ZILBRYSQ 16,6MG Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, inhibitory komplementu, ATC kód: L04AJ06 Mechanismus účinku Zilukoplan je syntetický makrocyklický peptid s 15 aminokyselinami, který inhibuje účinky proteinu komplementu C5 prostřednictvím duálního mechanismu účinku.​‍​​​​​‍​‍‍‍‍​‍‍ Specificky se váže na protein C5, čímž inhibuje jeho štěpení C5 konvertázou na C5a a C5b, což má za následek downregulaci sestavení a cytolytické aktivity membranolytického komplexu (MAC). Navíc, zilukoplan prostřednictvím vazby na C5b část C5 stericky brání vazbě C5b na C6, čímž zabraňuje následnému sestavení a aktivitě MAC, pokud by došlo ke vzniku jakéhokoli C5b. Farmakodynamické účinky Farmakodynamický účinek zilukoplanu byl analyzován prostřednictvím schopnosti inhibovat ex vivo lýzu ovčích červených krvinek (sRBC) indukovanou komplementem. Údaje ze studií fáze 2 a fáze 3 ukazují rychlou, úplnou (> 95%) a trvalou inhibici komplementu zilukoplanem při dávkování podle tabulky 1. Klinická účinnost a bezpečnost Bezpečnost a účinnost zilukoplanu byla hodnocena ve 12týdenní multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii MG0010 (RAISE) a otevřené prodloužené studii MG0011 (RAISE-XT). Studie MG0010 (RAISE) Zařazeno bylo celkem 174 pacientů ve věku nejméně 18 let, kteří měli generalizovanou myasthenia gravis pozitivní na protilátky proti acetylcholinovým receptorům, skóre činností každodenního života pro myasthenia gravis (Myasthenia Gravis - Activities of Daily Living, MG-ADL) ≥ 6 a skóre pro kvantitativní myasthenia gravis (Quantitative Myasthenia Gravis, QMG Score) ≥ 12 (viz tabulka 3). Pacienti byli léčeni jednou denně buď zilukoplanem (v dávkách podle tabulky 1), nebo jim bylo podáváno placebo, přičemž do jednotlivých skupin bylo randomizováno 86, resp. 88 pacientů. Byla povolena stabilní standardní léčba (Standard of care, SOC). Většina pacientů byla při zahájení léčby gMG léčena parasympatomimetiky (84,5 %), systémovými kortikosteroidy (63,2 %) a nesteroidními imunosupresivy (51,1 %). Primárním cílovým parametrem byla změna celkového skóre MG-ADL oproti výchozímu stavu do 12. týdne. Klíčovými sekundárními cílovými parametry byly změna oproti výchozímu stavu do 12. týdne v celkovém skóre QMG, v celkovém skóre na škále myasthenia gravis (Myasthenia Gravis Composite, MGC) a v celkovém skóre na škále kvality života MG (MG-QoL15r) (tabulka 4). Pacienti s klinickou odpovědí MG-ADL byli definováni jako osoby, u nichž došlo k poklesu alespoň o 3 body bez záchranné léčby, a pacienti s klinickou odpovědí QMG byli definováni jako osoby, u nichž došlo k poklesu alespoň o 5 bodů bez záchranné léčby. Tabulka 3: Demografické údaje a charakteristiky onemocnění ve výchozím stavu u pacientů zařazených do studie MG0010 Zilukoplan (n = 86) Placebo (n = 88) Věk v letech, průměrná hodnota (SD) 52,6 (14,6) 53,3 (15,7) Věk při nástupu v letech, průměrnáhodnota (SD) 43,5 (17,4) 44,0 (18,7) Věk ≥ 65 let 22 (25,6) 26 (29,5) Pohlaví, muž, n (%) 34 (39,5) 41 (46,6) Průměrná hodnota skóre MG-ADL (SD) ve výchozím stavu 10,3 (2,5) 10,9 (3,4) Průměrná hodnota skóre QMG (SD)ve výchozím stavu 18,7 (3,6) 19,4 (4,5) Průměrná hodnota skóre MGC (SD)ve výchozím stavu 20,1 (6,0) 21,6 (7,2) Průměrná hodnota skóre MG-QoL 15r (SD) 18,6 (6,6) 18,9 (6,8) Doba trvání onemocnění v letech,průměrná hodnota (SD) 9,3 (9,5) 9,0 (10,4) Třída MGFA při screeningu, n (%) třída II 22 (25,6) 27 (30,7) Třída MGFA při screeningu, n (%) třída III 60 (69,8) 57 (64,8) Třída MGFA při screeningu, n (%) třídaIV 4 (4,7) 4 (4,5) Tabulka 4 uvádí změny celkových skóre MG-ADL, QMG, MGC a MG-QoL15r ve 12. týdnu oproti výchozí hodnotě. Průměrná výchozí skóre byla 10,9 a 10,3 pro MG-ADL, 19,4 a 18,7 pro QMG, 21,6 a 20,1 pro MGC a 18,9 a 18,6 pro MG-QoL15r pro skupiny s placebem resp. zilukoplanem. Tabulka 4: Změny celkových skóre MG-ADL, QMG, MGC a MG-QoL15r ve 12. týdnu oproti výchozí hodnotě Cílové parametry: Změna celkového skóreve 12. týdnu oproti výchozí hodnotě: Průměrná hodnota získaná metodou nejmenších čtverců (LS)(95% CI) Zilukoplan (n = 86) Placebo (n = 88) Změna průměrného rozdílu získaná metodou LS pro zilukoplan oproti placebu (95% CI) p-hodnota * MG-ADL −4,39 (−5,28; −3,50) −2,30 (−3,17; −1,43) −2,09 (−3,24; −0,95) < 0,001 QMG −6,19 (−7,29; −5,08) −3,25 (−4,32; −2,17) −2,94 (−4,39; −1,49) < 0,001 MGC −8,62 (−10,22;−7,01) −5,42 (−6,98; −3,86) −3,20 (−5,24; −1,16) 0,0023 MG-QoL15r −5,65 (−7,17; −4,12) −3,16 (−4,65; −1,67) −2,49 (−4,45; −0,54) 0,0128 *Analýza založená na modelu MMRM ANCOVA Účinek léčby ve skupině se zilukoplanem pro všechny 4 cílové parametry nastoupil rychle v 1. týdnu, dále se zvýšil do 4. týdne a přetrval až do 12. týdne. Ve 12. týdnu bylo pozorováno klinicky významné a vysoce statisticky významné zlepšení celkového skóre MG-ADL (obrázek 1) a celkového skóre QMG u zilukoplanu oproti placebu. Placebo (n = 88) Zilukoplan (n = 86) Výchozí Týden 1 hodnota Týden 2 Týden 4 Týden 8 Týden 12 Hodnota p: < 0,001 LSM (95% CI) změna v celkovém skóre MG-ADL oproti výchozí hodnotě Obrázek 1: Změna celkového skóre MG-ADL oproti výchozí hodnotě Analýza založená na modelu MMRM ANCOVA Klinicky významná změna = změna skóre MG-ADL o 2 body Ve 12. týdnu bylo 73,1 % pacientů ve skupině se zilukoplanem pacienty s klinickou odpovědí MG-ADL bez záchranné léčby oproti 46,1 % pacientů ve skupině s placebem (p < 0,001). Padesát osm procent (58 %) pacientů ve skupině se zilukoplanem byli pacienti s klinickou odpovědí QMG bez záchranné léčby oproti 33,0 % pacientů ve skupině s placebem (p = 0,0012). Ve 12. týdnu byl kumulativní podíl pacientů, kteří potřebovali záchrannou léčbu, ve skupině se zilukoplanem 5 % a ve skupině s placebem 11 %. Záchranná léčba byla definovaná jako intravenózně podávaný imunoglobulin G (IVIG) nebo výměna plazmy (PLEX). Studie MG0011 (RAISE-XT) Dvě stě pacientů, kteří dokončili placebem kontrolované studie fáze 2 (MG0009) nebo fáze 3 (MG0010), pokračovalo v otevřené prodloužené studii MG0011, ve které všichni pacienti dostávali zilukoplan (v dávkách podle tabulky 1) denně. Primárním cílovým parametrem byla dlouhodobá bezpečnost. Sekundárními cílovými parametry účinnosti byly změna skóre MG-ADL, QMG, MGC a MG-QoL15r ve 24. týdnu oproti výchozímu stavu dvojitě zaslepené studie. Níže jsou výsledky dřívějších účastníků studie MG0010 (tabulka 5). Tabulka 5: Průměrná hodnota změny oproti výchozímu stavu (MG0010) dvojitě zaslepené studie do 24. (12. týden v MG0011) a 60. (48. týden v MG0011) týdne otevřeného prodloužení v celkových skóre MG-ADL, QMG, MGC a MG-QoL15r Cílové parametry: Změnacelkového skóre ve 24.a 60. týdnu oproti výchozíhodnotě: Průměrná hodnotazískaná metodou LS (SE) Zilukoplan (n = 82) Placebo/zilukoplan (n = 84) MG-ADL 24. týden −5,46 (0,59) −5,20 (0,52) 60. týden −5,16 (0,61) −4,37 (0,54) QMG 24. týden −7,10 (0,80) −7,19 (0,69) 60. týden −6,44 (0,83) −6,15 (0,71) MGC 24. týden −10,37 (1,15) −11,12 (1,00) 60. týden −8,89 (1,20) −9,01 (1,04) MG-QoL15r 24. týden −8,09 (0,96) −7,96 (0,89) 60. týden −7,22 (0,99) −6,09 (0,91) Analýza založená na modelu MMRM ANCOVA, kde se záchranná léčba a přerušení léčby počítají jako selhání léčby; úmrtí se připisuje nejhorší možné skóre (např. skóre 24 pro MG-ADL) SE = standardní chyba Obrázek 2: Průměrná hodnota změny oproti výchozímu stavu dvojitě zaslepené studie do 60. týdne pro celkové skóre MG-ADL Imunogenita Ve studiích MG0010 a MG0011 (RAISE-XT) byli pacienti testováni na pozitivitu protilátek proti lékům (ADA) a pozitivitu protilátek proti polyetylenglykolu (PEG). V obou studiích byly titry protilátek nízké a nebyl prokázán žádný vliv na farmakokinetiku nebo farmakodynamiku a žádný klinicky významný vliv na účinnost nebo bezpečnost. Ve studii MG0010 a MG0011 měli 2 pacienti (2,4 %) ve skupině se zilukoplanem / zilukoplanem a 2 pacienti ve skupině s placebem / zilukoplanem pozitivní nález ADA a protilátek proti PEG vznikajících při léčbě. Třináct subjektů (16 %) v každém rameni mělo pozitivní nález protilátek proti PEG vznikajících při léčbě a současně negativní nález ADA. Dva pacienti (2,4 %) v každém rameni měli negativní nález protilátek proti PEG a současně pozitivní nález ADA vznikajících při léčbě. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií se zilukoplanem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace při léčbě myasthenia gravis. Informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 .