ENTRESTO 15MG/16MG Granule v tobolce k otevření

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva ovlivňující renin-angiotenzinový systém, blokátory receptoru angiotenzinu II, ostatní kombinace, ATC kód: C09DX04 Mechanismus účinku Kombinace sakubitril/valsartan představuje mechanismus účinku angiotenzin receptor neprilysinu inhibitoru prostřednictvím simultánní inhibice neprilysinu (neutrální endopeptidázy, NEP) přes LBQ657, aktivní metabolit proléčiva sakubitrilu a blokádou receptorů typu 1 (AT1) pro angiotenzin II přes valsartan.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Komplementární kardiovaskulární benefity kombinace sakubitril/valsartan u pacientů se srdečním selháním jsou přisuzovány vzestupu peptidů, které jsou degradovány neprilysinem, jako jsou natriuretické peptidy (NP), prostřednictvím LBQ657 a simultánní inhibicí účinků angiotenzinu II valsartanem. Natriuretické peptidy uplatňují své účinky aktivací membránově vázaných guanylyl cyklázových spojených receptorů, což vede ke zvýšeným koncentracím druhého posla cyklického guanosinmonofosfátu (cGMP), které mohou vést k vazodilataci, natriuréze a diuréze, zvyšuje se rychlost glomerulární filtrace a průtok krve ledvinami, k inhibici uvolnění reninu a aldosteronu, snížení aktivace sympatiku a anti-hypertrofickým a anti-fibrotickým účinkům. Valsartan inhibuje škodlivé kardiovaskulární a renální účinky angiotenzinu II selektivní blokádou AT1 receptoru a také inhibuje uvolnění aldosteronu závislé na angiotenzinu II. To předchází trvalé aktivaci renin-angiotenzin-aldosteronového systému, která by mohla vést k vazokonstrikci, renální retenci sodíku a tekutin, aktivaci buněčného růstu a proliferace a následně k maladaptivní kardiovaskulární přestavbě. Farmakodynamické účinky Farmakodynamické účinky kombinace sakubitril/valsartan byly hodnoceny po podání jednotlivé a mnohočetných dávek zdravým subjektům a pacientům se srdečním selháním a jsou konzistentní se simultánní inhibicí neprilysinu a blokádou RAAS. V 7-denní studii kontrolované valsartanem u pacientů se sníženou ejekční frakcí (HFrEF) vedlo podávání kombinace sakubitril/valsartan k počátečnímu zvýšení natriurézy, ke zvýšenému cGMP v moči a ke sníženým plazmatickým hladinám mid-regionálního pro-atriálního natriuretického peptidu (MR-proANP) a N-terminálního pro-hormonu mozkového natriuretického peptidu (NT-proBNP) v porovnání s valsartanem. V 21-denní studii u pacientů s HFrEF kombinace sakubitril/valsartan významně zvyšovala ANP a cGMP v moči a cGMP v plazmě a snižoval plazmatický NT-proBNP, aldosteron a endotelin-1 v porovnání s výchozím stavem. Receptor AT1 byl také blokován, což bylo prokázáno zvýšenou plazmatickou aktivitou reninu a plazmatickými koncentracemi reninu. Ve studii PARADIGM-HF snižovala kombinace sakubitril/valsartan plazmatický NT-proBNP a zvyšoval plazmatický BNP a cGMP v moči v porovnání s enalaprilem. Ve studii PANORAMA-HF bylo pozorováno snížení NT-proBNP ve 4. a 12. týdnu u kombinace sakubitril/valsartan (40,2 % a 49,8 %) a u enalaprilu (18,0 % a 44,9 %) ve srovnání s výchozí hodnotou. Hladiny NT-proBNP po dobu trvání studie dále klesaly se snížením o 65,1 % u kombinace sakubitril/valsartan a 61,6 % u enalaprilu v 52. týdnu ve srovnání s výchozí hodnotou. BNP není vhodný biomarker srdečního selhání u pacientů léčených kombinací sakubitril/valsartan, protože BNP je substrátem neprilysinu (viz bod 4.4 ). NT-proBNP není substrátem neprilysinu, a proto je vhodnějším biomarkerem. V podrobné QTc klinické studii u zdravých subjektů mužského pohlaví neměly jednotlivé dávky 194 mg sakubitrilu/206 mg valsartanu a 583 mg sakubitrilu/617 mg valsartanu žádný účinek na srdeční repolarizaci. Neprilysin je jeden z mnoha enzymů zapojený do odstranění amyloidu-β (Aβ) z mozku a cerebrospinálního moku (CSF). Podání 194 mg sakubitrilu/206 mg valsartanu jednou denně po dobu dvou týdnů zdravým subjektům bylo spojeno se zvýšením Aβ1-38 v cerebrospinálním moku v porovnání s placebem, nevyskytly se žádné změny v koncentracích Aβ1-40 a 1-42 v cerebrospinálním moku. Klinický význam tohoto nálezu není jasný (viz bod 5.3). Klinická účinnost a bezpečnost Síly 24 mg/26 mg, 49 mg/51 mg a 97 mg/103 mg jsou uváděny v některých publikacích jako 50, 100 nebo 200 mg. PARADIGM-HF PARADIGM-HF, pivotní studie fáze 3, byla mezinárodní, randomizovaná, dvojitě-zaslepená studie s 8 442 pacienty, která srovnávala kombinaci sakubitril/valsartan s enalaprilem, oba přípravky byly podávány dospělým pacientům s chronickým srdečním selháním třídy NYHA II-IV a sníženou ejekční frakcí (ejekční frakce levé komory [LVEF] ≤40 %, upravená později na ≤35 %) k další léčbě srdečního selhání. Primární cíl byl složený z kardiovaskulárního (CV) úmrtí nebo hospitalizace pro srdeční selhání (HF). Pacienti s STK <100 mmHg, závažnou poruchou funkce ledvin (eGFR <30 ml/min/1,73 m 2 ) a těžkou poruchou funkce jater byli vyloučeni při screeningu, a proto nebyli prospektivně studováni. Před účastí ve studii byli pacienti dobře léčeni standardní léčbou, která zahrnovala ACE inhibitory/ARBs (>99 %), beta-blokátory (94 %), antagonisty mineralokortikoidních receptorů (58 %) a diuretika (82 %). Medián délky následného sledování byl 27 měsíců a pacienti byli léčeni až 4,3 roku. U pacientů bylo požadováno ukončení jejich současné léčby ACE inhibitorem nebo ARB a vstup do následné jednoduše-zaslepené run-in periody, během které dostávali léčbu enalaprilem 10 mg dvakrát denně, následovaný jednoduše-zaslepenou léčbou kombinací sakubitril/valsartan 100 mg dvakrát denně, která se zvyšovala na 200 mg dvakrát denně (viz bod 4.8 pro ukončení podávání během této periody). Poté byli randomizováni do dvojitě-zaslepené periody studie, během které dostávali buď kombinaci sakubitril/valsartan 200 mg nebo enalapril 10 mg dvakrát denně [kombinace sakubitril/valsartan (n = 4 209), enalapril (n = 4 233)]. Průměrný věk studované populace byl 64 let a 19 % bylo ve věku 75 let nebo více. Při randomizaci bylo 70 % pacientů třídy NYHA II, 24 % bylo třídy III a 0,7 % bylo třídy IV. Průměrná LVEF byla 29 % a bylo zde 963 (11,4 %) pacientů s výchozí LVEF >35 % a ≤40 %. Ve skupině s podáváním kombinace sakubitril/valsartan zůstalo 76 % pacientů na cílové dávce 200 mg dvakrát denně na konci studie (průměrná denní dávka 375 mg). Ve skupině s enalaprilem zůstalo 75 % pacientů na cílové dávce 10 mg dvakrát denně na konci studie (střední denní dávka 18,9 mg). Kombinace sakubitril/valsartan byla superiorní vůči enalaprilu, přičemž redukovala riziko kardiovaskulárních úmrtí nebo hospitalizací pro srdeční selhání na 21,8 % v porovnání s 26,5 % pro pacienty léčené enalaprilem. Snížení absolutního rizika bylo 4,7 % pro kombinovaný cíl kardiovaskulárního úmrtí nebo hospitalizace pro srdeční selhání, 3,1 % pro kardiovaskulární úmrtí samotné a 2,8 % pro první samotnou hospitalizaci pro srdeční selhání. Snížení relativního rizika bylo 20 % proti enalaprilu (viz Tabulka 3). Tento účinek byl pozorován časně a přetrvával během trvání studie (viz Obrázek 1). Obě komponenty přispěly k redukci rizika. Náhlá úmrtí zahrnovala přes 45 % kardiovaskulárních úmrtí a byla redukována o 20 % u pacientů léčených kombinací sakubitril/valsartan v porovnání s pacienty léčenými enalaprilem (poměr rizik [HR] 0,80; p = 0,0082). Selhání srdce jako pumpy zahrnovalo přes 26 % kardiovaskulárních úmrtí a bylo redukováno o 21 % u pacientů léčených kombinací sakubitril/valsartan v porovnání s pacienty léčenými enalaprilem (HR 0,79; p = 0,0338). Toto snížení rizika bylo konzistentně pozorováno napříč podskupinami včetně: pohlaví, věku, rasy, geografické polohy, třídy NYHA (II/III), ejekční frakce, funkce ledvin, diabetu nebo hypertenze v anamnéze, předchozí léčby srdečního selhání a fibrilace síní.Kombinace sakubitril/valsartan zlepšila přežití s významným snížením celkové mortality o 2,8 % (kombinace sakubitril/valsartan 17 %, enalapril 19,8 %). Relativní snížení rizika bylo 16 % v porovnání s enalaprilem (viz Tabulka 3). Tabulka 3 Účinky léčby na primární cílový složený endpoint, jeho složky a celkovou mortalitu přes medián sledování (follow-up) 27 měsíců Kombinace sakubitril/va lsartanN = 4 187 ♯ n (%) Enalapril N = 4 212 ♯ n (%) Poměr rizik (95 % CI) Redukce relativního rizika p-hodnota*** Primární složený cílový parametr úmrtí z kardiovaskulárních příčin a hospitalizacepro srdeční selhání* 914 (21,83) 1 117 (26,52) 0,80 (0,73; 0,87) 20 % 0,0000002 Jednotlivé složky primárního složeného cílového endpointu Úmrtíz kardiovaskulárních příčin** 558 (13,33) 693 (16,45) 0,80 (0,71; 0,89) 20 % 0,00004 První hospitalizacepro srdeční selhání 537 (12,83) 658 (15,62) 0,79 (0,71; 0,89) 21 % 0,00004 Sekundární cílový parametr Celková mortalita 711 (16,98) 835 (19,82) 0,84 (0,76; 0,93) 16 % 0,0005 *Primární cílový parametr byl definován jako doba do první příhody úmrtí z kardiovaskulárních příčin nebo hospitalizace pro srdeční selhání. **Úmrtí z kardiovaskulárních příčin zahrnuje všechny pacienty, kteří zemřeli k určitému datu bez ohledu na předchozí hospitalizaci. ***Jednostranná p-hodnota ♯ Úplný analytický soubor Obrázek 1 Kaplan-Meierova křivka pro primární složený cílový endpoint a složku úmrtí z kardiovaskulárních příčin KM Odhad kumulativního podílu selhání (%) Doba do prvního výskytu úmrtí z kardiovaskulárních příčin nebo hospitalizací pro srdeční selhání ve studii PARADIGM-HF 40 Doba do výskytu úmrtí z kardiovaskulárních příčin v PARADIGM-HF KM Odhad kumulativního podílu selhání (%) 40 P<0,0001 30 Enalapril (N=4212) Entresto (N=4187) 20 10 0 0 180 360 540 720 P<0,0001 HR (95%CI): 0,798 (0,731; 0,871) 900 1080 1260 30 Enalapril (N=4212) Entresto (N=4187) 20 10 0 0 180 360 540 720 HR (95%CI): 0,799 (0,715; 0,893) 900 1080 1260 Počet v riziku Doba od rando mizace (dn y) Počet v riziku Doba od randomizace (dny) Entresto 4187 3922 3663 3018 2257 1544 896 249 Entresto 4187 4056 3891 3282 2478 1716 1005 280 Enalapril 4212 3883 3579 2922 2123 1488 853 236 Enalapril 4212 4051 3860 3231 2410 1726 994 279 TITRATION TITRATION byla 12-týdenní studie bezpečnosti a snášenlivosti u 538 pacientů s chronickým srdečním selháním (třída NYHA II–IV) a systolickou dysfunkcí (ejekční frakce levé komory ≤35 %), kteří před vstupem do studie neužívali ACE inhibitory nebo léčbu ARB, nebo užívali různé dávky ACE inhibitorů nebo ARB. Pacienti dostali zahajovací dávku kombinace sakubitril/valsartan 50 mg dvakrát denně a byli titrováni na 100 mg dvakrát denně, poté na cílovou dávku 200 mg dvakrát denně, buď ve 3-týdenním nebo 6-týdenním režimu. Větší počet pacientů, kteří dříve nedostávali ACE inhibitor nebo léčbu ARB nebo byli léčeni nízkými dávkami (ekvivalentní k <10 mg enalaprilu/den) byl schopen dosáhnout a udržet si dávku kombinace sakubitril/valsartan 200 mg, když byla titrována směrem nahoru po dobu 6 týdnů (84,8 %) nebo 3 týdnů (73,6 %). Celkově dosáhlo a udrželo si cílovou dávku kombinace sakubitril/valsartan 200 mg dvakrát denně 76 % pacientů bez jakéhokoli přerušení dávkování nebo titrace směrem dolů po dobu 12 týdnů. Pediatrická populace PANORAMA-HF PANORAMA-HF, studie fáze 3, byla mezinárodní, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie srovnávající kombinaci sakubitril/valsartan s enalaprilem u 375 pediatrických pacientů ve věku od 1 měsíce do <18 let se srdečním selháním v důsledku systémové systolické dysfunkce levé komory (LVEF ≤ 45 % nebo frakční zkrácení ≤22,5 %). Primárním cílem bylo určit, zda je kombinace sakubitril/valsartan superiorní vůči enalaprilu u pediatrických pacientů se srdečním selháním po dobu trvání léčby 52 týdnů na základě globální klasifikace cílového ukazatele. Globální klasifikace primárního cílového ukazatele byla odvozena seřazením pacientů (od nejhoršího k nejlepšímu výstupu) na základě klinických událostí jako je smrt, zahájení mechanické podpory životních funkcí, zařazení do seznamu pro urgentní transplantaci srdce, zhoršení srdečního selhání, měření funkční kapacity (NYHA/ROSS skóre), a pacientem hlášené příznaky srdečního selhání (Patient Global Impression Scale [PGIS]). Ze studie byli vyloučeni pacienti s pravou komorou v systémové pozici nebo s jednokomorovým srdcem a pacienti s restriktivní nebo hypertrofickou kardiomyopatií. Cílová udržovací dávka kombinace sakubitril/valsartan byla 2,3 mg/kg dvakrát denně u pediatrických pacientů ve věku od 1 měsíce do <1 roku a 3,1 mg/kg dvakrát denně u pacientů ve věku od 1 roku do <18 let s maximální dávkou 200 mg dvakrát denně. Cílová udržovací dávka enalaprilu byla 0,15 mg/kg dvakrát denně u pediatrických pacientů ve věku od 1 měsíce do <1 roku a 0,2 mg/kg dvakrát denně u pacientů ve věku od 1 roku do <18 let s maximální dávkou 10 mg dvakrát denně. Ve studii bylo 9 pacientů ve věku 1 měsíc až <1 rok, 61 pacientů bylo ve věku 1 rok až <2 roky, 85 pacientů bylo ve věku 2 roky až <6 let a 220 pacientů bylo ve věku 6 let až <18 let. Při vstupu do studie bylo 15,7 % pacientů s třídou NYHA/ROSS I, 69,3 % bylo s třídou II, 14,4 % bylo s třídou III a 0,5 % bylo s třídou IV. Průměrná LVEF byla 32 %. Nejčastějšími základními příčinami srdečního selhání byly kardiomyopatie (63,5 %). Před účastí ve studii byli pacienti nejčastěji léčeni ACE inhibitory/ARB (93 %), beta-blokátory (70 %), antagonisty aldosteronu (70 %) a diuretiky (84 %). Šance na úspěch dle Mann-Whitneyova testování globální klasifikace primárního cílového parametru byl 0,907 (95 % CI 0,72; 1,14), numericky ve prospěch kombinace sakubitril/valsartan (viz Tabulka 4). Kombinace sakubitril/valsartan a enalapril prokázaly srovnatelná klinicky relevantní zlepšení v sekundárních cílových parametrech třídy NYHA/ROSS a změně skóre PGIS ve srovnání s výchozí hodnotou. V 52. týdnu byly změny funkční třídy NYHA/ROSS oproti výchozí hodnotě: zlepšení 37,7 % a 34,0 %; beze změny 50,6 % a 56,6 %; zhoršení 11,7 % a 9,4 % u pacientů léčených kombinací sakubitril/valsartan a u pacientů léčených enalaprilem, v uvedeném pořadí.Podobně změny skóre PGIS oproti výchozímu stavu byly: zlepšení 35,5 % a 34,8 %; beze změny 48,0 % a 47,5 %; zhoršení 16,5 % a 17,7 % u pacientů léčených kombinací sakubitril/valsartan a u pacientů léčených enalaprilem, v uvedeném pořadí. Hodnota NT-proBNP byla podstatně snížena oproti výchozí hodnotě v obou léčebných skupinách. Velikost snížení hodnoty NT-proBNP u nemocných léčených přípravkem Entresto byla podobná jako u dospělých pacientů se srdečním selháním ve studii PARADIGM-HF. Protože kombinace sakubitril/valsartan zlepšila výsledky a snížila hodnotu NT-proBNP ve studii PARADIGM-HF, bylo snížení hodnoty NT-proBNP spojené se symptomatickými a funkčními zlepšeními oproti výchozí hodnotě pozorované u studie PANORAMA-HF považováno za rozumný základ pro vyvození klinických přínosů u pediatrických pacientů se srdečním selháním. Na hodnocení účinnosti kombinace sakubitril/valsartan ve věkové skupině do 1 roku bylo příliš málo pacientů v této věkové skupině. Tabulka 4 Účinek léčby dle globální klasifikace primárního cílového parametru u studie PANORAMA-HF Sakubitril/valsartan n=187 Enalapril n=188 Účinek léčby Globální klasifikace primárního cílového parametru Pravděpodobnost příznivého výsledku(%)* Pravděpodobnost příznivéhovýsledku (%)* Šance (odds)** (95% CI) 52,4 47,6 0,907 (0,72; 1,14) *Pravděpodobnost příznivého výsledku nebo pravděpodobnost dle Mann-Whitneyova testu (MWP) pro danou léčbu byla odhadnuta na základě procenta úspěchu v párovém srovnání skóre globálního pořadí mezi pacienty léčenými kombinací sakubitril/valsartan a pacienty léčenými enalaprilem (každé vyšší skóre se počítá jako jeden úspěch a každé stejné skóre se počítá jako poloviční úspěch). **Šance (odds) dle Mann Whitneyova testu byly vypočteny jako odhadovaná MWP pro enalapril dělená odhadovanou MWP pro kombinaci sakubitril/valsartan s pravděpodobností <1 ve prospěch kombinace sakubitril/valsartan a >1 ve prospěch enalaprilu.