodnota (SD) 12,0 (8,75) 0,1 (0,49) Medián 12,4 0,0 Minimum, maximum 0, 25 0, 2 Hodnota p Wilcoxonovhohodnotiaceho sumačného testu < 0,0001 * Kumulatívny počet týždňov trombocytovej odpovede je definovaný ako celkový počet týždňov, v ktorých bol počet trombocytov ≥ 50 × 10 9 /l počas 6 mesiacov liečby pri absencii záchrannej liečby. Okrem toho väčší podiel pacientov v skupine liečenej avatrombopagom mal na 8. deň počet trombocytov ≥ 50 × 10 9 /l v porovnaní s placebom (21/32, 66 % oproti 0/17, 0,0 %, v uvedenom poradí, 95 % IS (47, 86), p < 0,0001). Aj keď len niekoľko osôb dostávalo na začiatku liečby súbežne podávané lieky na ITP, väčší podiel pacientov v skupine liečenej avatrombopagom dosiahol zníženie používania súbežne podávaných liekov na ITP od začiatku liečby v porovnaní s placebom (5/15, 33 % oproti 0/7, 0,0 %, v uvedenom poradí, 95 % IS (12, 62), p = 0,1348). Štúdie pretrvávajúcej alebo chronickej imunitnej trombocytopénie u pediatrických pacientov Účinnosť Dopteletu sa u pediatrických pacientov vo veku ≥ 1 až < 18 rokov s pretrvávajúcou alebo chronickou imunitnou trombocytopéniou vyhodnocovala v randomizovanom, dvojito zaslepenom, placebom kontrolovanom skúšaní. Po 12-týždňovej fáze liečby (hlavná fáza) nasledovala voliteľná, predĺžená fáza, v ktorej dostávali všetci pacienti avatrombopag. U pacientov sa vyžadovala diagnóza primárnej ITP počas ≥ 6 mesiacov a nedostatočná odpoveď na aspoň jednu predchádzajúcu liečbu. Do štúdie bolo zaradených 75 pacientov randomizovaných v pomere 3:1 na avatrombopag: placebo v 3 vekových kohortách: vek ≥ 12 až < 18 rokov (n = 29), vek ≥ 6 až < 12 rokov (n = 28) a vek ≥ 1 až < 6 rokov (n = 18). Primárnym cieľovým ukazovateľom bola pretrvávajúca odpoveď v počte trombocytov definovaná ako podiel pacientov, ktorí dosiahli aspoň 6 z 8 týždenných počtov trombocytov ≥ 50×10 9 /l počas posledných 8 týždňov 12-týždňového obdobia liečby v hlavnej fáze bez použitia záchrannej liečby. Alternatívnym primárnym cieľovým ukazovateľom (analyzovaným ako sekundárny cieľový ukazovateľ) bola odpoveď v počte trombocytov definovaná ako podiel osôb, ktoré dosiahli aspoň 2 po sebe nasledujúce hodnotenia počet trombocytov ≥ 50×10 9 /l v hlavnej fáze bez použitia záchrannej liečby. Tabuľka 7: Pretrvávajúca odpoveď v počte trombocytov a odpoveď v počte trombocytov - skúšanie fázy 3 u pediatrických pacientov s pretrvávajúcou alebo chronickou ITP Cieľový ukazovateľ Avatrombopag (n = 54) Placebo (n = 21) Pretrvávajúca odpoveď v počte trombocytov, n% (primárny) Áno 15 (27,8) 0 Nie 39 (72,2) 21 (100,0) Rozdiel v podieloch (avatrombopag – placebo) (95 % IS) 27,8 (15,8; 39,7) Hodnota pCochranovho-Mantelovho-Haenszelovho testu (avatrombopag oproti placebu) p = 0,0077 a Odpoveď v počte trombocytov, n% (alternatívy primárny) Áno 44 (81,5) 0 Nie 10 (18,5) 21 (100,0) Rozdiel v podieloch (avatrombopag – placebo) (95 % IS) 81,5 (71,1; 91,8) Hodnota pCochranovho-Mantelovho-Haenszelovho testu (avatrombopag oproti placebu) p < 0,0001 a a Označuje hodnotu p Fisherovho presného testu, ktorý sa použil namiesto Cochranovho-Mantelovho- Haenszelovho testu vzhľadom na nízky počet rovesníkov reagujúcich na liečbu. Poznámka: Cochranov-Mantelov-Haenszelov test je upravený podľa vekovej kohorty a východiskového počtu trombocytov. Podiel osôb, ktoré potrebovali záchrannú liečbu, bol významne nižší (p = 0,0008) v skupine s avatrombopagom (7,4 %) v porovnaní so skupinou s placebom (42,9 %). Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Dopteletom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre trombocytopéniu ako sekundárny dôsledok ochorenia pečene (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).