ENSPRYNG 120MG Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

Farmakoterapeutická skupina: imunosupresiva, inhibitory interleukinu, ATC kód: L04AC19. Mechanismus účinku Satralizumab je rekombinantní humanizovaná monoklonální protilátka (mAb) IgG2, která se váže na rozpustný a membránově vázaný lidský receptor pro IL-6 (IL-6R), a tím blokuje následnou signalizaci IL-6 zprostředkovanou těmito receptory. Pacienti s NMO a NMOSD mají během období aktivity onemocnění zvýšené hladiny IL-6 v mozkomíšním moku a séru.​​​‍​​‍​​​​‍​​‍‍ Funkce IL-6 zapojené do patogeneze NMO a NMOSD zahrnují aktivaci B lymfocytů, diferenciaci B lymfocytů na plasmoblasty a tvorbu patologických autoprotilátek, např. proti AQP4, proteinu fungujícího jako vodní kanál, který je exprimován hlavně astrocyty v CNS, aktivaci a diferenciaci Th17 buněk, inhibici regulačních T lymfocytů a změny v propustnosti hematoencefalické bariéry. Farmakodynamické účinky V klinických studiích se satralizumabem u pacientů s NMO a NMOSD bylo zjištěno snížení hladin C-reaktivního proteinu (CRP), fibrinogenu a složek komplementu (C3, C4 a CH50). Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost a bezpečnost satralizumabu byly hodnoceny ve dvou pivotních klinických hodnoceních fáze III u pacientů s NMOSD (s diagnózou AQP4-IgG séropozitivního nebo séronegativního NMO [dle Wingerchuckových kritérií z roku 2006] nebo s diagnózou AQP4-IgG séropozitivního NMOSD [dle Wingerchuckových kritérií z roku 2007]). Studie BN40898 zahrnovala dospělé a dospívající pacienty s NMOSD ve věku od 12 do 74 let léčené stabilní IST s nejméně 2 relapsy v posledních 2 letech před screeningem (s nejméně 1 relapsem během 12 měsíců před screeningem) a se skóre na rozšířené stupnici míry disability (EDSS; expanded disability status scale) od 0 do 6,5, zatímco studie BN40900 zahrnovala dospělé pacienty ve věku od 18 do 74 let bez předchozí IST s nejméně 1 relapsem nebo první epizodou během posledních 12 měsíců před screeningem a se skóre EDSS od 0 do 6,5. Obě studie zahrnovaly přibližně 30 % pacientů s AQP4-IgG séronegativní NMO. Obě studie hodnotily účinnost na základě doby do prvního relapsu hodnocené nezávislou komisí pro klinické cíle (CEC; Clinical Endpoint Committee); relaps byl definován pomocí předem stanoveného zhoršení skóre EDSS a skóre pro funkční systémy (FSS; functional system score) hodnoceného během 7 dnů po nahlášení příznaků pacientem (potvrzený relaps). Studie BN40898 (označovaná také jako SA-307JG nebo SAkuraSky) Studie BN40898 byla randomizované, multicentrické, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické hodnocení hodnotící účinnost satralizumabu v kombinaci se stabilní IST (PKS do 15 mg/den [ekvivalent prednisolonu], AZA do 3 mg/kg/den nebo MMF do 3 000 mg/den; dospívající užívali kombinaci AZA a PKS nebo MMF a PKS). Do dvojitě zaslepeného období studie bylo zařazeno 83 AQP4-IgG séropozitivních a séronegativních pacientů (76 dospělých a 7 dospívajících). Pacienti dostali první 3 jednotlivé dávky 120 mg satralizumabu nebo odpovídajícího placeba subkutánní injekcí do břicha nebo stehna každé 2 týdny během prvních 4 týdnů a dále každé 4 týdny. Design studie a výchozí charakteristiky hodnocené populace jsou uvedeny v tabulce 4. Tabulka 4: Design studie a výchozí charakteristiky AQP4-IgG séropozitivních pacientů pro studii BN40898 Název studie Studie BN40898(AQP4-IgG séropozitivní pacienti: n = 55, ITT*: n = 83) Design studie Hodnocená populace Dospívající a dospělí pacienti s NMO nebo NMOSD na stabilní dávce ISTVěk 12-74 let, ≥ 2 relapsy v posledních 2 letech před screeningem(s nejméně 1 relapsem během 12 měsíců před screeningem), skóre EDSS 0-6,5 Délka studie potřebná ke zhodnocení účinnosti Řízená příhodami** (26 potvrzených relapsů)Medián následného sledování: satralizumab 139,4 týdne, placebo 40,2 týdne (ITT: 115,1 týdne, resp. 42,5 týdne) Léčebné skupiny s randomizací 1:1 Skupina A: satralizumab 120 mg subkutánní injekce Skupina B: placebo Výchozí charakteristiky AQP4-IgGséropozitivních pacientů satralizumab + IST (n = 27) placebo + IST (n = 28) Diagnóza, n (%): NMO NMOSD 19 (70,4)8 (29,6) 14 (50,0)14 (50,0) Průměrný věk v letech (SD) (min – max) 44,4 (15,7)(13 – 73) 43,4 (12,9)(14 – 65) Starší pacienti (≥ 65 let), n (%) 3 (11,1) 1 (3,6) Dospívající (≥ 12 až < 18 let), n (%) 1 (3,7) 2 (7,1) Pohlaví:muži, n (%) / ženy, n (%) 0 / 27 (100) 0 / 28 (100) Imunosupresivní terapie (IST), n (%): perorální kortikosteroidy (PKS) azathioprin (AZA)mofetil-mykofenolát (MMF) AZA + PKS***MMF + PKS*** 14 (51,9)11 (40,7)1 (3,7)01 (3,7) 13 (46,4)11 (39,3)3 (10,7)01 (3,6) * ITT – populace s léčebným záměrem (intention-to-treat) ** Pacienti, kteří dostávali záchrannou medikaci a neměli žádný potvrzený relaps, mohli pokračovat v otevřeném prodloužení studie a byli cenzorováni z primární analýzy účinnosti *** Kombinace povolená u dospívajících pacientů Studie BN40900 (označovaná také jako SA-309JG nebo SAkuraStar) Studie BN40900 byla randomizované, multicentrické, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické hodnocení hodnotící účinnost satralizumabu v monoterapii ve srovnání s placebem. Do studie bylo zařazeno 95 AQP4-IgG séropozitivních a séronegativních dospělých pacientů. Pacienti dostali první 3 jednotlivé dávky 120 mg satralizumabu nebo odpovídajícího placeba subkutánní injekcí do břicha nebo stehna každé 2 týdny během prvních 4 týdnů a dále každé 4 týdny. Design studie a výchozí charakteristiky hodnocené populace jsou uvedeny v tabulce 5. Tabulka 5: Design studie a výchozí charakteristiky AQP4-IgG séropozitivních pacientů pro studii BN40900 Název studie Studie BN40900(AQP4-IgG séropozitivní pacienti: n = 64; ITT*: n = 95) Design studie Hodnocená populace Dospělí pacienti s NMO nebo NMOSDVěk 18-74 let, ≥ 1 relaps nebo první ataka v posledních 12 měsících před screeningem, skóre EDSS 0-6,5. Pacienti po předchozí léčbě k prevenci relapsu NMOSD nebo bezpředchozí léčby Délka studie potřebná ke zhodnocení účinnosti Řízená příhodami (44 potvrzených relapsů nebo 1,5 roku od randomizace posledního zařazeného pacienta podle toho, co nastane dříve)Medián následného sledování: satralizumab 96,7 týdne, placebo 60,1 týdne (ITT: 95,4 týdne, resp. 60,5 týdne) Léčebné skupiny s randomizací 2:1 Monoterapie:Skupina A: satralizumab 120 mg subkutánní injekce Skupina B: placebo Výchozí charakteristiky AQP4-IgGséropozitivních pacientů satralizumab (n = 41) placebo (n = 23) Diagnóza, n (%):NMO NMOSD 26 (63,4)15 (36,6) 15 (65,2)8 (34,8) Průměrný věk, roky (SD) (min – max) 46,0 (12,0)(22 – 70) 40,1 (11,5)(20 – 56) Starší pacienti (≥ 65 let), n (%) 1 (2,4) 0 Pohlaví:muži, n (%) / ženy, n (%) 10 (24,4) / 31 (75,6) 1 (4,3) / 22 (95,7) * ITT – populace s léčebným záměrem (intention-to-treat) Primární analýza účinnosti Relativní riziko výskytu potvrzeného relapsu u AQP4-IgG séropozitivních pacientů bylo sníženo o 79 % ve studii BN40898 (poměr rizik, HR [95% CI]: 0,21 [0,06-0,75]) a o 74 % ve studii BN40900 (HR [95% CI]: 0,26 [0,11-0,63]) (viz obrázky 1 a 2). Podle souhrnných údajů ze studií BN40898 a BN40900 vedla léčba AQP4-IgG séropozitivních pacientů satralizumabem s IST nebo bez IST k 75% snížení celkového rizika (HR [95% CI]: 0,25 [0,12-0,50]). Zastoupení AQP4-IgG séropozitivních pacientů léčených satralizumabem v kombinaci s IST nebo v monoterapii, u kterých se během 48 týdnů nevyskytl žádný relaps, bylo 85,7 % ve srovnání s 58,7 % ve skupině s placebem. Zastoupení AQP4-IgG séropozitivních pacientů léčených satralizumabem v kombinaci s IST nebo v monoterapii, u kterých se během 96 týdnů nevyskytl žádný relaps, bylo 81,4 % ve srovnání se 47,2 % ve skupině s placebem. U AQP4-IgG séronegativních pacientů nebyla účinnost významná. Obrázek 1: Doba do prvního potvrzeného relapsu během dvojitě zaslepeného období u AQP4-IgG séropozitivních pacientů ve studii BN40898 Obrázek 2: Doba do prvního potvrzeného relapsu během dvojitě zaslepeného období u AQP4-IgG séropozitivních pacientů ve studii BN40900 Léčba satralizumabem u AQP4-IgG séropozitivních pacientů snížila roční míru potvrzených relapsů (ARR) o 88 % (poměr výskytu [RR] = 0,122; 95% CI: 0,027 – 0,546; p = 0,0039) ve studii BN40898 a o 90 % (RR = 0,096; 95% CI: 0,020 – 0,473; p = 0,0086) ve studii BN40900 ve srovnání s placebem. Ve srovnání s placebem byla potřeba záchranné medikace (např. kortikosteroidů, intravenózní infuze imunoglobulinů a/nebo aferézy [včetně plazmaferézy nebo výměny plazmy]) u AQP4-IgG séropozitivních pacientů léčených satralizumabem nižší o 61 % (poměr šancí [OR] = 0,3930; 95% CI: 0,1343 – 1,1502; p = 0,0883) ve studii BN40898 a o 74 % (OR = 0,2617; 95% CI: 0,0862 – 0,7943; p = 0,0180) ve studii BN40900. Léčba satralizumabem u AQP4-IgG séropozitivních pacientů snížila riziko výskytu závažného relapsu definovaného jako zvýšení skóre EDSS ≥ 2 body oproti předchozímu měření skóre EDSS o 85 % (doba do závažného potvrzeného relapsu během dvojitě zaslepeného období; HR = 0,15; 95% CI: 0,02 – 1,25; p = 0,0441) ve studii BN40898 a o 79 % (HR = 0,21; 95% CI: 0,05 – 0,91; p = 0,0231) ve studii BN40900 ve srovnání s placebem. Klíčové sekundární cílové parametry Ve studii BN40898 a BN40900 nebylo dosaženo cílových parametrů změny bolesti nebo únavy v týdnu 24 oproti výchozí hodnotě. Otevřené prodloužení studie Analýzy dlouhodobějších údajů zahrnujících otevřené prodloužení studie (na základě relapsu léčeného záchrannou medikací) prokázaly, že zastoupení AQP4-IgG séropozitivních pacientů léčených satralizumabem, u kterých nedošlo k relapsu po 120 týdnech léčby satralizumabem jako přídavné léčby nebo v monoterapii, bylo 58 %, resp. 73 %. Imunogenita U 41 %, resp. 71 % pacientů dostávajících satralizumab ve dvojitě zaslepeném období ve studii BN40898 fáze III (v kombinaci s IST) a ve studii BN40900 fáze III (v monoterapii) byly zjištěny protilátky proti lékům (ADA). Schopnost ADA neutralizovat vazebnou schopnost satralizumabu není známa. Expozice byla nižší u pacientů s pozitivním nálezem ADA, ADA ale neměly žádný vliv na bezpečnost ani žádný jednoznačný vliv na účinnost ani farmakodynamické markery svědčící o cílovém zapojení. Léčba satralizumabem vedla k podobnému snížení rizika výskytu potvrzeného relapsu u pacientů v obou studiích fáze III navzdory rozdílným mírám ADA v obou studiích. Pediatrická populace Do dvojitě zaslepeného období studie BN40898 bylo zařazeno 7 dospívajících pacientů. Průměrný věk byl 15,4 let a medián tělesné hmotnosti byl 79,6 kg. Většina z nich byla ženského pohlaví (n = 6). Čtyři pacienti byli běloši, dva byli černoši/Afroameričané a jeden byl Asijec. Tři (42,9 %) dospívající pacienti (2 ve skupině s placebem a 1 ve skupině se satralizumabem) byli AQP4-IgG séropozitivní při screeningu. U 1 ze 3 dospívajících pacientů ve skupině s placebem a u 1 ze 4 dospívajících pacientů ve skupině se satralizumabem došlo během dvojitě zaslepeného období k potvrzenému relapsu. Vzhledem k malé velikosti vzorku nebyl v této podskupině stanoven poměr rizik pro primární cílový parametr doby do prvního potvrzeného relapsu. Do otevřeného období studie byli zařazeni další 2 dospívající pacienti. Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Enspryng u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v indikaci léčby NMOSD (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ).