Entyvio 108 mg injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke

Farmakoterapeutická skupina: imunosupresíva, monoklonálne protilátky, ATC kód: L04AG05. Mechanizmus účinku Vedolizumab je imunosupresívny biologický liek selektívny pre črevá.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Je to humanizovaná monoklonálna protilátka, ktorá sa špecificky viaže na integrín α4β7, ktorý je prednostne exprimovaný na pomocných T-lymfocytoch osídľujúcich črevá. Väzbou na α4β7 na určitých lymfocytoch vedolizumab potláča adhéziu týchto buniek na slizničnú adresínovú bunkovo adhezívnu molekulu-1 (mucosal addressin cell adhesion molecule-1, MAdCAM-1), ale nie na cievnu bunkovo adhezívnu molekulu-1 (vascular cell adhesion molecule-1, VCAM-1). MAdCAM-1 je prevažne exprimovaná na bunkách endotelu v črevách a zohráva kritickú úlohu pri osídľovaní tkanív gastrointestinálneho traktu T-lymfocytmi. Vedolizumab sa neviaže na integríny α4β1 a αEβ7, ani nepotláča ich funkciu. Integrín α4β7 je exprimovaný na diskrétnej podskupine pamäťových pomocných T-lymfocytov, ktoré prednostne migrujú do gastrointestinálneho (GI) traktu a spôsobujú zápal charakteristický pre ulceróznu kolitídu a Crohnovu chorobu, čo sú chronické zápalové stavy GI traktu sprostredkované imunitnou odpoveďou. Vedolizumab znižuje gastrointestinálny zápal u pacientov s ulceróznou kolitídou a Crohnovou chorobou. Potlačenie interakcie α4β7 s MAdCAM-1 pomocou vedolizumabu zabraňuje prestupu pamäťových pomocných T-lymfocytov osídľujúcich črevá cez cievny endotel do parenchýmu u nehumánnych primátov a indukovalo reverzibilné 3-násobné zvýšenie počtu týchto buniek v periférnej krvi. Myší prekurzor vedolizumabu zmiernil gastrointestinálny zápal u kolitických tamarínov pinčích, modelu ulceróznej kolitídy. U zdravých účastníkov štúdie, pacientov s ulceróznou kolitídou alebo pacientov s Crohnovou chorobou vedolizumab nezvyšuje počet neutrofilov, bazofilov, eozinofilov, pomocných B- a cytotoxických T-lymfocytov, celkový počet pamäťových pomocných T-lymfocytov, monocytov alebo NK buniek v periférnej krvi, kde nebola pozorovaná žiadna leukocytóza. Vedolizumab neovplyvnil imunitný dohľad ani zápal centrálnej nervovej sústavy u experimentálnej autoimúnnej encefalomyelitídy nehumánnych primátov, modelu sklerózy multiplex. Vedolizumab neovplyvnil imunitnú odpoveď na expozíciu antigénu v koži a svale (pozri časť 4.4 ). Na rozdiel od tohto, vedolizumab potlačil imunitnú odpoveď na gastrointestinálnu expozíciu antigénu u zdravých dobrovoľníkov (pozri časť 4.4 ). Imunogenita Počas liečby vedolizumabom sa môžu vytvoriť protilátky proti vedolizumabu, z ktorých väčšina je neutralizačná. Tvorba protilátok proti vedolizumabu je spojená so zvýšeným klírensom vedolizumabu a nižšími mierami klinickej remisie. Farmakodynamické účinky V klinických skúšaniach intravenózne podávaného vedolizumabu v dávkach od 0,2 do 10 mg/kg bola u pacientov pozorovaná > 95 % saturácia receptorov α4β7 na podskupinách cirkulujúcich lymfocytov, ktoré sa zúčastňujú imunitnej kontroly v črevách. Vedolizumab neovplyvnil prestup CD4 + ani CD8 + do CNS, o čom svedčí nezmenený pomer CD4 + /CD8 + v mozgovomiechovom moku pred a po podaní vedolizumabu u zdravých dobrovoľníkov. Tieto údaje sú v súlade so skúmaním u nehumánnych primátov, počas ktorého sa nezistili účinky na imunitnú kontrolu v CNS. Klinická účinnosť a bezpečnosť Ulcerózna kolitída - vedolizumab na intravenózne podávanie Účinnosť a bezpečnosť intravenózne podávaného vedolizumabu v liečbe dospelých pacientov so stredne až veľmi ťažkou formou aktívnej ulceróznej kolitídy (skóre Mayo 6 až 12 s endoskopickým podskóre ≥ 2) bola preukázaná v randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii kontrolovanej placebom, ktorá hodnotila ukazovatele účinnosti v 6. a 52. týždni (GEMINI 1). U zaradených pacientov zlyhala aspoň 1 konvenčná liečba vrátane kortikosteroidov, imunomodulátorov a/alebo antagonistu TNFα infliximab (vrátane prvotne nereagujúcich pacientov). Bolo povolené súčasné podávanie pevne stanovených dávok perorálnych aminosalicylátov, kortikosteroidov a/alebo imunomodulátorov. S cieľom vyhodnotiť ukazovatele 6. týždňa bolo 374 pacientov randomizovaných dvojitým zaslepením (3:2) na liečbu 300 mg vedolizumabom alebo na podávanie placeba v 0. a 2. týždni. Primárnym ukazovateľom bol podiel pacientov s klinickou odpoveďou (definovaná ako zníženie celkového skóre Mayo o ≥ 3 body a ≥ 30 % z východiskovej hodnoty, so sprievodným poklesom podskóre rektálneho krvácania o ≥ 1 bod alebo absolútnym podskóre rektálneho krvácania ≤ 1 bod) v 6. týždni. Tabuľka 2 uvádza vyhodnotené výsledky primárnych a sekundárnych ukazovateľov. Tabuľka 2. Výsledky účinnosti v 6. týždni v štúdii GEMINI 1 Placebo Vedolizumab Ukazovateľ n = 149 n = 225 Klinická odpoveď 26 % 47 %* Klinická remisia § 5 % 17 % † Hojenie sliznice ¶ 25 % 41 % ‡ *p < 0,0001 †p ≤ 0,001 ‡p < 0,05 §Klinická remisia: Celkové skóre Mayo ≤ 2 body a žiadne individuálne podskóre > 1 bod ¶Hojenie sliznice: Endoskopické podskóre Mayo ≤ 1 bod Priaznivý účinok vedolizumabu na klinickú odpoveď, remisiu a hojenie sliznice bol pozorovaný u pacientov bez predchádzajúcej liečby antagonistom TNFα aj u pacientov, u ktorých zlyhala predchádzajúca liečba antagonistom TNFα. 2 skupiny pacientov v rámci GEMINI 1 dostali vedolizumab v 0. a 2. týždni: pacienti skupiny 1 boli randomizovaní dvojitým zaslepením buď na liečbu vedolizumabom 300 mg alebo na podávanie placeba, a pacienti skupiny 2 boli liečení vedolizumabom 300 mg v otvorenej štúdii. S cieľom vyhodnotiť účinnosť v 52. týždni bolo 373 pacientov zo skupiny 1 a 2, ktorí boli liečení vedolizumabom a dosiahli klinickú odpoveď v 6. týždni, randomizovaní dvojitým zaslepením (1:1:1) do 1 z nasledovných režimov začínajúceho v 6. týždni: vedolizumab 300 mg každých 8 týždňov, vedolizumab 300 mg každé 4 týždne, alebo placebo každé 4 týždne. Začínajúc 6. týždňom, pacienti, ktorí dosiahli klinickú odpoveď a dostávali kortikosteroidy, museli začať s režimom postupného znižovania dávky kortikosteroidov. Primárnym ukazovateľom bol podiel pacientov v klinickej remisii v 52. týždni. Tabuľka 3 uvádza vyhodnotené výsledky primárnych a sekundárnych ukazovateľov. Tabuľka 3. Výsledky účinnosti v 52. týždni v štúdii GEMINI 1 Ukazovateľ Placebo n = 126* Vedolizumab i.v.každých 8 týždňovn = 122 Vedolizumab i.v.každé 4 týždnen = 125 Klinická remisia 16 % 42 % † 45 % † Trvanlivá klinická odpoveď ¶ 24 % 57 % † 52 % † Hojenie sliznice 20 % 52 % † 56 % † Trvanlivá klinická remisia # 9 % 20 % § 24 % ‡ Klinická remisia bez kortikosteroidov ♠ 14 % 31 % § 45 % † *Skupina placeba zahrňuje tých účastníkov štúdie, ktorí dostali vedolizumab v 0. a 2. týždni a boli randomizovaní na podávanie placeba od 6. týždňa po 52. týždeň.†p < 0,0001‡p < 0,001§p < 0,05¶Trvanlivá klinická odpoveď: Klinická odpoveď v 6. a 52. týždni#Trvanlivá klinická remisia: Klinická remisia v 6. a 52. týždni♠Klinická remisia bez kortikosteroidov: Pacienti, ktorí na začiatku užívali perorálne kortikosteroidy a ktorí prestali užívať kortikosteroidy začnúc 6. týždňom a boli v klinickej remisii v 52. týždni. Počet pacientov bol n = 72 v prípade placeba, n = 70 v prípade vedolizumabu každých 8 týždňov a n = 73 v prípade vedolizumabu každé 4 týždne Exploratívne analýzy poskytujú dodatočné údaje o kľúčových skúmaných subpopuláciách. Predchádzajúca liečba antagonistom TNFα zlyhala u približne tretiny pacientov. Spomedzi týchto pacientov klinickú remisiu v 52. týždni dosiahlo 37 % liečených vedolizumabom každých 8 týždňov, 35 % liečených vedolizumabom každé 4 týždne a 5 % ktorým bolo podávané placebo. Zlepšenia trvalej klinickej odpovede (47 %, 43 %, 16 %), hojenia sliznice (42 %, 48 %, 8 %), trvalej klinickej remisie (21 %, 13 %, 3 %) a klinickej remisie bez kortikosteroidov (23 %, 32 %, 4 %) sa pozorovali u populácie, u ktorej zlyhala predošlá liečba antagonistom TNFα a ktorá bola liečená vedolizumabom každých 8 týždňov, vedolizumabom každé 4 týždne, respektíve ktorej bolo podávané placebo. Pacienti, u ktorých sa neprejavila odpoveď v 6. týždni, zostali v štúdii a dostávali vedolizumab každé 4 týždne. Klinická odpoveď s použitím čiastočných skóre Mayo bola dosiahnutá v 10. a 14. týždni u väčšieho podielu pacientov liečených vedolizumabom (32 %, respektíve 39 %) v porovnaní s pacientmi, ktorým bolo podávané placebo (15 %, respektíve 21 %). Kvalita života súvisiaca so zdravím (Health-related quality of life, HRQOL) bola hodnotená pomocou dotazníka zápalového ochorenia čriev (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, IBDQ), nástroja špecifického pre ochorenie, a pomocou SF-36 a EQ-5D, čo sú generické meradlá. Exploratívna analýza ukázala, že pre skupiny vedolizumabu sa pozorovali klinicky významné zlepšenia, a že zlepšenia boli významne väčšie v porovnaní so skupinou placeba v 6. a 52. týždni pri skóre EQ-5D a EQ-5D VAS, všetkých podškálach IBDQ (črevné príznaky, systémová funkcia, emocionálna funkcia a sociálna funkcia) a všetkých podškálach SF-36 vrátane súhrnu telesnej zložky (Physical Component Summary, PCS) a súhrnu mentálnej zložky (Mental Component Summary, MCS). Predĺženie štúdie Pacientom, u ktorých došlo k strate odpovede na vedolizumab, keď boli liečení každých 8 týždňov, bolo umožnené vstúpiť do otvorenej predĺženej štúdie a dostávať vedolizumab každé 4 týždne. U 25 % spomedzi týchto pacientov došlo ku klinickej remisii v 28. a 52. týždni. Pacientom, ktorí dosiahli klinickú odpoveď po podaní vedolizumabu v 0. a 2. týždni a boli potom randomizovaní na podávanie placeba (v trvaní 6 až 52 týždňov) a došlo u nich k strate odpovede, bolo umožnené vstúpiť do otvorenej predĺženej štúdie a dostávať vedolizumab každé 4 týždne. U 45 % spomedzi týchto pacientov došlo ku klinickej remisii do 28. týždňa a u 36 % pacientov do 52. týždňa. Prínos liečby vedolizumabom, hodnotený čiastočným skóre Mayo, klinickou remisiou a klinickou odpoveďou, bol v tejto otvorenej predĺženej štúdii preukázaný až do 196. týždňa. Ulcerózna kolitída - vedolizumab na subkutánne podávanie Účinnosť a bezpečnosť subkutánne podávaného vedolizumabu v liečbe dospelých pacientov so stredne až veľmi ťažkou formou aktívnej ulceróznej kolitídy (skóre Mayo 6 až 12 s endoskopickým podskóre ≥ 2) bola preukázaná v randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii kontrolovanej placebom, ktorá hodnotila ukazovatele účinnosti v 52. týždni (VISIBLE 1). U pacientov zaradených do štúdie VISIBLE 1 (n = 383) zlyhala aspoň 1 konvenčná liečba vrátane kortikosteroidov, imunomodulátorov a/alebo antagonistov TNFα (vrátane prvotne nereagujúcich pacientov). Bolo povolené súčasné podávanie pevne stanovených dávok perorálnych aminosalicylátov, kortikosteroidov a/alebo imunomodulátorov. Pacienti, ktorí dosiahli klinickú odpoveď na liečbu intravenózne podávaným vedolizumabom v 6. týždni v otvorenej štúdii, boli spôsobilí na randomizáciu. Na vyhodnotenie ukazovateľov v 52. týždni bolo 216 (56,4 %) pacientov randomizovaných a liečených dvojito zaslepeným spôsobom (2:1:1) v1 z nasledujúcich režimov: subkutánne podávaný vedolizumab 108 mg každé 2 týždne, intravenózne podávaný vedolizumab 300 mg každých 8 týždňov alebo placebo. Východiskové demografické vlastnosti boli pre pacientov v skupinách s vedolizumabom a placebom podobné. Východiskové skóre Mayo bolo medzi 9 až 12 (ťažká ulcerózna kolitída) u približne 62 % a 6 až 8 (stredne ťažká ulcerózna kolitída) u približne 38 % celkovej študijnej populácie. Primárny ukazovateľ štúdie, klinická remisia, bol definovaný ako celkové skóre Mayo ≤ 2 bodov a žiadne individuálne podskóre > 1 bod v 52. týždni u pacientov, ktorí dosiahli klinickú odpoveď v 6. týždni indukčnej liečby intravenózne podávaným vedolizumabom. Klinická odpoveď bola definovaná ako zníženie celkového skóre Mayo o ≥ 3 body a ≥ 30 % z východiskovej hodnoty, so sprievodným poklesom podskóre rektálneho krvácania o ≥ 1 bod alebo absolútnym podskóre rektálneho krvácania ≤ 2 body a žiadne individuálne podskóre > 1 bod. Tabuľka 4 uvádza vyhodnotené výsledky primárnych a sekundárnych ukazovateľov. Vedolizumab Vedolizumab i.v.Ukazovateľ a Placebo b s.c.108 mg 300 mgn = 56 každé 2 týždne každých 8 týždňovn = 106 n = 54 Predpokladaný c rozdiel v liečbe (95 % IS)Vedolizumab s.c. oproti placebu Hodnota p c Klinická 14,3 % 46,2 % 42,6 % 32,3 (19,7; 45;0) p < 0,001 Hojenie 21,4 % 56,6 % 53,7 % 35,7 (22,1; 49,3) p < 0,001 Trvanlivá klinická 28,6 % 64,2 % 72,2 % 36,1 (21,2; 50,9) p < 0,001 odpoveď f Trvanlivá p = 0,076 Tabuľka 4. Výsledky účinnosti v 52. týždni v štúdii VISIBLE I remisia d sliznice e klinická remisia g Klinická 5,4 % 15,1 % 16,7 % 9,7 (-6,6; 25,7) (NV) remisia bez kortikosteroido v h 8,3 % 28,9 % 28,6 % 20,6 (-4,5; 43,7) p = 0,067 (NV) aUkazovatele sú uvedené v poradí, v akom bolo vykonané testovanie pevnej sekvencie na kontrolu chyby typu 1 pri 5 %. bSkupina placeba zahrňuje účastníkov štúdie, ktorí dostali intravenózne podávaný vedolizumab v 0. a 2. týždni a boli randomizovaní na podávanie placeba od 6. týždňa po 52. týždeň. c Predpokladaný rozdiel v liečbe a hodnote p pre všetky ukazovatele sa zakladá na Cochraneovej-Mantelovej-Haenszelovej metóde. dKlinická remisia: Celkové skóre Mayo ≤ 2 bodov a žiadne individuálne podskóre > 1 bod v 52. týždni eHojenie sliznice: Endoskopické podskóre Mayo ≤ 1 bod. fTrvanlivá klinická odpoveď: Klinická odpoveď v 6. a 52. týždni. gTrvanlivá klinická remisia: Klinická remisia v 6. a 52. týždni. hKlinická remisia bez kortikosteroidov: Pacienti, ktorí na začiatku užívali perorálne kortikosteroidy a ktorí prestali užívať kortikosteroidy a boli v klinickej remisii v 52. týždni. Počty pacientov, ktorí užívali perorálne kortikosteroidy na začiatku štúdie boli n = 24 pre placebo, n = 45 pri subkutánne podávanom vedolizumabe a n = 21 pri intravenózne podávanom vedolizumabe. NV = nevýznamné (2-stranná hodnota p > 0.05). Primárne a sekundárne ukazovatele boli analyzované v podskupinách pacientov, u ktorých zlyhala predchádzajúca liečba antagonistom TNFα (37 %; n = 80) a pacientov, ktorí neboli predtým liečení antagonistom TNFα (63 %; n = 136). Výsledky štúdie u pacientov, ktorí dostávali placebo a subkutánne podávaný vedolizumab v týchto podskupinách, sú uvedené v tabuľke 5. Tabuľka 5. Výsledky štúdie VISIBLE 1 v 52. týždni analyzované podľa odpovede na predchádzajúcu liečbu antagonistom TNFα Liečba každé 2 týždne Placebo Vedolizumab s.c.108 mg Zlyhanie predchádzajúcej liečby antagonistom TNFα n = 19 n = 39 Klinická remisia 5,3 % 33,3 % Hojenie sliznice 5,3 % 46,2 % Trvanlivá klinická odpoveď 15,8 % 66,7 % Trvanlivá klinická remisia 0 % 2,6 % Klinická remisia bez kortikosteroidov a 8,3 % 27,3 % Bez prechádzajúcej liečby antagonistom TNFα n = 37 n = 67 Klinická remisia 18,9 % 53,7 % Hojenie sliznice 29,7 % 62,7 % Trvanlivá klinická odpoveď 35,1 % 62,7 % Trvanlivá klinická remisia 8,1 % 22,4 % Klinická remisia bez kortikosteroidov b 8,3 % 30,4 % aPacientov, u ktorých zlyhala predchádzajúca liečba antagonistom TNFα a ktorí na začiatku štúdie užívali perorálne kortikosteroidy, bolo n = 12 pri placebe a n = 22 pri subkutánne podávanom vedolizumabe. bPacientov bez predchádzajúcej liečby antagonistom TNFα a ktorí na začiatku štúdie užívali perorálne kortikosteroidy bolo n = 12 pri placebe a n = 23 pri subkutánne podávanom vedolizumabe. Kvalita života súvisiaca so zdravím (HRQOL) bola hodnotená pomocou dotazníka zápalového ochorenia čriev (IBDQ), nástroja špecifického pre ochorenie a pomocou EuroQol-5 dimenzií (EQ-5D, vrátane EQ-5D VAS), čo je generickým meradlom. Produktivita práce bola hodnotená dotazníkom produktivity práce a porúch aktivity (Work productivity and activity impairment questionnaire, WPAI-UC). Pacienti liečení subkutánne podávaným vedolizumabom si vo vyššej miere udržali zlepšenia skóre IBDQ, EQ-5D a WPAI-UC v 52. týždni v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali placebo. Predĺženie štúdie Pacienti, ktorí ukončili štúdiu VISIBLE 1, boli spôsobilí na zaradenie do otvorenej, rozšírenej štúdie na vyhodnotenie dlhodobej bezpečnosti a účinnosti subkutánne podávaného vedolizumabu u pacientov s ulceróznou kolitídou alebo Crohnovou chorobou. Klinická remisia v otvorenej predĺženej štúdii bola definovaná ako čiastočné skóre Mayo ≤ 2 a žiadne individuálne podskóre > 1 bod. V tejto otvorenej predĺženej štúdii sa klinická remisia pozorovala u pacientov s ulceróznou kolitídou až 264 týždňov. Z pacientov, ktorí dokončili štúdiu VISIBLE 1 a dostávali udržiavaciu liečbu subkutánne podávaným vedolizumabom, bola miera klinickej remisie po 100 týždňoch liečby 75,4 % (52/69). Z pacientov, ktorí dokončili štúdiu VISIBLE 1 a dostávali udržiavaciu liečbu intravenózne podávaným vedolizumabom, bola miera klinickej remisie po 100 týždňoch liečby (52 týždňov intravenóznej liečby a 48 týždňov subkutánnej liečby) 68,6 % (24/35). Pacienti v štúdii VISIBLE 1, ktorí nedosiahli klinickú odpoveď v 6. týždni, dostali tretiu dávku vedolizumabu 300 mg podanú intravenóznou infúziou v 6. týždni. Z pacientov, ktorí dostali tretiu dávku vedolizumabu 300 mg podanú intravenóznou infúziou v 6. týždni, dosiahlo 79,7 % (114/143) klinickú odpoveď v 14. týždni. Pacienti, ktorí dosiahli klinickú odpoveď v 14. týždni, boli spôsobilí na vstup do otvorenej, predĺženej štúdie a dostávali subkutánne podávaný vedolizumab 108 mg každé 2 týždne. U týchto pacientov bola po 62 týždňoch liečby (14 týždňov intravenóznej liečby a 48 týždňov subkutánnej liečby) miera klinickej remisie 35,5 % (38/107). Pacienti v štúdii VISIBLE 1, ktorí predčasne ukončili štúdiu z dôvodu zlyhania liečby, boli tiež spôsobilí na vstup do otvorenej predĺženej štúdie a subkutánne podávanie vedolizumabu 108 mg každý týždeň. Po 48 týždňoch subkutánnej liečby v otvorenej predĺženej štúdii bola miera klinickej remisie 16,0 % (4/25). Crohnova choroba - vedolizumab na intravenózne podávanie Účinnosť a bezpečnosť intravenózne podávaného vedolizumabu v liečbe dospelých pacientov so stredne až veľmi ťažkou formou aktívnej Crohnovej choroby (skóre indexu aktivity Crohnovej choroby [Crohn’s Disease Activity Index, CDAI] 220 až 450) sa hodnotili vo 2 štúdiách (GEMINI 2 a 3). U zaradených pacientov zlyhala aspoň 1 konvenčná liečba vrátane kortikosteroidov, imunomodulátorov a/alebo antagonistov TNFα (vrátane prvotne nereagujúcich pacientov). Bolo povolené súbežné podávanie pevne stanovených dávok perorálnych kortikosteroidov, imunomodulátorov a antibiotík. Štúdia GEMINI 2 bola randomizovaná, dvojito zaslepená štúdia kontrolovaná placebom, ktorá hodnotila ukazovatele účinnosti v 6. a 52. týždni. Pacienti (n = 368) boli randomizovaní dvojitým zaslepením (3:2) na liečbu 2 dávkami 300 mg vedolizumabu alebo na podávanie placeba v 0. a 2. týždni. 2 primárnymi ukazovateľmi boli podiel pacientov v klinickej remisii (definovaná ako skóre CDAI ≤ 150 bodov) v 6. týždni a podiel pacientov so zlepšenou klinickou odpoveďou (definovaná ako ≥ 100-bodový pokles v skóre CDAI oproti východiskovej hodnote) v 6. týždni (pozri Tabuľku 6). GEMINI 2 obsahovala 2 skupiny pacientov, ktorí dostali vedolizumab v 0. a 2. týždni. Pacienti skupiny 1 boli randomizovaní dvojitým zaslepením buď na liečbu vedolizumabom 300 mg alebo na podávanie placeba a pacienti skupiny 2 boli liečení vedolizumabom 300 mg v otvorenej štúdii. S cieľom vyhodnotiť účinnosť v 52. týždni bolo 461 pacientov zo skupiny 1 a 2, ktorí boli liečení vedolizumabom a dosiahli klinickú odpoveď (definovaná ako ≥ 70-bodový pokles v skóre CDAI oproti východiskovej hodnote) v 6. týždni, randomizovaných dvojitým zaslepením (1:1:1) do 1 z nasledovných režimov začínajúceho v 6. týždni: vedolizumab 300 mg každých 8 týždňov, vedolizumab 300 mg každé 4 týždne, alebo placebo každé 4 týždne. Pacienti, u ktorých sa preukázala klinická odpoveď v 6. týždni, museli začať s postupným znižovaním dávky kortikosteroidov. Primárnym ukazovateľom bol podiel pacientov v klinickej remisii v 52. týždni (pozri Tabuľku 7). Štúdia GEMINI 3 bola druhá randomizovaná, dvojito zaslepená štúdia kontrolovaná placebom, ktorá hodnotila účinnosť v 6. a 10. týždni v podskupine pacientov definovanej ako tí, u ktorých zlyhala aspoň 1 konvenčná liečba a liečba antagonistom TNFα (vrátane prvotne nereagujúcich pacientov), ako aj v celkovej populácii, čo tiež zahrňovalo pacientov, u ktorých zlyhala aspoň 1 konvenčná liečba a neboli nikdy liečení antagonistom TNFα. Pacienti (n = 416), z ktorých bolo približne 75 % takých, u ktorých zlyhala liečba antagonistom TNFα, boli randomizovaní dvojitým zaslepením (1:1) buď na liečbu vedolizumabom 300 mg alebo na podávanie placeba v 0., 2. a 6. týždni. Primárnym ukazovateľom bol podiel pacientov v klinickej remisii v 6. týždni v subpopulácii, u ktorej zlyhala liečba antagonistami TNFα. Ako je uvedené v Tabuľke 6, hoci nebol dosiahnutý primárny ukazovateľ, exploratívne analýzy ukazujú, že boli pozorované klinicky významné výsledky. Tabuľka 6. Výsledky účinnosti pre štúdie GEMINI 2 a 3 v 6. týždni a 10. týždni ŠtúdiaUkazovateľ Placebo Vedolizumab i.v. GEMINI 2 štúdia Klinická remisia, týždeň 6 Celkom 7 % (n = 148) 15 %* (n = 220) Zlyhanie TNFα antagonistu(-ov) 4 % (n = 70) 11 % (n = 105) Pacienti nikdy neliečení TNFαantagonistom(-ami) 9 % (n = 76) 17 % (n = 109) Zlepšená klinická odpoveď, týždeň 6 Celkom 26 % (n = 148) 31 % † (n = 220) Zlyhanie TNFα antagonistu(-ov) 23 % (n = 70) 24 % (n = 105) Pacienti nikdy neliečení TNFαantagonistom(-ami) 30 % (n = 76) 42 % (n = 109) Zmena CRP v sére z východiskovejhodnoty po 6. týždeň, medián (µg/ml) Celkom ‡ -0,5 (n = 147) -0,9 (n = 220) GEMINI 3 štúdia Klinická remisia, týždeň 6 Celkom ‡ 12 % (n = 207) 19 % (n = 209) Zlyhanie TNFα antagonistu(-ov) ¶ 12 % (n = 157) 15 % § (n = 158) Pacienti nikdy neliečení TNFα 12 % (n = 50) 31 % (n = 51) antagonistom(-ami) Klinická remisia, týždeň 10 Celkom 13 % (n = 207) 29 % (n = 209) Zlyhanie TNFα antagonistu(-ov) ¶,‡ 12 % (n = 157) 27 % (n = 158) Pacienti nikdy neliečení TNFα antagonistom(-ami) Pretrvávajúca klinická remisia #,¶ 16 % (n = 50) 35 % (n = 51) Celkom 8 % (n = 207) 15 % (n = 209) Zlyhanie TNFα antagonistu(-ov) ¶,‡ 8 % (n = 157) 12 % (n = 158) Pacienti nikdy neliečení TNFαantagonistom(-ami) 8 % (n = 50) 26 % (n = 51) Zlepšená klinická odpoveď, týždeň 6 Celkom^ 23 % (n = 207) 39 % (n = 209) Zlyhanie TNFα antagonistu(-ov) ‡ 22 % (n = 157) 39 % (n = 158) Pacienti nikdy neliečení TNFαantagonistom(-ami)^ 24 % (n = 50) 39 % (n = 51) *p < 0,05 †štatisticky nevýznamné ‡sekundárny ukazovateľ sa má považovať za exploratívny vopred stanoveným postupom štatistického testovania. §štatisticky nevýznamné, ostatné ukazovatele preto neboli štatisticky testované ¶n = 157 v prípade placeba a n = 158 v prípade vedolizumabu #Pretrvávajúca klinická remisia: klinická remisia v 6. a 10. týždni ^Exploratívna hodnota Tabuľka 7. Výsledky účinnosti pre štúdiu GEMINI 2 v 52. týždni Placebo Vedolizumab i.v.každých 8 týždňov Vedolizumab i.v.každé 4 týždne n = 153* n = 154 n = 154 Klinická remisia 22 % 39 % † 36 % ‡ Zlepšená klinická odpoveď 30 % 44 % ‡ 45 % ‡ Klinická remisia bezkortikosteroidov § 16 % 32 % ‡ 29 % ‡ Trvanlivá klinická remisia ¶ 14 % 21 % 16 % *Skupina placeba zahrňuje tých účastníkov štúdie, ktorí dostali vedolizumab v 0. a 2. týždni a boli randomizovaní na podávanie placeba od 6. týždňa po 52. týždeň. †p < 0,001 ‡p < 0,05 §Klinická remisia bez kortikosteroidov: Pacienti, ktorí na začiatku užívali perorálne kortikosteroidy a ktorí prestali užívať kortikosteroidy počnúc 6. týždňom a boli v klinickej remisii v 52. týždni. Počet pacientov bol n = 82 v prípade placeba, n = 82 v prípade vedolizumabu každých 8 týždňov a n = 80 v prípade vedolizumabu každé 4 týždne ¶Trvanlivá klinická remisia: Klinická remisia pri ≥ 80 % študijných návštev vrátane záverečnej návštevy (52. týždeň) Exploratívne analýzy skúmali účinky súbežného použitia kortikosteroidov a imunomodulátorov na indukciu remisie vedolizumabom. Liečba kombináciou liečiv, najpozoruhodnejšia pri súbežnom podaní kortikosteroidov, sa zdala byť efektívnejšia pre indukciu remisie Crohnovej choroby v porovnaní so samotným vedolizumabom alebo so súbežne podávanými imunomodulátormi, v prípade ktorých bol v miere remisie vykázaný menší rozdiel v porovnaní s placebom. Miera klinickej remisie v skúšaní GEMINI 2 v 6. týždni bola 10 % (rozdiel v porovnaní s placebom 2 %, 95 % IS: -6, 10) pri podaní bez kortikosteroidov, v porovnaní s 20 %, keď boli súbežne podané kortikosteroidy (rozdiel v porovnaní s placebom 14 %, 95 % IS: -1, 29). V skúšaní GEMINI 3 boli klinické miery remisie pri podaní bez kortikosteroidov 18 % v 6. týždni (rozdiel v porovnaní s placebom 3 %, 95 % IS: -7, 13)a 22 % v 10. týždni (rozdiel v porovnaní s placebom 8 %, 95 % IS: -3, 19),v porovnaní s 20 % v 6. týždni (rozdiel v porovnaní s placebom 11 %, 95 % IS: 2, 20) a 35 % v 10. týždni(rozdiel v porovnaní s placebom 23 %, 95 % IS: 12, 33) pri súbežnom podaní s kortikosteroidmi. Tieto účinky sa pozorovali bez ohľadu na súbežné alebo žiadne podanie imunomodulátorov. Exploratívne analýzy poskytujú dodatočné údaje o kľúčových skúmaných subpopuláciách. U približne polovice pacientov v GEMINI 2 zlyhala predošlá liečba antagonistom TNFα. Spomedzi týchto pacientov klinickú remisiu v 52. týždni dosiahlo 28 % liečených vedolizumabom každých 8 týždňov, 27 % liečených vedolizumabom každé 4 týždne a 13 % liečených placebom. Zlepšená klinická odpoveď sa dosiahla u 29 %, 38 %, respektíve 21 % a klinická remisia bez kortikosteroidov sa dosiahla u 24 %, 16 %, respektíve 0 %. Pacienti, u ktorých sa neprejavila odpoveď v 6. týždni v GEMINI 2, boli ponechaní v štúdii a dostávali vedolizumab každé 4 týždne. Zlepšená klinická odpoveď sa pozorovala v 10. a 14. týždni u väčšieho podielu pacientov liečených vedolizumabom (16 %, respektíve 22 %) v porovnaní s pacientmi, ktorým bolo podávané placebo (7 %, respektíve 12 %). V týchto časových bodoch neexistoval medzi liečebnými skupinami žiadny významný rozdiel v klinickej remisii. Analýzy klinickej remisie v 52. týždni u pacientov, ktorí nereagovali na liečbu v 6. týždni, ale dosiahli odpoveď v 10. alebo 14. týždni naznačujú, že dávka vedolizumabu v 10. týždni môže byť prínosom pre nereagujúcich pacientov s Crohnovou chorobou. Exploratívna analýza ukázala, že sa pozorovali klinicky významné zlepšenia u skupín, ktoré dostávali vedolizumab každé 4 týždne a každých 8 týždňov v rámci GEMINI 2, a že zlepšenia boli významne väčšie v porovnaní so skupinou placeba od východiskovej hodnoty po 52. týždeň pri skóre EQ-5D a EQ-5D VAS, celkovom skóre IBDQ a podškálach IBDQ pre črevné príznaky a systémovú funkciu. Predĺženie štúdie Pacientom, u ktorých došlo k strate odpovede na vedolizumab, keď boli liečení každých 8 týždňov v GEMINI 2, bolo umožnené vstúpiť do otvorenej predĺženej štúdie a dostávať vedolizumab každé 4 týždne. U 23 % spomedzi týchto pacientov došlo ku klinickej remisii v 28. týždni a u 32 % pacientov v 52. týždni. Pacientom, ktorí dosiahli klinickú odpoveď po podaní vedolizumabu v 0. a 2. týždni a boli potom randomizovaní na podávanie placeba (v trvaní 6 až 52 týždňov) a došlo u nich k strate odpovede, bolo umožnené vstúpiť do otvorenej predĺženej štúdie a dostávať vedolizumab každé 4 týždne. U 46 % spomedzi týchto pacientov došlo ku klinickej remisii do 28. týždňa a u 41 % pacientov do 52. týždňa. V tejto otvorenej predĺženej štúdii boli klinická remisia a klinická odpoveď pozorované u pacientov až do 196. týždňa. Crohnova choroba - vedolizumab na subkutánne podávanie Účinnosť a bezpečnosť subkutánne podávaného vedolizumabu v liečbe dospelých pacientov so stredne až veľmi ťažkou formou aktívnej Crohnovej choroby (skóre CDAI 220 až 450) sa preukázali v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii hodnotiacej ukazovatele účinnosti v 52. týždni (VISIBLE 2). Pacienti zaradení do štúdie VISIBLE 2 (n = 644) mali neprimeranú odpoveď alebo u nich došlo k strate odpovede alebo neznášali jednu z konvenčných liečob zahŕňajúcich kortikosteroidy, imunomodulátory a/alebo antagonistov TNFα (vrátane prvotne nereagujúcich pacientov). Bolo povolené súčasné podávanie pevne stanovených dávok perorálnych aminosalicylátov, kortikosteroidov a/alebo imunomodulátorov. Pacienti, ktorí dosiahli klinickú odpoveď na otvorenú liečbu intravenózne podávaným vedolizumabom v 6. týždni, boli spôsobilí na randomizáciu. Na vyhodnotenie ukazovateľov v 52. týždni bolo 409 (64 %) pacientov randomizovaných a liečených dvojito zaslepeným spôsobom (2:1) subkutánne podávaným vedolizumabom 108 mg (n = 275) alebo im bolo subkutánne podávané placebo (n = 134) každé 2 týždne. Východiskové demografické vlastnosti boli pre pacientov v skupinách s vedolizumabom a placebom podobné. Východiskový index CDAI bol > 330 (ťažká Crohnova choroba) u približne 41 % a ≤ 330 (stredne ťažká Crohnova choroba) u približne 59 % celkovej študijnej populácie. Začínajúc 6. týždňom museli pacienti, ktorí dosiahli klinickú odpoveď (definovanú ako ≥ 70-bodový pokles v skóre CDAI oproti východiskovej hodnote) a dostávali kortikosteroidy, začať s postupným znižovaním dávky kortikosteroidov. Primárnym ukazovateľom bol podiel pacientov v klinickej remisii (skóre CDAI ≤ 150) v 52. týždni. Sekundárnymi ukazovateľmi boli podiel pacientov so zlepšenou klinickou odpoveďou (≥ 100-bodový pokles v skóre CDAI oproti východiskovej hodnote) v 52. týždni, podiel pacientov v remisii bez kortikosteroidov (pacienti, ktorí na začiatku užívali perorálne kortikosteroidy, ktorí prestali užívať kortikosteroidy a ktorí boli v klinickej remisii) v 52. týždni a podiel pacientov predtým neliečených antagonistami TNFα, ktorí dosiahli klinickú remisiu (skóre CDAI ≤ 150) v 52. týždni. Tabuľka 8 uvádza vyhodnotené výsledky primárnych a sekundárnych ukazovateľov. Tabuľka 8. Výsledky účinnosti v 52. týždni v štúdii VISIBLE 2 Ukazovateľ * Placebo † n = 134 Vedolizumab s.c. 108 mg každé 2 týždne n = 275 Predpokladaný ‡ rozdiel v liečbe (95 % IS) Vedolizumab s.c. oproti placebu Hodnota p ‡ Klinická remisia § 34,3 % 48,0 % 13,7 (3,8; 23,7) p = 0,008 44,8 % 52,0 % 7,3 (-3,0; 17,5) p = 0,167(NV) 18,2 % 45,3 % 27,1 (11,9; 42,3) p = 0,002 ‡‡ 42,9 % 48,6 % 4,3 (-11,6; 20,3) p = 0,591 ‡‡ Zlepšená klinická odpoveď # Klinická remisia bez kortikosteroidov ** Klinická remisia u pacientov predtým neliečených antagonistami TNFα †† *Ukazovatele sú uvedené v poradí, v akom bolo vykonané testovanie pevnej sekvencie na kontrolu chyby typu 1 pri 5 %. †Skupina placeba zahrňuje účastníkov štúdie, ktorí dostali intravenózne podávaný vedolizumab v 0. a 2. týždni a boli randomizovaní na podávanie placeba od 6. týždňa po 52. týždeň. ‡Predpokladaný rozdiel v liečbe a hodnote p pre všetky ukazovatele sa zakladá na Cochraneovej-Mantelovej-Haenszelovej metóde. §Klinická remisia: Skóre CDAI ≤ 150 v 52. týždni. #Zlepšená klinická odpoveď: ≥ 100-bodový pokles v skóre CDAI oproti východiskovej hodnote (0. týždeň) v 52. týždni. **Klinická remisia bez kortikosteroidov: Pacienti, ktorí na začiatku užívali perorálne kortikosteroidy a ktorí prestali užívať kortikosteroidy a boli v klinickej remisii v 52. týždni. Počty pacientov, ktorí užívali perorálne kortikosteroidy na začiatku boli n = 44 pre placebo a n = 95 pre subkutánne podávaný vedolizumab. ††Klinická remisia (skóre CDAI ≤ 150 v 52. týždni) u pacientov, ktorí predtým neboli liečení antagonistami TNFα (n = 63 placebo; n = 107 subkutánne podávaný vedolizumab. ‡‡nominálna hodnota p. NV = nevýznamné (2-stranná hodnota p > 0.05). Primárne a sekundárne ukazovatele boli analyzované v podskupinách pacientov, ktorí neboli predtým liečení antagonistami TNFα (42 %; n = 170), u ktorých zlyhala predchádzajúca liečba antagonistom TNFα (51 %; n = 210) a u pacientov s predchádzajúcou expozíciou liečbe antagonistami TNFα, ale u ktorých nezlyhala liečba (7 %; n = 29). Výsledky štúdie u pacientov, ktorí dostávali placebo a subkutánne podávaný vedolizumab v týchto podskupinách, sú uvedené v tabuľkách 9 a 10. Tabuľka 9. Výsledky účinnosti štúdie VISIBLE 2 v 52. týždni u pacientov, ktorí predtým neboli liečení antagonistom TNFα Ukazovateľ Placebo n = 63 Vedolizumab s.c. 108 mg každé 2 týždne n = 107 Rozdiel v liečbe (95 % IS) Vedolizumab s.c. oproti placebu Klinická remisia 42,9 % 48,6 % 4,3 (-11,6; 20,3) Zlepšená klinická odpoveď 47,6 % 54,2 % 4,4 (-11,6; 20,3) Klinická remisia bez kortikosteroidov ** 18,2 % 41,0 % 22,8 (-3,2; 46,8) **Pacientov bez predchádzajúcej liečby antagonistom TNFα, ktorí na začiatku štúdie užívali perorálne kortikosteroidy, bolo n = 22 pri placebe a n = 39 pri subkutánne podávanom vedolizumabe. Tabuľka 10. Výsledky účinnosti štúdie VISIBLE 2 v 52. týždni u pacientov, u ktorých zlyhala liečba antagonistom TNFα Ukazovateľ Placebo n = 59 Vedolizumab s.c. 108 mg každé 2 týždne n = 151 Rozdiel v liečbe (95 % IS) Vedolizumab s.c. oproti placebu Klinická remisia 28,8 % 46,4 % 17,6 (3,8; 31,4) Zlepšená klinická odpoveď 45,8 % 49,0 % 3,2 (-11,8; 18,2) Klinická remisia bez kortikosteroidov ** 15,0 % 46,2 % 31,2 (5,2; 54,5) **Pacientov, u ktorých zlyhala predchádzajúca liečba antagonistom TNFα a ktorí na začiatku štúdie užívali perorálne kortikosteroidy, bolo n = 20 pri placebe a n = 52 pri subkutánne podávanom vedolizumabe. HRQOL bola hodnotená pomocou dotazníka IBDQ, nástroja špecifického pre ochorenie a pomocou EQ-5D (vrátane EQ-5D VAS), čo je generickým meradlom. Produktivita práce bola hodnotená dotazníkom WPAI-CD. Pacienti liečení subkutánne podávaným vedolizumabom si vo vyššej miere udržali zlepšenia skóre IBDQ, EQ-5D a WPAI-CD v 52. týždni v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali placebo. Predĺženie štúdie Pacienti, ktorí ukončili štúdiu VISIBLE 2, boli spôsobilí na zaradenie do otvorenej, predĺženej štúdie na vyhodnotenie dlhodobej bezpečnosti a účinnosti subkutánne podávaného vedolizumabu u pacientov s ulceróznou kolitídou alebo Crohnovou chorobou. Klinická remisia v otvorenej predĺženej štúdii bola definovaná ako skóre Harvey-Bradshaw Indexu (HBI) < 4 body. V tejto otvorenej predĺženej štúdii sa klinická remisia pozorovala u pacientov s Crohnovou chorobou až 264 týždňov. Z pacientov, ktorí dokončili štúdiu VISIBLE 2 a dostávali udržiavaciu liečbu subkutánne podávaným vedolizumabom, bola miera klinickej remisie po 100 týždňoch liečby (intravenózna indukčná liečba, po ktorej nasledovala subkutánna udržiavacia liečba) v otvorenej predĺženej štúdii 58,2 % (92/158). Pacienti v štúdii VISIBLE 2, ktorí nedosiahli klinickú odpoveď v 6. týždni, dostali tretiu dávku vedolizumabu 300 mg podanú intravenóznou infúziou v 6. týždni. Z pacientov, ktorí dostali tretiu dávku vedolizumabu 300 mg podanú intravenóznou infúziou v 6. týždni, dosiahlo 65,1 % (125/192) klinickú odpoveď v 14. týždni. Pacienti, ktorí dosiahli klinickú odpoveď v 14. týždni, boli spôsobilí na vstup do otvorenej predĺženej štúdie a dostávali subkutánne podávaný vedolizumab 108 mg každé 2 týždne. U týchto pacientov bola po 62 týždňoch liečby (14 týždňov intravenóznej liečby a 48 týždňov subkutánnej liečby) miera klinickej remisie 49,2 % (58/118). Pacienti v štúdii VISIBLE 2, ktorí predčasne ukončili štúdiu z dôvodu zlyhania liečby, boli tiež spôsobilí na vstup do otvorenej predĺženej štúdie a subkutánne podávanie vedolizumabu 108 mg každý týždeň. Po 48 týždňoch subkutánnej liečby v otvorenej predĺženej štúdii bola miera klinickej remisie 17,6 % (12/68). Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s vedolizumabom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie u ulceróznej kolitídy a Crohnovej choroby (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).