ENTYVIO 108MG Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

Farmakoterapeutická skupina: imunosupresiva, monoklonální protilátky, ATC kód: L04AG05.​​​‍​​‍​​​​‍​​‍‍ Mechanismus účinku Vedolizumab je imunosupresivní biologický přípravek se selektivním účinkem ve střevě. Je to humanizovaná monoklonální protilátka, která se specificky váže na integrin α4β7, který je preferenčně exprimován na pomocných T lymfocytech, které pocházejí z lymfatických střevních folikulů. Tím, že se vedolizumab váže k α4β7 exprimovaným na určité lymfocyty, blokuje interakci těchto buněk s mukosální adresinovou buněčnou adhezní molekulou-1 (MAdCAM-1), ale ne s vaskulární buněčnou adhezní molekulou -1 (VCAM-1). MAdCAM-1 je hlavně exprimována na střevní endoteliální buňky a hraje kritickou úlohu při homingu T lymfocytů do tkání v gastrointestinálním traktu. Vedolizumab se neváže na integriny α4β1 a αEβ7 ani neblokuje jejich funkci. Integrin α4β7je exprimován na diskrétní podmnožinu paměťových pomocných T lymfocytů, které preferenčně migrují do gastrointestinálního (GI) traktu a způsobují zánět, který je příznačný pro ulcerózní kolitidu a Crohnovu chorobu, přičemž obě jsou chronická, zánětlivá, imunologicky zprostředkovaná onemocnění GI traktu. Vedolizumab snižuje gastrointestinální zánět u pacientů s ulcerózní kolitidou a Crohnovou chorobou. Inhibice interakce α4β7 a MAdCAM-1 působením vedolizumabu brání transmigraci paměťových pomocných T lymfocytů při homingu ve střevech přes vaskulární endotel do parenchymatózní tkáně u nehumánních primátů a indukovala reverzibilní trojnásobné zvýšení těchto buněk v periferní krvi. Myší prekurzor vedolizumabu zmírnil gastrointestinální zánět u tamarínů pinčích s kolitidou, kteří sloužili jako model ulcerózní kolitidy. U zdravých subjektů, pacientů s ulcerózní kolitidou nebo pacientů s Crohnovou chorobou vedolizumab nezvyšuje koncentraci neutrofilů, bazofilů, eosinofilů, B-pomocných a cytotoxických T lymfocytů, celkový počet paměťových pomocných T lymfocytů, monocytů nebo NK buněk v periferní krvi bez toho, že by byla pozorována leukocytóza. Vedolizumab neovlivňoval kontrolu procesu imunity a zánětu centrální nervové soustavy u experimentální autoimunitní encefalomyelitidy u nehumánních primátů, kteří slouží jako model roztroušené sklerózy. Vedolizumab neovlivňoval imunitní odpovědi na expozici antigenu v dermis a ve svalech (viz bod 4.4 ). Naproti tomu vedolizumab inhiboval imunitní odpověď na gastrointestinální expozici antigenu u zdravých dobrovolníků (viz bod 4.4 ). Imunogenita Během léčby vedolizumabem se mohou vytvořit protilátky proti vedolizumabu, z nichž většina je neutralizujících. Tvorba protilátek proti vedolizumabu souvisí se zvýšenou clearance vedolizumabu a nižší mírou klinické remise. Farmakodynamické účinky V klinických hodnoceních s intravenózním vedolizumabem v rozmezí dávek od 0,2 do 10 mg/kg byla u pacientů pozorována > 95% saturace receptorů α4β7 na podtypech cirkulujících lymfocytů zapojených do imunitního dohledu ve střevě. Vedolizumab neovlivňoval přenášení CD4 + a CD8 + do CNS, jak o tom svědčí nedostatek změn v poměru CD4 + /CD8 + v mozkomíšním moku u zdravých dobrovolníků u člověka před podáním vedolizumabu a po něm. Tyto údaje jsou ve shodě s výzkumy u nehumánních primátů, které nezjistily účinky na imunitní kontrolu v CNS. Klinická účinnost a bezpečnost Ulcerózní kolitida – vedolizumab pro intravenózní podání Účinnost a bezpečnost intravenózního vedolizumabu pro léčbu dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní ulcerózní kolitidou (skóre Mayo 6 až 12 s endoskopickým dílčím skóre ≥ 2) byla prokázána v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii vyhodnocující cílové parametry účinnosti v týdnu 6 a týdnu 52 (GEMINI 1). Pacienti zařazení do studie neúspěšně absolvovali nejméně 1 konvenční terapii, a to včetně kortikosteroidů, imunomodulátorů a/nebo infliximabu jako antagonisty TNFα (včetně primárních non-respondérů). Byly povoleny souběžně podávané stabilní dávky perorálních aminosalicylátů, kortikosteroidů a/nebo imunomodulátorů. Pro vyhodnocení cílových parametrů v týdnu 6 bylo randomizováno 374 pacientů dvojitě zaslepeným způsobem (3:2) a tito dostali 300 mg vedolizumabu nebo placebo v týdnu 0 a týdnu 2. Primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů s klinickou odpovědí (definovaná jako snížení úplného skóre Mayo o ≥ 3 body a ≥ 30 % vůči výchozímu stavu s doprovodným snížením dílčího skóre rektálního krvácení o ≥ 1 bod nebo s absolutní hodnotou dílčího skóre rektálního krvácení ≤ 1 bod) v týdnu 6. Tabulka 2 uvádí výsledky vyhodnocených primárních a sekundárních cílových parametrů. Tabulka 2. Výsledky účinnosti GEMINI 1 v týdnu 6 Cílový parametr Placebon = 149 Vedolizumabn = 225 Klinická odpověď 26 % 47 %* Klinická remise § 5 % 17 % † Hojení sliznic ¶ 25 % 41 % ‡ *p < 0,0001†p ≤ 0,001‡p < 0,05§Klinická remise: Úplné skóre Mayo ≤ 2 body a žádné jednotlivé dílčí skóre > 1 bod¶Hojení sliznic: Endoskopické dílčí skóre Mayo ≤ 1 bod Příznivý účinek vedolizumabu na klinickou odezvu, remisi a hojení sliznic byl pozorován jak u pacientů bez předchozí expozice antagonistům TNFα, tak i u pacientů, kteří byli v předchozí léčbě antagonisty TNFα neúspěšní. V GEMINI 1 užívaly v týdnu 0 a týdnu 2 vedolizumab 2 kohorty pacientů: v 1. kohortě byli pacienti randomizováni dvojitě zaslepeně tak, aby užívali 300 mg vedolizumabu nebo placebo, a ve 2. kohortě byli pacienti léčeni v otevřené studii dávkou 300 mg vedolizumabu. Pro vyhodnocení účinnosti v týdnu 52 bylo 373 pacientů z 1. a 2. kohorty, kteří užívali vedolizumab a dosáhli klinické odpovědi v týdnu 6, randomizováno v dvojitém zaslepení (1:1:1) do 1 z následujících režimů počínaje týdnem 6: 300 mg vedolizumabu každých 8 týdnů, 300 mg vedolizumabu každé 4 týdny, nebo placebo každé týdny. Na počátku týdne 6 byli pacienti, kteří dosáhli klinické odpovědi a užívali kortikosteroidy, požádáni, aby přešli na režim snižování dávky kortikosteroidů. Primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů v klinické remisi v týdnu 52. Tabulka 3 uvádí výsledky vyhodnocených primárních a sekundárních cílových parametrů. Tabulka 3. Výsledky účinnosti GEMINI 1 v týdnu 52 Cílový parametr Placebon = 126* Vedolizumab i.v. každých 8 týdnůn = 122 Vedolizumab i.v. každé 4 týdnyn = 125 Klinická remise 16 % 42 % † 45 % † Trvalá klinická odpověď ¶ 24 % 57 % † 52 % † Hojení sliznic 20 % 52 % † 56 % † Trvalá klinická remise # 9 % 20 % § 24 % ‡ Klinická remise bez kortikosteroidů ♠ 14 % 31 % § 45 % † *Skupina s placebem zahrnuje ty pacienty, kteří užívali vedolizumab v týdnu 0 a týdnu 2 a byli randomizováni na placebo od týdne 6 do týdne 52.†p < 0,0001‡p < 0,001§p < 0,05¶Trvalá klinická odpověď: Klinická odpověď v týdnech 6 a 52#Trvalá klinická remise: Klinická remise v týdnech 6 a 52♠Klinická remise bez kortikosteroidů: Pacienti užívající perorální kortikosteroidy na výchozí návštěvě, kteří začali vysazovat kortikosteroidy počátkem týdne 6 a u nichž nastala klinická remise v týdnu 52. Počty pacientů byly n = 72 pro placebo, n = 70 pro vedolizumab každých 8 týdnů a n = 73 pro vedolizumab každé4 týdny. Explorační analýzy poskytly další údaje o klíčových studovaných subpopulacích. Přibližně jedna třetina pacientů byla v předchozí terapii antagonistou TNFα neúspěšná. Z těchto pacientů dosáhlo v týdnu 52 klinické remise 37 % užívajících vedolizumab každých 8 týdnů, 35 % užívajících vedolizumab každé 4 týdny a 5 % užívajících placebo. U populace předtím neúspěšně léčené antagonistou TNFα užívající vedolizumab každých 8 týdnů, vedolizumab každé 4 týdny a placebo bylo pozorováno zlepšení trvalé klinické odpovědi (47 %, resp. 43 %, resp. 16 %), hojení sliznic (42 %, resp. 48 %, resp. 8 %), trvalá klinická remise (21 %, resp. 13 %, resp. 3 %) a klinická remise bez kortikosteroidů (23 %, resp. 32 %, resp. 4 %). Pacienti, u nichž se v týdnu 6 neprojevila odpověď, zůstali ve studii a užívali vedolizumab každé 4 týdny. Klinické odpovědi využívající částečná skóre Mayo bylo dosaženo v týdnu 10 a týdnu 14 u větších podílů pacientů užívajících vedolizumab (32 %, resp. 39 %) v porovnání s pacienty užívajícími placebo (15 %, resp. 21 %). Kvalita života ve vztahu ke zdraví (HRQOL; health-related quality of life) byla hodnocena pomocí dotazníku pro zánětlivé onemocnění střev (IBDQ; Inflammatory Bowel Disease Questionnaire), což je specifický instrument pro dané onemocnění, a dotazníků SF-36 a EQ-5D, které jsou obecnými nástroji. Explorační analýza ukázala klinicky významná zlepšení, která byla pozorována ve skupinách s vedolizumabem, a zlepšení byla významně větší v porovnání se skupinou s placebem v týdnu 6 a týdnu 52 ve skóre EQ-5D a EQ-5D VAS, ve všech dílčích škálách IBDQ (střevní symptomy, systémová funkce, emocionální funkce a společenská funkce) a ve všech dílčích škálách SF-36, včetně souhrnu tělesných složek (PCS; Physical Component Summary) a souhrnu mentálních složek (MCS; Mental Component Summary). Prodloužení studie Pacienti, u kterých došlo ke ztrátě odpovědi na léčbu vedolizumabem při léčbě každých 8 týdnů, mohli vstoupit do otevřené prodlužovací studie a užívat vedolizumab každé 4 týdny. U těchto pacientů bylo dosaženo klinické remise u 25 % pacientů v týdnu 28 a týdnu 52. Pacienti, kteří dosáhli klinické odpovědi po používání vedolizumabu v týdnu 0 a 2, a následně byli randomizováni k léčbě placebem (týden 6 až 52) a došlo u nich ke ztrátě odpovědi na léčbu, mohli vstoupit do otevřené prodlužovací studie a používat vedolizumab každé 4 týdny. U těchto pacientů bylo dosaženo klinické remise ve 45 % případů během 28 týdnů a ve 36 % případů do 52 týdnů. V této otevřené prodlužovací studii byly prokázány přínosy léčby vedolizumabem vyhodnocené na základě částečného skóre Mayo, klinické remise a klinické odpovědi po dobu až 196 týdnů. Ulcerózní kolitida - vedolizumab pro subkutánní podání Účinnost a bezpečnost subkutánně podávaného vedolizumabu při léčbě dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní ulcerózní kolitidou (skóre Mayo 6 až 12 s endoskopickým subskóre ≥ 2) byla prokázána v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii hodnotící cílové parametry účinnosti v týdnu 52 (VISIBLE 1). Ve studii VISIBLE 1 u zařazených pacientů (n = 383) selhala alespoň 1 konvenční terapie, včetně kortikosteroidů, imunomodulátorů a/nebo antagonistů TNFα (včetně primárních non-respondérů). Byly povoleny souběžné stabilní dávky perorálně podávaných aminosalicylátů, kortikosteroidů a/nebo imunomodulátorů. Pacienti, kteří dosáhli klinické odpovědi na otevřenou léčbu intravenózním vedolizumabem v týdnu 6, byli způsobilí k randomizaci. Za účelem hodnocení cílových parametrů v týdnu 52 bylo randomizováno a léčeno dvojitě zaslepeným způsobem 216 (56,4 %) pacientů (2:1:1) v 1 z následujících režimů: subkutánně podávaných 108 mg vedolizumabu každé 2 týdny, intravenózně podávaných 300 mg vedolizumabu každých 8 týdnů nebo placebo. Výchozí demografické údaje byly podobné ve skupinách pacientů s vedolizumabem a s placebem. Výchozí skóre Mayo bylo od 9 do 12 (těžká ulcerózní kolitida) u asi 62 % a 6 až 8 (středně těžká ulcerózní kolitida) u asi 38 % celkového počtu pacientů ve studijní populaci. Klinická remise jako primární cílový parametr studie byla definována jako celkové skóre Mayo ≤ 2 body a žádné individuální subskóre > 1 bod v týdnu 52 u pacientů, u nichž došlo ke klinické odpovědi v týdnu 6 indukční léčby intravenózně podávaným vedolizumabem. Klinická odpověď byla definována jako snížení celkového skóre Mayo o ≥ 3 body a ≥ 30 % oproti výchozímu stavu s doprovodným snížením subskóre rektálního krvácení o ≥ 1 bod nebo absolutního subskóre rektálního krvácení o ≤ 2 body a žádným individuálním subskóre > 1 bod. Tabulka 4 znázorňuje vyhodnocené výsledky primárních a sekundárních cílových parametrů. Tabulka 4. Výsledky účinnosti studie VISIBLE 1 v týdnu 52 Cílový parametr a Placebo b n = 56 Vedolizumabs.c. 108 mgkaždé 2 týdnyn = 106 Vedolizumabi.v. 300 mgkaždých 8 týdnůn = 54 Odhad c rozdíluv léčbě (95 % CI)vedolizumab s.c. vs. placebo P-hodnota c Klinická remise d 14,3 % 46,2 % 42,6 % 32,3 (19,7; 45,0) p < 0,001 Hojení sliznice e 21,4 % 56,6 % 53,7 % 35,7 (22,1; 49,3) p < 0,001 Dlouhodobá klinická odpověď f 28,6 % 64,2 % 72,2 % 36,1 (21,2; 50,9) p < 0,001 Dlouhodobá klinická remise g 5,4 % 15,1 % 16,7 % 9,7 (-6,6; 25,7) p = 0,076 (NS) Remise bez kortikosteroidů h 8,3 % 28,9 % 28,6 % 20,6 (-4,5; 43,7) p = 0,067 (NS) a Cílové parametry jsou prezentovány v pořadí, v němž byly prováděny testy s pevnou posloupností za účelem kontroly chyby typu 1 o hodnotě 5 %. b Skupina s placebem zahrnuje subjekty, které dostaly vedolizumab intravenózně v týdnu 0 a týdnu 2 a byly randomizovány k podávání placeba od týdne 6 do týdne 52. c Odhad rozdílu v léčbě a p-hodnota pro všechny cílové parametry je založen na Cochranově-Mantelově-Haenszelově metodě. d Klinická remise: celkové skóre Mayo ≤ 2 body a žádné individuální subskóre > 1 bod v týdnu 52. e Hojení sliznice: endoskopické subskóre Mayo ≤ 1 bod. f Dlouhodobá klinická odpověď: klinická odpověď v týdnech 6 a 52. g Dlouhodobá klinická remise: klinická remise v týdnech 6 a 52. h Klinická remise bez kortikosteroidů: pacienti užívající ve výchozím stavu perorálně kortikosteroidy, kteří ukončili užívání kortikosteroidů a byli v týdnu 52 v klinické remisi. Počet pacientů užívajících ve výchozím stavu perorálně kortikosteroidy byl n = 24 pro placebo, n = 45 pro subkutánní vedolizumab a n = 21 pro intravenózní vedolizumab. NS = není významné (p-hodnota podle dvoustranného testu > 0,05). Primární a sekundární cílové parametry byly analyzovány v podskupinách pacientů, u nichž selhala předchozí terapie antagonisty TNFα (37 %; n = 80), a pacientů, kteří doposud léčbu antagonisty TNFα nepodstoupili (63 %; n = 136). Výsledky studie u pacientů léčených placebem a subkutánně podávaným vedolizumabem v těchto podskupinách jsou uvedeny v tabulce 5. Tabulka 5. Výsledky studie VISIBLE 1 v týdnu 52 analyzované podle odpovědi na předchozí léčbu antagonisty TNFα Léčba každé 2 týdny Placebo Vedolizumab s.c. 108 mg Selhání předchozí léčby antagonisty TNFα n = 19 n = 39 Klinická remise 5,3 % 33,3 % Hojení sliznice 5,3 % 46,2 % Dlouhodobá klinická odpověď 15,8 % 66,7 % Dlouhodobá klinická remise 0 % 2,6 % Klinická remise bez kortikosteroidů a 8,3 % 27,3 % Doposud neléčeni antagonisty TNFα n = 37 n = 67 Klinická remise 18,9 % 53,7 % Hojení sliznice 29,7 % 62,7 % Dlouhodobá klinická odpověď 35,1 % 62,7 % Dlouhodobá klinická remise 8,1 % 22,4 % Klinická remise bez kortikosteroidů b 8,3 % 30,4 % aPacientů, u nichž selhala předchozí léčba antagonisty TNFα a užívali perorální kortikosteroidy ve výchozím stavu, bylo n = 12 pro placebo a n = 22 pro subkutánně podávaný vedolizumab. bPacientů, kteří doposud nepodstoupili léčbu antagonisty TNFα a užívali perorální kortikosteroidy ve výchozím stavu, bylo n = 12 pro placebo a n = 23 pro subkutánně podávaný vedolizumab. Kvalita života související se zdravím (HRQOL) byla hodnocena prostřednictvím dotazníku pro zánětlivé onemocnění střev (IBDQ), což je nástroj specifický pro onemocnění, a dotazníku EuroQol o 5 dimenzích (EQ-5D, včetně EQ 5D VAS), což je obecný nástroj. Pracovní produktivita byla hodnocena prostřednictvím dotazníku na zhoršení pracovní produktivity a aktivity (WPAI-UC). U pacientů léčených subkutánním vedolizumabem bylo zachováno zlepšení výsledků u IBDQ, EQ-5D a WPAI-UC v týdnu 52 ve větší míře než u pacientů, kteří dostávali placebo. Prodloužení studie Pacienti, kteří dokončili studii VISIBLE 1, byli způsobilí k účasti v otevřené prodlužovací studii hodnotící bezpečnost a účinnost dlouhodobé léčby vedolizumabem podávaným subkutánně u pacientů s ulcerózní kolitidou a Crohnovou chorobou. Klinická remise byla v otevřené prodlužovací studii definována jako částečné skóre Mayo ≤ 2 body a žádné individuální subskóre > 1 bod. V této otevřené prodlužovací studii byla klinická remise u pacientů s ulcerózní kolitidou pozorována po dobu až 264 týdnů. U pacientů, kteří dokončili studii VISIBLE 1 a byli léčeni subkutánním vedolizumabem jako udržovací léčbou, činila míra klinické remise po 100 týdnech léčby 75,4 % (52/69). U pacientů, kteří dokončili studii VISIBLE 1 a byli léčeni intravenózním vedolizumabem jako udržovací léčbou, činila míra klinické remise po 100 týdnech léčby (52 týdnech intravenózní léčby a 48 týdnech subkutánní léčby) 68,6 % (24/35). Pacienti, kteří ve studii VISIBLE 1 nedosáhli klinické odpovědi v týdnu 6, dostali třetí dávku 300 mg vedolizumabu intravenózní infuzí v týdnu 6. Z pacientů, kteří dostali třetí dávku 300 mg vedolizumabu intravenózní infuzí v týdnu 6, dosáhlo 79,7 % (114/143) klinické odpovědi v týdnu 14. Pacienti, kteří dosáhli klinické odpovědi v týdnu 14, byli způsobilí k zařazení do otevřené prodlužovací studie a podávání 108 mg vedolizumabu subkutánně každé 2 týdny. U těchto pacientů činila míra klinické remise po 62 týdnech léčby (14 týdnech intravenózní léčby a 48 týdnech subkutánní léčby) 35,5 % (38/107). Pacienti ve studii VISIBLE 1, kteří léčbu ukončili předčasně z důvodu selhání léčby, byli rovněž způsobilí k zařazení do otevřené prodlužovací studie a podávání 108 mg vedolizumabu subkutánně jednou týdně. Po 48 týdnech subkutánní léčby v otevřené prodlužovací studii činila míra klinické remise 16,0 % (4/25). Crohnova choroba – vedolizumab pro intravenózní podání Účinnost a bezpečnost intravenózního vedolizumabu v léčbě dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní Crohnovou chorobou (index aktivity Crohnovy choroby [CDAI] skóre 220 až 450) byla vyhodnocena ve 2 studiích (GEMINI 2 a 3). Pacienti zařazení do studie neúspěšně absolvovali nejméně 1 konvenční terapii, a to včetně kortikosteroidů, imunomodulátorů a/nebo antagonistů TNFα (včetně primárních non-respondérů). Byly povoleny souběžně podávané stabilní dávky perorálních kortikosteroidů, imunomodulátorů a antibiotik. Studie GEMINI 2 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie vyhodnocující cílové parametry účinnosti v týdnu 6 a týdnu 52. Pacienti (n = 368) byli randomizováni dvojitě zaslepeným způsobem (3:2) a užívali 2 dávky po 300 mg vedolizumabu nebo placebo v týdnu 0 a týdnu 2. Dvěma primárními cílovými parametry byly podíl pacientů v klinické remisi (definované jako skóre CDAI ≤ 150 bodů) v týdnu 6 a podíl pacientů se zvýšenou klinickou odpovědí (definovaná jako ≥ 100bodový pokles skóre CDAI vůči výchozímu stavu) v týdnu 6 (viz Tabulka 6). GEMINI 2 obsahovala 2 kohorty pacientů, kteří užívali vedolizumab v týdnech 0 a 2: V 1. kohortě byli pacienti randomizováni dvojitě zaslepeně tak, aby užívali 300 mg vedolizumabu nebo placebo, a v 2. kohortě byli pacienti léčeni v otevřené studii dávkou 300 mg vedolizumabu. Pro vyhodnocení účinnosti v týdnu 52 bylo 461 pacientů z 1. a 2. kohorty, kteří byli léčeni vedolizumabem a dosáhli klinické odpovědi (definované jako ≥ 70bodový pokles skóre CDAI vůči výchozímu stavu) v týdnu 6, randomizováno v dvojitém zaslepení (1:1:1) do 1 z následujících režimů, počínaje týdnem 6: 300 mg vedolizumabu každých 8 týdnů, 300 mg vedolizumabu každé 4 týdny, nebo placebo každé čtyři týdny. Pacienti vykazující klinickou odpověď v týdnu 6 byli požádání, aby zahájili snižování dávek kortikosteroidů. Primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů v klinické remisi v týdnu 52 (viz Tabulka 7). Studie GEMINI 3 byla druhá randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie, která vyhodnocovala účinnost v týdnu 6 a týdnu 10 v dílčí skupině pacientů definovaných jako ti, kteří měli neúspěšnou nejméně 1 konvenční terapii a neúspěšnou léčbu antagonistou TNFα (včetně primárních non-respondérů), a dále v celkové populaci, která rovněž zahrnovala pacienty, u nichž nebyla úspěšná nejméně 1 konvenční terapie a kteří nebyli vystaveni léčbě antagonistou TNFα. Pacienti (n = 416), kteří zahrnovali přibližně 75 % pacientů neúspěšně léčených antagonistou TNFα, byli randomizováni dvojitě zaslepeně (1:1), aby užívali buď 300 mg vedolizumabu, nebo placebo v týdnech 0, 2 a 6. Primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů v klinické remisi v týdnu 6 v dílčí populaci neúspěšné léčby antagonistou TNFα. Jak je uvedeno v tabulce 6, explorační analýzy ukazují, že byly zaznamenány klinicky významné výsledky, ačkoli primárního cílového parametru nebylo dosaženo. Tabulka 6. Výsledky účinnosti v studiích GEMINI 2 a 3 v týdnu 6 a týdnu 10 StudieCílový parametr Placebo Vedolizumab i.v. Studie GEMINI 2 Klinická remise, týden 6 Celkem 7 % (n = 148) 15 %* (n = 220) Selhání antagonisty(ů) TNFα 4 % (n = 70) 11 % (n = 105) Pacienti dosud neléčeni antagonistou(y) TNFα 9 % (n = 76) 17 % (n = 109) Zvýšená klinická odpověď, týden 6 Celkem 26 % (n = 148) 31 % † (n = 220) Selhání antagonisty(ů) TNFα 23 % (n = 70) 24 % (n = 105) Pacienti dosud neléčeni antagonistou(y) TNFα 30 % (n = 76) 42 % (n = 109) Změna sérového CRP v týdnu 6 vůči výchozímu stavu, medián (µg/ml) Celkem ≠ -0,5 (n = 147) -0,9 (n = 220) Studie GEMINI 3 Klinická remise, týden 6 Celkem ‡ 12 % (n = 207) 19 % (n = 209) Selhání antagonisty(ů) TNFα ¶ 12 % (n = 157) 15 % § (n = 158) Pacienti dosud neléčeni antagonistou(y) TNFα 12 % (n = 50) 31 % (n = 51) Klinická remise, týden 10 Celkem 13 % (n = 207) 29 % (n = 209) Selhání antagonisty(ů) TNFα ¶,‡ 12 % (n = 157) 27 % (n = 158) Pacienti dosud neléčeni antagonistou(y) TNFα 16 % (n = 50) 35 % (n = 51) Udržovaná klinická remise #¶ Celkem 8 % (n = 207) 15 % (n = 209) Selhání antagonisty(ů) TNFα ¶,‡ 8 % (n = 157) 12 % (n = 158) Pacienti dosud neléčeni antagonistou(y) TNFα 8 % (n = 50) 26 % (n = 51) Zvýšená klinická odpověď v týdnu 6 Celkem^ 23 % (n = 207) 39 % (n = 209) Selhání antagonisty(ů) TNFα ‡ 22 % (n = 157) 39 % (n = 158) Pacienti dosud neléčeni antagonistou(y) TNFα^ 24 % (n = 50) 39 % (n = 51) *p < 0,05†není statisticky významné‡sekundární cílový parametr, který se má sledovat jako explorační předem stanoveným postupem pro statistické testování§není statisticky významné, další cílové parametry proto nebyly statisticky testovány¶n = 157 pro placebo a n = 158 pro vedolizumab#Udržovaná klinická remise: klinická remise v týdnech 6 a 10^Výzkumný cílový parametr Tabulka 7. Výsledky účinnosti v GEMINI 2 v týdnu 52 Placebon = 153* Vedolizumab i.v. každé 8 týdnyn = 154 Vedolizumab i.v. každé 4 týdnyn = 154 Klinická remise 22 % 39 % † 36 % ‡ Zvýšená klinická odpověď 30 % 44 % ‡ 45 % ‡ Klinická remise bez kortikosteroidů § 16 % 32 % ‡ 29 % ‡ Trvalá klinická remise ¶ 14 % 21 % 16 % *Skupina s placebem zahrnuje ty pacienty, kteří užívali vedolizumab v týdnu 0 a týdnu 2 a byli randomizováni na užívání placeba od týdne 6 do týdne 52.†p < 0,001‡p < 0,05§Klinická remise bez kortikosteroidů: Pacienti užívající perorální kortikosteroidy při zahájení léčby, kteří vysadili kortikosteroidy počátkem týdne 6 a kteří byli v klinické remisi v týdnu 52. Počty pacientů byly n = 82 pro placebo, n = 82 pro vedolizumab každých 8 týdnů a n = 80 pro vedolizumab každé 4 týdny.¶Trvalá klinická remise: Klinická remise při ≥ 80 % návštěv během studie včetně konečné návštěvy (týden 52) Výzkumné analýzy prověřovaly účinky souběžně podávaných kortikosteroidů a imunomodulátorů na indukci remise s vedolizumabem. Kombinovaná léčba, nejvýrazněji se souběžně podávanými kortikosteroidy, se ukázala jako účinnější při indukci remise Crohnovy choroby než vedolizumab samotný nebo se souběžně podávanými imunomodulátory, u nichž se ukázal menší rozdíl vůči placebu v míře remise. Míra klinické remise v GEMINI 2 v týdnu 6 byla 10 % (rozdíl vůči placebu 2 %, 95 % CI: -6, 10) při podávání bez kortikosteroidů v porovnání s 20 % (rozdíl vůči placebu 14 %, 95 % CI: -1, 29) při souběžném podávání s kortikosteroidy. V GEMINI 3 v týdnu 6 a 10 byly příslušné míry klinické remise 18 % (rozdíl vůči placebu 3 %, 95 % CI: -7, 13) a 22 % (rozdíl vůči placebu 8 %, 95 % CI: -3, 19) při podávání bez kortikosteroidů v porovnání s 20 % (rozdíl vůči placebu 11 %, 95 % CI: 2, 20), resp. 35 % (rozdíl vůči placebu 23 %, 95 % CI: 12, 33) při souběžném podávání s kortikosteroidy. Tyto účinky byly pozorovány bez ohledu na to, zda byly souběžně podávány imunomodulátory či nikoli. Explorační analýzy poskytly další údaje o klíčových studovaných subpopulacích. V GEMINI 2 přibližně polovina pacientů absolvovala neúspěšnou terapii antagonistou TNFα. Z těchto pacientů dosáhlo v týdnu 52 klinické remise 28 % užívajících vedolizumab každých 8 týdnů, 27 % užívajících vedolizumab každé 4 týdny a 13 % užívajících placebo. Zvýšené klinické odpovědi bylo dosaženo v 29 %, resp. 38 %, resp. 21 % případů a klinické remise bez kortikosteroidů bylo dosaženo v 24 %, resp. 16 %, resp. 0 % případů. Pacienti, u nichž se v týdnu 6 v GEMINI 2 neprojevila odpověď, zůstali ve studii a užívali vedolizumab každé 4 týdny. Zvýšené klinické odpovědi bylo dosaženo v týdnu 10 a týdnu 14 u větších podílů pacientů užívajících vedolizumab, 16 %, resp. 22 %, v porovnání s pacienty na placebu, 7 %, resp. 12 %. Mezi léčebnými skupinami v těchto časových bodech nebyl žádný klinicky významný rozdíl v klinické remisi. Analýzy klinické remise v týdnu 52 u pacientů, kteří byli non-respondéry v týdnu 6, ale dosáhli odpovědi v týdnu 10 nebo týdnu 14, ukazují, že pacienti s Crohnovou chorobou, kteří jsou non-respondéry, mohou mít prospěch z dávky vedolizumabu v týdnu 10. Explorační analýza ukázala, že byla pozorována klinicky významná zlepšení pro skupiny s vedolizumabem každé 4 týdny a každých 8 týdnů v GEMINI 2, kdy zlepšení byla významně větší v porovnání se skupinou s placebem od výchozího stavu do týdne 52 ve skóre EQ-5D a EQ-5D VAS, v celkovém skóre IBDQ a dílčích škálách IBDQ pro střevní symptomy a systémovou funkci. Prodloužení studie Pacienti, u nichž došlo ke ztrátě odpovědi na léčbu vedolizumabem při léčbě každých 8 týdnů v GEMINI 2, mohli vstoupit do otevřené prodlužovací studie a užívat vedolizumab každé 4 týdny. U těchto pacientů bylo dosaženo klinické remise u 23 % pacientů v týdnu 28 a u 32 % pacientů v týdnu 52. Pacienti, kteří dosáhli klinické odpovědi po používání vedolizumabu v týdnu 0 a 2 a následně byli randomizováni k léčbě placebem (týden 6 až 52) a došlo ke ztrátě odpovědi na léčbu, mohli vstoupit do otevřené prodlužovací studie a používat vedolizumab každé 4 týdny. U těchto pacientů bylo dosaženo klinické remise ve 46 % případů během 28 týdnů a ve 41 % případů do 52 týdnů. V této otevřené prodloužené studii byla pozorována klinická remise a klinická odpověď u pacientů po dobu až 196 týdnů. Crohnova choroba - vedolizumab pro subkutánní podání Účinnost a bezpečnost subkutánně podávaného vedolizumabu při léčbě dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou aktivní Crohnovou chorobou (skóre CDAI 220 až 450) byla prokázána v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii hodnotící cílový parametr účinnosti v týdnu 52 (VISIBLE 2). Ve studii VISIBLE 2 měli zařazení pacienti (n = 644) neadekvátní odpověď, ztrátu odpovědi nebo netoleranci na 1 konvenční terapii, včetně kortikosteroidů, imunomodulátorů a/nebo antagonistů TNFα (včetně primárních non-respondérů). Byly povoleny souběžné stabilní dávky perorálních aminosalicylátů, kortikosteroidů a/nebo imunomodulátorů. Pacienti, u nichž došlo ke klinické odpovědi na otevřenou léčbu intravenózním vedolizumabem v týdnu 6, byli způsobilí k randomizaci. Pro hodnocení cílových parametrů v týdnu 52 bylo 409 (64 %) pacientů randomizováno a léčeno dvojitě zaslepeným způsobem (2:1), aby dostali každé 2 týdny subkutánní dávku 108 mg vedolizumabu (n = 275) nebo subkutánní placebo (n = 134). Výchozí demografické údaje byly podobné ve skupinách pacientů s vedolizumabem a s placebem. Výchozí skóre CDAI bylo > 330 (závažná Crohnova choroba) asi u 41 % a ≤ 330 (středně závažná Crohnova choroba) asi u 59 % z celkové studijní populace. Počínaje týdnem 6 bylo u pacientů, u kterých došlo ke klinické odpovědi (definované jako ≥ 70bodové snížení skóre CDAI oproti výchozímu stavu) a kteří dostávali kortikosteroidy, požadováno začít s režimem postupného snižování kortikosteroidů. Primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů s klinickou remisí (skóre CDAI ≤ 150) v týdnu 52. Sekundárními cílovými parametry byly podíl pacientů s lepší klinickou odpovědí (snížení o ≥ 100 bodů u skóre CDAI oproti výchozímu stavu) v týdnu 52, podíl pacientů s remisí bez kortikosteroidů (pacienti užívající ve výchozím stavu perorálně kortikosteroidy, kteří přestali kortikosteroidy užívat a byli v klinické remisi) v týdnu 52 a podíl pacientů, kteří dosud neužívali antagonisty TNFα, u nichž došlo ke klinické remisi (skóre CDAI ≤ 150) v týdnu 52. Tabulka 8 ukazuje vyhodnocené výsledky prvního a druhého cílového parametru. Tabulka 8. Výsledky účinnosti studie VISIBLE 2 v týdnu 52 Cílový parametr * Placebo † n = 134 Vedolizumabs.c. 108 mgkaždé 2 týdnyn = 275 Odhad ‡ rozdíluv léčbě (95 % CI)vedolizumab s.c. vs. placebo P-hodnota ‡ Klinická remise § 34,3 % 48,0 % 13,7 (3,8; 23,7) p = 0,008 Lepší klinická odpověď # 44,8 % 52,0 % 7,3 (-3,0; 17,5) p = 0,167 (NS) Remise bez kortikosteroidů ** 18,2 % 45,3 % 27,1 (11,9; 42,3) p = 0,002 ‡‡ Klinická remise u pacientů doposud neléčených agonisty TNFα †† 42,9 % 48,6 % 4,3 (-11,6; 20,3) p = 0,591 ‡‡ * Cílové parametry jsou prezentovány v pořadí, v němž byly prováděny testy v pevném pořadí za účelem kontroly chyby typu 1 o hodnotě 5 %.† Skupina s placebem zahrnuje ty subjekty, které dostaly vedolizumab intravenózně v týdnu 0 a týdnu 2 a byly randomizovány k podávání placeba od týdne 6 do týdne 52.‡ Odhad rozdílu v léčbě a p-hodnota pro všechny cílové parametry je založen na Cochranově-Mantelově-Haenszelově metodě.§ Klinická remise: skóre CDAI ≤ 150, v týdnu 52.# Lepší klinická odpověď: ≥ 100bodové snížení skóre CDAI oproti výchozímu stavu (týden 0), v týdnu 52.** Klinická remise bez kortikosteroidů: pacienti užívající ve výchozím stavu perorálně kortikosteroidy, kteří ukončili užívání kortikosteroidů a byli v týdnu 52 v klinické remisi. Počet pacientů užívajících ve výchozím stavu perorální kortikosteroidy byl n = 44 pro placebo a n = 95 pro subkutánní vedolizumab.††Klinická remise (skóre CDAI ≤ 150, v týdnu 52) u pacientů, kteří nebyli doposud léčeni antagonisty TNFα(n = 63 placebo; n = 107 subkutánní vedolizumab).‡‡Nominální p-hodnota.NS = není významné (p-hodnota podle oboustranného testu > 0,05) Primární a sekundární cílové parametry byly analyzovány v podskupinách pacientů, kteří dosud nebyli léčeni antagonisty TNFα (42 %; n = 170), pacientů, u nichž selhala předchozí léčba antagonisty TNFα (51 %; n = 210), a pacientů, kteří již byli v minulosti vystaveni léčbě antagonisty TNFα, ale nezaznamenali neúčinnost léčby (7 %; n = 29). Výsledky studie u pacientů, kteří byli léčeni placebem a subkutánním vedolizumabem v těchto podskupinách, jsou uvedeny v tabulkách 9 a 10. Tabulka 9. Výsledky účinnosti u pacientů dosud neléčených antagonisty TNFα ve studiiVISIBLE 2 v týdnu 52 Cílový parametr Placebon = 63 Vedolizumab s.c. 108 mgkaždé 2 týdnyn = 107 Rozdíl v léčbě (95 % CI)vedolizumab s.c. vs.placebo Klinická remise 42,9 % 48,6 % 4,3 (-11,6; 20,3) Lepší klinická odpověď 47,6 % 54,2 % 4,4 (-11,6; 20,3) Remise bez kortikosteroidů ** 18,2 % 41,0 % 22,8 (-3,2; 46,8) **Pacientů, kteří doposud nebyli léčeni antagonisty TNFα a užívali perorální kortikosteroidy ve výchozím stavu, bylo n = 22 pro placebo a n = 39 pro subkutánně podávaný vedolizumab. Tabulka 10. Výsledky účinnosti u pacientů, u nichž selhala léčba antagonisty TNFα, ve studiiVISIBLE 2 v týdnu 52 Cílový parametr Placebon = 59 Vedolizumab s.c. 108 mgkaždé 2 týdnyn = 151 Rozdíl v léčbě (95 % CI)vedolizumab s.c. vs. placebo Klinická remise 28,8 % 46,4 % 17,6 (3,8; 31,4) Lepší klinická odpověď 45,8 % 49,0 % 3,2 (-11,8; 18,2) Remise bez kortikosteroidů ** 15,0 % 46,2 % 31,2 (5,2; 54,5) **Pacientů, u nichž selhala předchozí léčba antagonisty TNFα a užívali perorální kortikosteroidy ve výchozím stavu, bylo n = 20 pro placebo a n = 52 pro subkutánně podávaný vedolizumab. HRQOL byla vyhodnocena pomocí dotazníku IBDQ, což je specifický nástroj pro danou nemoc, a dotazníku EQ-5D (včetně EQ-5D VAS), což je obecný nástroj. Produktivita práce byla hodnocena pomocí skóre WPAI-CD. Pacienti léčení subkutánně podávaným vedolizumabem si udrželi zlepšení skóre IBDQ, EQ-5D a WPAI-CD v týdnu 52 ve vyšší míře než pacienti, kteří dostávali placebo. Prodloužení studie Pacienti, kteří dokončili studii VISIBLE 2, byli způsobilí k zařazení do otevřené prodlužovací studie, která hodnotí bezpečnost a účinnost dlouhodobé subkutánní léčby vedolizumabem u pacientů s ulcerózní kolitidou a Crohnovou chorobou. Klinická remise byla v otevřené prodlužovací studii definována jako skóre Harvey-Bradshawova indexu (HBI) < 4 body. V této otevřené prodlužovací studii byla klinická remise u pacientů s ulcerózní kolitidou pozorována po dobu až 264 týdnů. U pacientů, kteří dokončili studii VISIBLE 2 a byli léčeni subkutánním vedolizumabem jako udržovací léčbou, činila míra klinické remise po 100 týdnech léčby (intravenózní indukce, po níž následovala subkutánní udržovací léčba) v otevřené prodlužovací studii 58,2 % (92/158). Pacienti, kteří ve studii VISIBLE 2 nedosáhli klinické odpovědi v týdnu 6, dostali třetí dávku 300 mg vedolizumabu intravenózní infuzí v týdnu 6. Z pacientů, kteří dostali třetí dávku 300 mg vedolizumabu intravenózní infuzí v týdnu 6, dosáhlo 65,1 % (125/192) klinické odpovědi v týdnu 14. Pacienti, kteří dosáhli klinické odpovědi v týdnu 14, byli způsobilí k zařazení do otevřené prodlužovací studie a podávání 108 mg vedolizumabu subkutánně každé 2 týdny. U těchto pacientů činila míra klinické remise po 62 týdnech léčby (14 týdnech intravenózní léčby a 48 týdnech subkutánní léčby) 49,2 % (58/118). Pacienti ve studii VISIBLE 2, kteří léčbu ukončili předčasně z důvodu selhání léčby, byli rovněž způsobilí k zařazení do otevřené prodlužovací studie a podávání 108 mg vedolizumabu subkutánně jednou týdně. Po 48 týdnech subkutánní léčby v otevřené prodlužovací studii činila míra klinické remise 17,6 % (12/68). Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s vedolizumabem u 1 nebo více podskupin pediatrické populace s onemocněním ulcerózní kolitida a Crohnova choroba (pro informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ).