ENJAYMO 50MG/ML Infuzní roztok

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, inhibitory komplementu, ATC kód: L04AJ04 Mechanismus účinku Sutimlimab je monoklonální IgG protilátka (mAb) podtřídy 4 (IgG4), která inhibuje klasickou cestu aktivace komplementu a specificky se váže na proteinovou složku komplementu C1, konkrétně podsložku s (C1s) – serinovou proteázu, která štěpí složku C4.​​​‍​​‍​​​​‍​​‍‍ Aktivita lektinové a alternativní cesty aktivace komplementu není sutimlimabem inhibována. Inhibice klasické cesty aktivace komplementu na úrovni C1s zabraňuje ukládání opsoninů komplementu na povrchu červených krvinek, což má za následek inhibici hemolýzy u pacientů s CAD, zabraňuje tvorbě prozánětlivých anafylatoxinů C3a a C5a a následné tvorbě terminálního komplexu komplementu C5b-9. Klinická účinnost a bezpečnost Po první infuzi přípravku Enjaymo byla pozorována více než 90% inhibice klasické cesty komplementu a k obnově hladiny C4 na normální hodnoty (0,2 g/l) u pacientů s CAD došlo během jednoho týdne po první dávce přípravku Enjaymo. Bezpečnost a účinnost přípravku Enjaymo u pacientů s nemocí chladových aglutininů (CAD) byla hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii fáze 3 (CADENZA) u 42 pacientů (n = 22 na přípravku Enjaymo a n = 20 na placebu) a v otevřené, jednoramenné studii fáze 3 (CARDINAL) u 24 pacientů po dobu 26 týdnů. Po dokončení šestiměsíčních období léčby (část A) pacienti v obou studiích nadále dostávali přípravek Enjaymo kvůli sledování dlouhodobé bezpečnosti a přetrvávání odezvy na lék v rozšířené fázi (část B) po dobu dalších 12 měsíců (CADENZA) a 24 měsíců (CARDINAL) po posledním pacientovi z části A. Obě studie zahrnovaly 9týdenní sledování po poslední dávce Enjaymo. Klíčovými kritérii pro zařazení pacientů byly výchozí hodnota hemoglobinu (Hb) ≤ 10 g/dl a aktivní hemolýza s hladinou bilirubinu nad normálním referenčním rozmezím. Pacienti s diagnostikovaným syndromem chladových aglutininů (CAS) byli vyloučeni. Pacienti zařazeni do studie CADENZA neměli v anamnéze žádnou transfuzi během 6 měsíců nebo více než jednu krevní transfuzi během 12 měsíců před zařazením do studie, zatímco pacienti zařazení do studie CARDINAL měli v anamnéze alespoň jednu zdokumentovanou transfuzi krve během 6 měsíců před zařazením do studie. Pacientům byla podávána dávka přípravku Enjaymo 6 500 mg (tělesná hmotnost 39 až < 75 kg) nebo 7 500 mg (tělesná hmotnost ≥ 75 kg) intravenózně po dobu přibližně 60 minut v 0. den, 7. den a poté každých 14 dní. Hlavní vstupní charakteristiky hodnocené populace jsou shrnuty v tabulce 3 níže. Tabulka 3 - Vstupní charakteristiky pacientů zařazených do klinických studií Parametr Statistika CADENZA CARDINAL Placebon= 20 Enjaymon=22 Enjaymon=24 Věk PrůměrMin, Max 68,251, 83 65,346, 88 71,355, 85 Pohlaví Muži n (%) 4(20,0) 5 (22,7) 9 (37,5) Ženy 16 (80,0) 17 (77,3) 15 (62,5) Tělesná hmotnost Průměr, kg 64,9 66,8 67,8 Min, Max 48; 95 39; 100 40; 112 Hemoglobin (Hb) Průměr, g/dl 9,33 9,15 8,59 Bilirubin (celkový) * µmol/l 35,77 41,17 53,26 (1,75 × ULN) (2 × ULN) (2,6 × ULN † ) Transfuze v anamnézeBěhem předchozích 6 měsíců Průměrný počet transfuzí (rozmezí) 00 00,14 (0,1) 3,2 (1, 19)4,8 (1, 23) Během předchozích 12 měsíců Škála FACIT † - Fatigue Průměr 32,99 31,67 32,5 *n = 21 ve studii CARDINAL; Placebo n = 18 a Enjaymo n = 20 ve studii CADENZA, údaje o bilirubinu jsou uvedeny s vyloučením pacientů s pozitivním výsledkem testu na Gilbertův syndrom nebo bez testu na Gilbertův syndrom. †ULN: Horní hranice normy, FACIT: Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – funkční hodnocení léčby chronických onemocnění (FACIT-Fatigue je škála pro hodnocení únavy v rozsahu od 0 (nejhorší možná únava) do 52 (žádná únava) Studie CADENZA Celkem 42 pacientů bylo randomizováno k léčbě přípravkem Enjaymo (n = 22); nebo k podávání placeba (n = 20) do 25. týdne. Účinnost byla hodnocena na základě podílu pacientů, kteří splnili kritéria primárního cílového parametru: zvýšení hladiny Hb o ≥ 1,5 g/dl v časovém bodě hodnocení léčby oproti výchozí hodnotě (průměrná hodnota z 23., 25. a 26. týdne), žádná krevní transfuze od 5. do 26. týdne a žádná léčba CAD nad rámec léčby povolené podle protokolu od 5. do 26. týdne. Pacientům byla podána krevní transfuze, pokud dosáhli následujících prahových hodnot hemoglobinu: Hb < 7 g/dl nebo Hb < 9 g/dl při výskytu symptomů. Zakázaná léčba zahrnovala rituximab samotný nebo v kombinaci s cytotoxickými látkami. Účinnost byla dále hodnocena pomocí následujících dvou klíčových sekundárních cílových parametrů: na základě účinku přípravku Enjaymo na průměrnou změnu koncentrace Hb od výchozí hodnoty a skóre únavy FACIT-Fatigue k posouzení změny kvality života. Další sekundární cílové parametry byly: laboratorní stanovení hemolýzy včetně průměrné změny celkového bilirubinu oproti výchozí hodnotě. Shromážděné podpůrné údaje o účinnosti zahrnovaly použití transfuze po pěti týdnech léčby. Výsledky účinnosti jsou popsány v tabulkách 4 a 5 níže. Tabulka 4 Výsledky účinnosti u pacientů s CAD ve studii CADENZA – část A Parametr Statistika Placebon=20 Enjaymon=22 Účinek léčby Respondér a % 3 (15,0) 16 (72,7) (95 % CI) (3,2; 37,9) (49,8; 89,3) Poměr šancí 15,94 (95 % CI) (2,88; 88,04) Hodnota p < 0,001 Hemoglobin Průměrná změna oproti výchozímu stavu (LS † průměr), g/dl 0,09 2,66 2,56 95 % CILS průměru (-0,5; 0,68) (2,09; 3,22) (1,75; 3,38) Hodnota p < 0,001 Průměrný počet transfuzí (od 5.týdne do 26. týdne) n (SD) 0,5 (1,1) 0,05 (0,2) NC Skóre pro hodnocení únavy Průměr 33,66 43,15 FACIT † -Fatigue Průměrná změna oproti výchozímu stavu (LS † průměr) 1,91 10,83 8,93 95 % CI (-1,65; (7,45; LS průměru 5,46) 14,22) (4; 13,85) Hodnota p < 0,001 Celkový bilirubin * Průměr, µmol/l 33,95 12,12 Průměrná změna oproti výchozímu stavu -1,83 -22,13 NC Počet pacientů, kteří dosáhli normalizace (%) 4 (22,2 %) 15 (88,2) a Respondér byl definován jako pacient se zvýšením hladiny Hb o ≥ 1,5 g/dl v časovém bodě hodnocení léčby (průměrná hodnota z 23., 25. a 26. týdne) oproti výchozímu stavu, bez krevní transfuze od týdne 5. do 26. týdne a bez léčby CAD nad rámec léčby povolené podle protokolu od týdne 5. do 26. týdne. *n=18 pro placebo a n=17 pro přípravek Enjaymo, údaje o bilirubinu jsou uvedeny s vyloučením pacientů s pozitivním výsledkem testu na Gilbertův syndrom nebo bez testu na Gilbertův syndrom †LS: průměr stanovený metodou nejmenších čtverců, FACIT: Functional Assessment of Chronic Illness Therapy (funkční hodnocení léčby chronických onemocnění), NC = Nestanoveno Průměrná změna hemoglobinu (Hb) od výchozí hodnoty je znázorněna na obrázku 1 níže. Obrázek 1- Studie CADENZA část A: Graf průměrné změny oproti výchozímu stavu pro hemoglobin (g/dl) (+/- SE) podle návštěv Průměrné hladiny bilirubinu podle návštěv jsou uvedeny na obrázku 2 níže. Obrázek 2 – Studie CADENZA část A: Graf průměrné hodnoty bilirubinu (μmol/l) (+/- SE) podle návštěv (s výjimkou subjektů s pozitivním nebo neznámým výsledkem testu na Gilbertův syndrom) Kvalita života související se zdravím Zvýšení průměrného skóre únavy FACIT-Fatigue v části A je uvedeno na obrázku 3 níže Obrázek 3 Studie CADENZA část A: Graf průměrné změny skóre FACIT-Fatigue (SE) podle návštěv – pozorování – populace pro celkovou analýzu V části B byly průměrné hladiny hemoglobinu udržovány >11 g/dl a byla pozorována trvalá normalizace průměrných hladin bilirubinu, což ukazuje na trvalý pokles hemolýzy. Zlepšení ve skóre FACIT-fatigue pozorovaná v části A byla zachována. Po poslední dávce přípravku Enjaymo ve studii byly pozorovány známky a příznaky rekurentní hemolýzy. Průměrný hemoglobin devět týdnů po poslední dávce v části B poklesl o 2,41 g/dl směrodatné odchylky (SD: 2,21) a průměrný bilirubin se zvýšil o 21,80 µmol/l (SD: 18,14) od posledních dostupných hodnot během léčby. Průměrné skóre FACIT-Fatigue se vrátilo téměř k výchozím hodnotám na 31,29 s průměrnou změnou SD od výchozí hodnoty -1,40 (11,48). Studie CARDINAL Celkem 24 pacientům byl podáván přípravek Enjaymo do 25. týdne. Účinnost byla hodnocena na základě podílu pacientů, kteří splnili kritéria primárního cílového parametru: zvýšení hladiny Hb o ≥ 2 g/dl nebo na hodnotu ≥ 12 g/dl v časovém bodě hodnocení léčby oproti výchozí hodnotě (průměrná hodnota z 23., 25. a 26. týdne), žádná krevní transfuze od týdne 5. do 26. týdne a žádná léčba CAD nad rámec léčby povolené podle protokolu od 5. do 26. týdne. Pacientům byla podána krevní transfuze, pokud dosáhli následujících prahových hodnot hemoglobinu: Hb < 7 g/dl nebo Hb < 9 g/dl při výskytu symptomů. Nepovolená léčba zahrnovala rituximab samotný nebo v kombinaci s cytotoxickými látkami. Účinnost byla dále hodnocena pomocí následujících sekundárních cílových parametrů: na základě účinku přípravku Enjaymo na Hb a laboratorní parametry hemolýzy, včetně průměrné změny celkového bilirubinu oproti výchozímu stavu. Změna kvality života byla hodnocena na základě průměrné změny skóre únavy FACIT-Fatigue oproti výchozímu stavu jako sekundárního cílového parametru. Shromážděné podpůrné údaje o účinnosti zahrnovaly použití transfuze po pěti týdnech léčby. Tabulka 5 uvádí výsledky účinnosti u pacientů s CAD ve studii CARDINAL. Tabulka 5 - Výsledky účinnosti u pacientů s CAD ve studii CARDINAL část A Parametr Statistika ENJAYMOn=24 Respondér a n (%) 13 (54) Hemoglobin Průměrná změna oproti výchozímu stavu (LS † průměr), g/dl95 % CI LS průměru 2,60(0,74; 4,46) Průměrný počet transfuzí (od 5. do 26. týdne) n 0,9 Celkový bilirubin * Průměr, µmol/lPrůměrná změna oproti výchozímu stavu (LS † průměr)Počet pacientů, kteří dosáhli normalizace (%) 15,48 (0,76 × ULN † )-38,1813 (54,2) Skóre pro hodnocení únavy FACIT † -Fatigue PrůměrPrůměrná změna oproti výchozímu stavu (LS † průměr)95 % CI LS průměru 44,2610,85(8,0; 13,7) a Respondér byl definován jako pacient se zvýšením hladiny Hb o ≥ 2 g/dl nebo na hodnotu ≥ 12 g/dl v časovém bodě hodnocení léčby (průměrná hodnota z 23., 25. a 26. týdne) oproti výchozímu stavu, bez krevní transfuze od týdne 5. do 26. týdne a bez léčby CAD nad rámec léčby povolené podle protokolu od týdne 5. do 26. týdne. *n = 21 údaje pro bilirubin jsou uvedeny s vyloučením pacientů s Gilbertovým syndromem †LS: Průměr stanovený metodou nejmenších čtverců, ULN: Horní hranice normy, FACIT: Functional Assessment of Chronic Illness Therapy (funkční hodnocení léčby chronických onemocnění) V části B byly průměrné hladiny hemoglobinu udržovány >11 g/dl a byla pozorována trvalá normalizace průměrných hladin bilirubinu, což ukazuje na trvalý pokles hemolýzy. Po poslední dávce přípravku Enjaymo ve studii byly pozorovány známky a příznaky rekurentní hemolýzy. Průměrný hemoglobin devět týdnů po poslední dávce v části B klesl o 2,28 g/dl (SD: 1,80) a průměrný bilirubin se zvýšil o 24,27 µmol/l (SD: 13,51) z posledních dostupných hodnot během léčby. Průměrné skóre FACIT-Fatigue se vrátilo směrem k výchozí hodnotě s průměrnou změnou SD od výchozích hodnot před léčbou 1,05 (8,15). Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Enjaymo u všech podskupin pediatrické populace v léčbě primární nemoci chladových aglutininů (informace o použití u dětí viz bod 4.2 ). Starší pacienti Většina pacientů (43/66, 65 %) zařazených do klinických studií s přípravkem Enjaymo pro CAD byla ve věku 65 let nebo starší. V rámci hlášených klinických zkušeností nebyly zjištěny žádné rozdíly v odpovědích mezi pacienty staršími 65 let a mladšími pacienty.