Zilbrysq 16,6 mg injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke

Farmakoterapeutická skupina: imunosupresíva, inhibítory komplementu, ATC kód: L04AJ06 Mechanizmus účinku Zilukoplan je syntetický 15-aminokyselinový makrocyklický peptid, ktorý inhibuje účinky proteínového komplementu C5 prostredníctvom dvojitého mechanizmu účinku.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Špecificky sa viaže na C5, čím inhibuje štiepenie C5-konvertázou na C5a a C5b, čo vedie k regulácii zostavenia a cytolytickej aktivity komplexu atakujúceho membrány (membrane attack complex, MAC) nadol. Okrem toho, naviazaním na C5b funkčnú časť proteínu C5 zilukoplan stéricky bráni viazaniu C5b na C6, čím zabraňuje následnému zostaveniu a aktivite MAC, ak by sa vytvoril akýkoľvek fragment C5b. Farmakodynamické účinky Farmakodynamický účinok zilukoplanu sa analyzoval prostredníctvom schopnosti inhibovať ex vivo lýzu ovčích červených krviniek vyvolanú komplementom (sRBC). Údaje zo štúdií fázy 2 a fázy 3 preukazujú rýchlu, úplnú (> 95 %) a trvalú inhibíciu komplementu zilukoplanu, ktorý sa podával v dávkach podľa tabuľky 1. Klinická účinnosť a bezpečnosť Bezpečnosť a účinnosť zilukoplanu sa hodnotila v 12-týždňovej, multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej klinickej štúdii MG0010 (RAISE) a v otvorenej rozšírenej klinickej štúdii MG0011 (RAISE-XT). Klinická štúdia MG0010 (RAISE) Celkovo bolo zaradených 174 pacientov vo veku najmenej 18 rokov, ktorí mali generalizovanú myasténiu gravis a boli pozitívni na protilátky proti acetylcholínovým receptorom, mali skóre každodenných činností s myasténiou gravis (Myasthenia Gravis-Activities of Daily Living, MG-ADL) ≥ 6 a kvantitatívne skóre myasténie gravis (Quantitative Myasthenia Gravis, skóre QMG) ≥ 12 (pozri tabuľku č. 3). Pacienti boli liečení jedenkrát denne buď zilukoplanom (podávaným v dávkach podľa tabuľky 1), alebo placebom, pričom do každej liečebnej skupiny bolo randomizovaných 86 (zilukoplan) a 88 pacientov (placebo). Bola povolená stabilná štandardná liečba (Stable standard of care, SOC). Väčšina pacientov dostávala liečbu gMG pri východiskovom stave, čo zahŕňalo parasympatomimetiká (84,5 %), systémové kortikosteroidy (63,2 %) a nesteroidné imunosupresíva (51,1 %). Primárnym cieľovým ukazovateľom bola zmena celkového skóre MG-ADL voči východiskovej hodnote po 12. týždeň. Kľúčovými sekundárnymi cieľovými ukazovateľmi boli zmena voči východiskovej hodnote do 12. týždňa v celkovom skóre QMG, v celkovom kompozitnom skóre Myasthenia Gravis Composite (MGC) a v celkovom skóre kvality života MG Quality of Life (MG-QoL15r) (Tabuľka č. 4). Pacienti s klinickou odpoveďou podľa MG-ADL boli definovaní ako tí, u ktorých bol pokles najmenej o 3 body, a pacienti s klinickou odpoveďou podľa QMG boli definovaní ako tí, u ktorých bol pokles najmenej o 5 bodov bez záchrannej liečby. Tabuľka č. 3: Východiskové demografické údaje a charakteristiky ochorenia pacientov zaradených do štúdie MG0010 Zilukoplan (n = 86) Placebo (n = 88) Vek, v rokoch, priemer (SD) 52,6 (14,6) 53,3 (15,7) Vek pri nástupe, v rokoch, priemer (SD) 43,5 (17,4) 44,0 (18,7) Vek ≥ 65 22 (25,6) 26 (29,5) Pohlavie, mužské, n (%) 34 (39,5) 41 (46,6) Priemerné východiskové skóre MG-ADL(SD) 10,3 (2,5) 10,9 (3,4) Priemerné východiskové skóre QMG (SD) 18,7 (3,6) 19,4 (4,5) Priemerné východiskové skóre MGC (SD) 20,1 (6,0) 21,6 (7,2) Priemerné východiskové skóre MG-QoL15r (SD) 18,6 (6,6) 18,9 (6,8) Trvanie ochorenia, roky, priemer (SD) 9,3 (9,5) 9,0 (10,4) Trieda MGFA pri skríningu, n (%) Trieda II 22 (25,6) 27 (30,7) Trieda MGFA pri skríningu, n (%) TriedaIII 60 (69,8) 57 (64,8) Trieda MGFA pri skríningu, n (%) Trieda IV 4 (4,7) 4 (4,5) V tabuľke č. 4 sa uvádza zmena voči východiskovej hodnote v 12. týždni v celkových skóre pre MG-ADL, QMG, MGC a MG-QoL15r. Stredná hodnota východiskových skóre bola 10,9 a 10,3 pri MG-ADL, 19,4 a 18,7 pri QMG, 21,6 a 20,1 pri MGC a 18,9 a 18,6 pri MG-QoL15r v skupinách užívajúcich placebo a zilukoplan, v uvedenom poradí. Tabuľka č. 4: Zmena voči východiskovej hodnote v 12. týždni v celkovom skóre pre MG-ADL, QMG, MGC a MG-QoL15r Cieľové Zilukoplan (n = 86) Placebo (n = 88) Rozdiel priemeru Hodnota p* ukazovatele: najmenších Zmena voči štvorcov v zmene východiskovej pri užívaní hodnote zilukoplanu v celkovom skóre v porovnaní v 12. týždni: s placebom (95 % Priemer IS) najmenších štvorcov (95 % IS) MG-ADL –4,39 (–5,28; –3,50) –2,30 (–3,17; – –2,09 (–3,24; – < 0,001 1,43) 0,95) QMG –6,19 (–7,29; –5,08) –3,25 (–4,32; – –2,94 (–4,39; – < 0,001 2,17) 1,49) MGC –8,62 (–10,22; –7,01) –5,423,86) (–6,98; – –3,201,16) (–5,24; – 0,0023 MG-QoL15r –5,65 (–7,17; –4,12) –3,16 (–4,65; – –2,49 (–4,45; – 0,0128 1,67) 0,54) * Analýza založená na modeli MMRM ANCOVA Účinok liečby v skupine užívajúcej zilukoplan pre všetky 4 cieľové ukazovatele nastúpil rýchlo v 1. týždni, ďalej sa zvyšoval do 4. týždňa a pretrvával až do 12. týždňa. V 12. týždni bolo pozorované klinicky významné a vysoko štatisticky významné zlepšenie celkového skóre MG-ADL (obrázok 1) a celkového skóre QMG v prípade zilukoplanu v porovnaní s placebom. Placebo (n = 88) Zilukoplan (n = 86) Východiskový 1. týždeň 2. týždeň stav 4. týždeň 8. týždeň 12. týždeň Hodnota p: < 0,001 Priemer najmenších štvorcov (95 % IS) Zmena voči východiskovej hodnote v skóre MG-ADL Obrázok 1: Zmena voči východiskovej hodnote v celkovom skóre MG-ADL Analýza založená na modeli MMRM ANCOVA Klinicky významná zmena = 2-bodová zmena v skóre MG-ADL V 12. týždni zaznamenalo 73,1 % pacientov v skupine používajúcej zilukoplan klinickú odpoveď v rámci MG-ADL bez použitia záchrannej liečby v porovnaní so 46,1 % pacientov v skupine používajúcej placebo (p < 0,001). Päťdesiatosem percent (58 %) pacientov v skupine používajúcej zilukoplan zaznamenalo klinickú odpoveď v rámci QMG bez použitia záchrannej liečby v porovnaní s 33,0 % pacientov v skupine používajúcej placebo (p = 0,0012). V 12. týždni bol kumulatívny podiel pacientov, ktorí potrebovali záchrannú liečbu, 5 % v skupine používajúcej zilukoplan a 11 % v skupine používajúcej placebo. Záchranná liečba bola definovaná ako intravenózny imunoglobulín G (IVIG) alebo výmena plazmy (plasma exchange, PLEX). Klinická štúdia MG0011 (RAISE-XT) Dvesto pacientov, ktorí dokončili placebom kontrolovanú štúdiu fázy 2 (MG0009) alebo štúdiu fázy 3 (MG0010), pokračovalo v otvorenej rozšírenej klinickej štúdii MG0011, v ktorej všetci pacienti užívali zilukoplan (podávaný v dávkach podľa tabuľky 1) denne. Primárnym cieľom bola dlhodobá bezpečnosť. Sekundárne cieľové ukazovatele účinnosti boli zmeny oproti východiskovému stavu v dvojito zaslepenej štúdii v skóre MG-ADL, QMG, MGC a MG-QoL15r v 24. týždni. Ďalej sú uvedené výsledky u bývalých účastníkov štúdie MG0010 (tabuľka č. 5). Tabuľka č. 5: Priemerná zmena v celkovom skóre pre MG-ADL, QMG, MGC a MG-QoL15r od začiatku dvojito zaslepenej štúdie (MG0010) po 24. týždeň (12. týždeň v MG0011) a 60. týždeň (48. týždeň v MG0011). Cieľové ukazovatele: Zmena voči východiskovej hodnote v celkovom skóre v 24.a 60. týždni: Stredná hodnotaLS (SE) Zilukoplan (n = 82) Placebo/zilukoplan (n = 84) MG-ADL 24. týždeň -5,46 (0,59) -5,20 (0,52) 60. týždeň -5,16 (0,61) -4,37 (0,54) QMG 24. týždeň -7,10 (0,80) -7,19 (0,69) 60. týždeň -6,44 (0,83) -6,15 (0,71) MGC 24. týždeň -10,37 (1,15) -11,12 (1,00) 60. týždeň -8,89 (1,20) -9,01 (1,04) MG-QoL15r 24. týždeň -8,09 (0,96) -7,96 (0,89) 60. týždeň -7,22 (0,99) -6,09 (0,91) Analýza založená na modeli MMRM ANCOVA, pri ktorom sa záchranná liečba a prerušenie pričítavajú ako neúspešná liečba; úmrtie sa pričítava ako najhoršie možné skóre (napr. skóre 24 pri MG-ADL). SE = smerodajná odchýlka Placebo/Zilukoplan (n = 84) Zilukoplan/Zilukoplan (n = 82) Východiskový stav Počet účastníkov (n) : Týždne Stredná hodnota Zmena voči východiskovej hodnote (+/– SE) v skóre MG-ADL Obrázok 2: Stredná hodnota zmeny v celkovom skóre MG-ADL od východiskového stavu v dvojito zaslepenej klinickej štúdii po 60. týždeň Imunogenita V klinických štúdiách MG0010 a MG0011 (RAISE-XT) sa u pacientov testovala pozitivita na protilátky proti liečivu (anti-drug antibody, ADA) a pozitivita na protilátky proti polyetylénglykolu (PEG). V obidvoch štúdiách boli titre protilátok nízke a nebol preukázaný žiaden vplyv na farmakokinetiku alebo farmakodynamiku a žiadny klinicky významný vplyv na účinnosť alebo bezpečnosť. V štúdiách MG0010 a MG0011 boli 2 pacienti (2,4 %) v skupine užívajúcej zilukoplan/zilukoplan a v skupine užívajúcej placebo/zilukoplan pozitívni na ADA, ktoré sa objavili počas liečby, a na protilátky anti-PEG. Trinásť účastníkov (16 %) v každom ramene bolo pozitívnych na protilátky anti-PEG, ktoré sa objavili počas liečby, a negatívnych na ADA. Dvaja pacienti (2,4 %) v každom ramene boli negatívni na anti-PEG a pozitívni na ADA, ktoré sa objavili počas liečby. Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií so zilukoplanom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe myasténie gravis. Informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 .