Enspryng 120 mg injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke

Farmakoterapeutická skupina: imunosupresíva, inhibítory interleukínu, ATC kód: L04AC19 Mechanizmus účinku Satralizumab je rekombinantná humanizovaná monoklonálna protilátka (monoclonal antibody, mAb) podtriedy imunoglobulínu G2 (IgG2), ktorá sa viaže na rozpustný aj na membránovo-viazaný ľudský receptor pre interleukín-6 (IL-6R), a tým zabraňuje downstreamovej signalizácii IL-6 sprostredkovanej týmito receptormi. Hladiny IL-6 sú zvýšené v likvore (mozgovomiechovom moku) a v sére pacientov s NMO a s NMOSD počas fáz aktivity ochorenia.​​​‍​​‍​​​​‍​​‍‍ Funkcie IL-6 sa podieľajú na patogenéze NMO a NMOSD vrátane aktivácie B-lymfocytov, diferenciácie B-lymfocytov na plazmoblasty a produkcie patologických autoprotilátok, napr. proti AQP4, čo je proteín, ktorý vytvára vodný kanál v CNS a ktorý je exprimovaný hlavne astrocytmi, aktivácie a diferenciácie Th17 lymfocytov, inhibície regulačných T-lymfocytov a zmien priepustnosti hematoencefalickej bariéry. Farmakodynamické účinky V klinických štúdiách so satralizumabom u pacientov s NMO a s NMOSD boli pozorované poklesy hladín C-reaktívneho proteínu (CRP), fibrinogénu a komplementu (zložiek C3, C4 a hemolytickej aktivity komplementu - CH50). Klinická účinnosť a bezpečnosť Účinnosť a bezpečnosť satralizumabu boli hodnotené v dvoch pivotných klinických skúšaniach fázy III u pacientov s NMOSD (diagnostikovanou ako AQP4-IgG séropozitívna alebo séronegatívna NMO, t. j. neuromyelitis optica s pozitivitou alebo negativitou protilátok proti akvaporínu-4 (AQP4-IgG) v sére [Wingerchuckove kritériá z roku 2006], alebo ako AQP4-IgG séropozitívne NMOSD, t. j. ochorenia zo spektra neuromyelitis optica s pozitivitou protilátok proti akvaporínu-4 (AQP4-IgG) v sére [Wingerchuckove kritériá z roku 2007]). Štúdia BN40898 zahŕňala dospelých a dospievajúcich pacientov s NMOSD vo veku 12 - 74 rokov, ktorí boli liečení stabilnou IST, mali aspoň 2 relapsy v posledných 2 rokoch pred skríningom (aspoň jeden relaps v priebehu 12 mesiacov pred skríningom) a skóre EDSS (Expanded Disability Status Scale – rozšírená škála funkčnej nespôsobilosti) 0 až 6,5; zatiaľ čo štúdia BN40900 zahŕňala dospelých pacientov vo veku 18 – 74 rokov, ktorí nedostávali IST ako základnú liečbu, mali aspoň 1 relaps alebo prvý atak v priebehu posledných 12 mesiacov pred skríningom a skóre EDSS 0 až 6,5. Obidve štúdie zahŕňali približne 30 % AQP4-IgG séronegatívnych pacientov s NMO. Účinnosť sa v obidvoch štúdiách hodnotila na základe času do výskytu prvého relapsu potvrdeného nezávislým výborom pre posudzovanie klinických cieľových ukazovateľov (Clinical Endpoint Committee, CEC), pričom relaps bol definovaný vopred špecifikovaným zhoršením skóre EDSS a skóre funkčných systémov (Functional System Score, FSS), hodnotených do 7 dní po tom, ako pacient nahlásil príznaky (potvrdený [adjudicated] relaps). Štúdia BN40898 (známa aj ako SA-307JG alebo SAkuraSky) Štúdia BN40898 bola randomizované, multicentrické, dvojito zaslepené, placebom kontrolované klinické skúšanie hodnotiace účinok satralizumabu v kombinácii so stabilnou IST (perorálne kortikosteroidy [oral corticosteroids, OC] v dávke až do 15 mg/deň [ekvivalent prednizolónu], azatioprín [AZA] v dávke až do 3 mg/kg/deň alebo mofetil-mykofenolát [MMF] v dávke až do 3 000 mg/deň; dospievajúci dostávali kombináciu AZA a OC alebo MMF a OC). Dvojito zaslepená fáza štúdie zahŕňala 83 AQP4-IgG séropozitívnych a séronegatívnych pacientov (76 dospelých a 7 dospievajúcich). Pacientom boli prvé 3 jednotlivé dávky satralizumabu 120 mg alebo zodpovedajúceho placeba podané subkutánnou injekciou do oblasti brucha alebo stehna raz za 2 týždne počas prvých 4 týždňov a potom im bol skúšaný liek podávaný raz za 4 týždne. Dizajn štúdie a základné charakteristiky skúmanej populácie sú uvedené v tabuľke 4. Tabuľka 4: Dizajn štúdie a základné charakteristiky AQP4-IgG séropozitívnych pacientov v štúdii BN40898 Názov štúdie Štúdia BN40898(AQP4-IgG séropozitívni: N = 55; ITT*: N = 83) Dizajn štúdie Skúmaná populácia Dospievajúci a dospelí pacienti s NMO alebo s NMOSD,liečení stabilnou ISTVek 12 – 74 rokov, ≥ 2 relapsy v posledných 2 rokoch pred skríningom (s aspoň jedným relapsom v priebehu 12 mesiacov pred skríningom), skóre EDSS 0 až 6,5 Dĺžka trvania štúdiena zhodnotenie účinnosti „Event-driven“** (26 potvrdených relapsov) Medián obdobia sledovania: satralizumab 139,4 týždňa, placebo 40,2 týždňa (v ITT: 115,1 týždňa a 42,5 týždňav uvedenom poradí) Liečebné skupiny, randomizácia v pomere 1:1 Skupina A: satralizumab 120 mg subkutánne Skupina B: placebo Základné charakteristiky AQP4-IgG séropozitívnych pacientov Satralizumab + IST (n = 27) Placebo + IST (n = 28) Diagnóza, n (%): NMO NMOSD 19 (70,4)8 (29,6) 14 (50,0)14 (50,0) Priemerný vek v rokoch (SD) (min. – max.) 44,4 (15,7)(13 – 73) 43,4 (12,9)(14 – 65) Staršie osoby (≥ 65 rokov), n (%) 3 (11,1) 1 (3,6) Dospievajúci (≥ 12 až < 18 rokov), n (%) 1 (3,7) 2 (7,1) Distribúcia podľa pohlavia, n (%) muži / n (%) ženy 0 / 27 (100) 0 / 28 (100) Imunosupresívna terapia (IST), n (%):perorálne kortikosteroidy (OC) azatioprín (AZA)mofetil-mykofenolát (MMF) AZA + OC***MMF + OC*** 14 (51,9)11 (40,7)1 (3,7)01 (3,7) 13 (46,4)11 (39,3)3 (10,7)01 (3,6) * Populácia všetkých randomizovaných pacientov (Intention-To-Treat, ITT) ** („Event-driven“ – dĺžka trvania štúdie bola závislá od dosiahnutia vopred určeného počtu sledovanej udalosti, v tomto prípade potvrdeného relapsu.) Pacienti, ktorí boli liečení záchrannou liečbou a u ktorých sa nevyskytol žiadny potvrdený relaps, mohli byť zaradení do otvorenej predĺženej (open label extension, OLE) fázy štúdie a boli cenzurovaní v primárnej analýze účinnosti. *** Kombinácia povolená u dospievajúcich pacientov. Štúdia BN40900 (známa aj ako SA-309JG alebo SAkuraStar) Štúdia BN40900 bola randomizované, multicentrické, dvojito zaslepené, placebom kontrolované klinické skúšanie hodnotiace účinok satralizumabu v monoterapii v porovnaní s placebom. Štúdia zahŕňala 95 AQP4-IgG séropozitívnych a séronegatívnych dospelých pacientov. Pacientom boli prvé 3 jednotlivé dávky satralizumabu 120 mg alebo zodpovedajúceho placeba podané subkutánnou injekciou do oblasti brucha alebo stehna raz za 2 týždne počas prvých 4 týždňov a potom im bol skúšaný liek podávaný raz za 4 týždne. Dizajn štúdie a základné charakteristiky skúmanej populácie sú uvedené v tabuľke 5. Tabuľka 5: Dizajn štúdie a základné charakteristiky AQP4-IgG séropozitívnych pacientov v štúdii BN40900 Názov štúdie Štúdia BN40900(AQP4-IgG séropozitívni: N = 64; ITT*: N = 95) Dizajn štúdie Skúmaná populácia Dospelí pacienti s NMO alebo s NMOSDVek 18 – 74 rokov, ≥ 1 relaps alebo prvý atak v priebehu posledných 12 mesiacov pred skríningom, skóre EDSS 0 až 6,5. Pacienti buď dostali predchádzajúcu liečbu zameranú na prevenciu relapsu NMOSD, alebo nedostali žiadnu predchádzajúcu liečbu. Dĺžka trvania štúdiena zhodnotenie účinnosti „Event-driven“ (44 potvrdených relapsov, alebo 1,5 rokapo dátume randomizácie posledného zaradeného pacienta, podľatoho, k čomu došlo skôr)Medián obdobia sledovania: satralizumab 96,7 týždňa, placebo 60,1 týždňa (v ITT: 95,4 týždňa a 60,5 týždňa v uvedenomporadí) Liečebné skupiny,randomizácia v pomere 2:1 Monoterapia:Skupina A: satralizumab 120 mg subkutánne Skupina B: placebo Základné charakteristiky AQP4-IgG séropozitívnych pacientov Satralizumab (n = 41) Placebo (n = 23) Diagnóza, n (%): NMONMOSD 26 (63,4)15 (36,6) 15 (65,2)8 (34,8) Priemerný vek v rokoch (SD)(min. – max.) 46,0 (12,0)(22 – 70) 40,1 (11,5)(20 – 56) Staršie osoby (≥ 65 rokov), n (%) 1 (2,4) 0 Distribúcia podľa pohlavia,n (%) muži / n (%) ženy 10 (24,4) / 31 (75,6) 1 (4,3) / 22 (95,7) * Populácia všetkých randomizovaných pacientov (Intention-To-Treat, ITT) Primárna účinnosť U AQP4-IgG séropozitívnych pacientov sa relatívne riziko výskytu potvrdeného relapsu znížilo o 79 % (pomer rizík (Hazard Ratio, HR) [95 % IS]: 0,21 [0,06 – 0,75]) v štúdii BN40898 a o 74 % (HR [95 % IS]: 0,26 [0,11 – 0,63]) v štúdii BN40900 (pozri grafy 1 a 2). Keď boli údaje zo štúdií BN40898 a BN40900 združené, zistilo sa, že liečba satralizumabom s IST alebo bez IST viedla k zníženiu celkového rizika o 75 % (HR [95 % IS]; 0,25 (0,12 – 0,50]) u AQP4-IgG séropozitívnych pacientov. V 48. týždni bolo 85,7 % AQP4-IgG séropozitívnych pacientov liečených satralizumabom ešte stále bez potvrdeného relapsu, keď sa používal v kombinácii s IST alebo v monoterapii, v porovnaní s 58,7 % pacientov v skupine s placebom. V 96. týždni bolo 81,4 % AQP4-IgG séropozitívnych pacientov liečených satralizumabom ešte stále bez potvrdeného relapsu, keď sa používal v kombinácii s IST alebo v monoterapii, v porovnaní so 47,2 % pacientov v skupine s placebom. Účinnosť nebola významná u AQP4-IgG séronegatívnych pacientov. Graf 1: Štúdia BN40898 – čas do výskytu prvého potvrdeného relapsu počas dvojito zaslepenej fázy u AQP4-IgG séropozitívnych pacientov Graf 2: Štúdia BN40900 – čas do výskytu prvého potvrdeného relapsu počas dvojito zaslepenej fázy u AQP4-IgG séropozitívnych pacientov Liečba satralizumabom u AQP4-IgG séropozitívnych pacientov znížila ročný výskyt potvrdených relapsov (annualized rate of adjudicated relapses, ARR) o 88 % (pomer výskytu [rate ratio, RR] = 0,122, 95 % IS: 0,027 – 0,546; p = 0,0039) v štúdii BN40898 a o 90 % (RR = 0,096, 95 % IS: 0,020 – 0,473; p = 0,0086) v štúdii BN40900 v porovnaní s liečbou placebom. U AQP4-IgG séropozitívnych pacientov liečených satralizumabom bola v porovnaní s pacientmi liečenými placebom potreba záchrannej liečby (napr. kortikosteroidy, intravenózny imunoglobulín a/alebo aferéza [vrátane plazmaferézy alebo výmeny plazmy]) znížená o 61 % (pomer šancí [odds ratio, OR] = 0,3930, 95 IS: 0,1343 – 1,1502; p = 0,0883) v štúdii BN40898 a o 74 % (OR = 0,2617, 95 % IS: 0,0862 – 0,7943; p = 0,0180) v štúdii BN40900. Liečba satralizumabom u AQP4-IgG séropozitívnych pacientov znížila riziko výskytu závažného relapsu definovaného zvýšením skóre EDSS o ≥ 2 body oproti skóre EDSS pri predchádzajúcom hodnotení o 85 % (čas do výskytu prvého závažného potvrdeného relapsu počas dvojito zaslepenej fázy, HR = 0,15, 95 % IS: 0,02 – 1,25; p = 0,0441) v štúdii BN40898 a o 79 % (HR = 0,21, 95 % IS: 0,05 – 0,91; p = 0,0231) v štúdii BN40900 v porovnaní s liečbou placebom. Kľúčové sekundárne cieľové ukazovatele Zmena v bolesti a únave v 24. týždni v porovnaní s východiskovým stavom nebola dosiahnutá v štúdiách BN40898 a BN40900. Otvorená predĺžená fáza Analýzy dlhodobejších údajov zahŕňajúcich OLE fázu (na základe relapsu liečeného záchrannou liečbou) ukázali, že po 120 týždňoch liečby bolo 58 % a 73 % AQP4-IgG séropozitívnych pacientov liečených satralizumabom ešte stále bez relapsu, keď sa satralizumab podával ako prídavná liečba alebo v monoterapii, v uvedenom poradí. Imunogenita V štúdii fázy III, BN40898 (kombinácia s IST), a v štúdii fázy III, BN40900 (v monoterapii) sa protilátky proti lieku (anti-drug antibodies, ADA) v uvedenom poradí zaznamenali u 41 % a 71 % pacientov, ktorí dostávali satralizumab v dvojito zaslepenej fáze. Schopnosť ADA neutralizovať väzbu satralizumabu nie je známa. Expozícia bola nižšia u ADA pozitívnych pacientov, avšak nezistil sa žiadny vplyv ADA na bezpečnosť a žiadny zreteľný vplyv na účinnosť či na farmakodynamické markery svedčiace o interakcii medzi liečivom a cieľovou štruktúrou (target engagement). Liečba satralizumabom viedla k podobnému zníženiu rizika výskytu potvrdeného relapsu u pacientov v štúdiách fázy III aj napriek rozdielnemu výskytu ADA medzi týmito štúdiami. Pediatrická populácia V štúdii BN40898 bolo zaradených 7 dospievajúcich pacientov počas dvojito zaslepenej fázy. Ich priemerný vek bol 15,4 roka a medián telesnej hmotnosti bol 79,6 kg. Väčšina pacientov bola ženského pohlavia (n = 6). Štyria pacienti boli belosi, 2 boli černosi/Afroameričania a 1 bol Ázijec. Traja (42,9 %) dospievajúci pacienti boli AQP4-IgG séropozitívni pri skríningu (2 v skupine s placebom a 1 v skupine so satralizumabom). Počas dvojito zaslepenej fázy sa potvrdený relaps vyskytol u 1 z 3 dospievajúcich v skupine s placebom a u 1 zo 4 dospievajúcich v skupine so satralizumabom. Vzhľadom na malú veľkosť vzorky sa pomer rizík pre primárny cieľový ukazovateľ, ktorým bol čas do výskytu prvého potvrdeného relapsu, v tejto podskupine nevypočítal. Dvaja ďalší dospievajúci pacienti boli zaradení do otvorenej (open-label) fázy štúdie. Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Enspryngom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe NMOSD (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).