EVENITY 105MG Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii nemocí kostí, jiná léčiva ovlivňující stavbu a mineralizaci kostí, ATC kód: M05BX06.​​​‍​​‍​​​​‍​​‍‍ Mechanismus účinku Romosozumab je humanizovaná monoklonální protilátka (IgG2), která váže a inhibuje sklerostin, čímž se zvyšuje tvorba kosti v důsledku aktivace buněk kostní výstelky, zvyšuje produkci kostní hmoty osteoblasty a nábor osteoprogenitorových buněk. Navíc romosozumab vede ke změnám v expresi mediátorů osteoklastů, čímž se snižuje resorpce kosti. Společně tento dvojí účinek na zvýšení tvorby kostí a snížení resorpce kosti má za následek rychlý nárůst trabekulární a kortikální kostní hmoty, zlepšení struktury a pevnosti kostí. Farmakodynamické účinky U postmenopauzálních žen s osteoporózou romosozumab zvýšil marker tvorby kostí, N terminální propeptid prokolagenu typu 1 (P1NP), již na začátku léčby, s maximálním nárůstem přibližně 145 % ve srovnání s placebem za 2 týdny po zahájení léčby, následovaný návratem na hladiny u placeba v 9. měsíci a poklesem na přibližně o 15 % níže než u placeba ve 12. měsíci. Romosozumab snižoval marker resorpce kostí, C-telopeptid kolagenu typu 1 (CTX), s maximálním snížením přibližně o 55 % ve srovnání s placebem za 2 týdny po zahájení léčby. Hladiny CTX zůstaly pod hladinou pro placebo a byly ve 12. měsíci přibližně o 25 % nižší než u placeba. Po ukončení léčby romosozumabem u postmenopauzálních žen s osteoporózou se hladiny P1NP vrátily na výchozí hodnoty během 12 měsíců; CTX se během 3 měsíců zvýšil nad výchozí hodnoty a vrátil se k výchozím hodnotám do 12. měsíce, což odráží reverzibilitu účinku. Po opakované léčbě romosozumabem (u omezeného počtu pacientek) po 12 měsících léčby placebem byly hladiny zvýšení P1NP a snížení CTX účinkem romosozumabu podobné účinkům pozorovaným během počáteční léčby. Účinnost v klinických studiích Léčba osteoporózy u postmenopauzálních žen Účinnost a bezpečnost romosozumabu byla hodnocena ve dvou pivotních studiích, studii kontrolované alendronátem (ARCH) a studii kontrolované placebem (FRAME). Studie 20110142 (ARCH) Účinnost a bezpečnost romosozumabu při léčbě osteoporózy u postmenopauzálních žen byla hodnocena v multicentrické, mezinárodní, randomizované, dvojitě zaslepené, alendronátem kontrolované superioritní studii u 4 093 postmenopauzálních žen ve věku 55 až 90 let (průměrný věk 74,3 let) s předchozími nízkotraumatickými zlomeninami (fragility fractures). Zařazené ženy měly buď T-skóre BMD (minerální denzita kostí, bone mineral density) celkového proximálního femuru nebo krčku femuru ≤ −2,50 a buď alespoň 1 středně těžkou nebo těžkou vertebrální zlomeninu, nebo alespoň 2 lehké vertebrální zlomeniny; nebo T-skóre BMD celkového proximálního femuru nebo krčku femuru ≤ −2,00 a buď alespoň 2 středně těžké nebo těžké vertebrální zlomeniny, nebo zlomeninu proximálního femuru, ke které došlo během 3 až 24 měsíců před randomizací. Průměrná výchozí hodnota T-skóre BMD v bederní páteři, celkovém proximálním femuru a krčku femuru byla −2,96, −2,80, resp. −2,90; 96,1 % žen mělo na počátku vertebrální zlomeninu a 99,0 % žen mělo předchozí osteoporotickou zlomeninu. Ženy byly randomizovány (v poměru 1:1) k podávání buď subkutánní injekce romosozumabu jednou za měsíc, nebo alendronátu perorálně jednou týdně, zaslepeným způsobem po dobu 12 měsíců. Po 12měsíčním dvojitě zaslepeném období studie byly ženy v obou ramenech převedeny na alendronát, zatímco zůstaly zaslepené ke své počáteční léčbě. Primární analýza byla provedena, když všechny ženy dokončily studijní návštěvu ve 24. měsíci a klinické příznaky zlomeniny byly potvrzeny u nejméně 330 žen a vyskytly se po mediánu doby sledování přibližně 33 měsíců studie. Ženy užívaly denně dávky vápníku a vitaminu D. Primárními cílovými parametry účinnosti byly výskyt nové vertebrální zlomeniny do 24. měsíce a výskyt klinické zlomeniny (nevertebrální zlomenina a klinická vertebrální zlomenina) při primární analýze. Účinky na nové vertebrální, klinické, nevertebrální zlomeniny, zlomeniny proximálního femuru a hlavní osteoporotické zlomeniny Jak je uvedeno v tabulce 1, romosozumab snížil výskyt nové vertebrální zlomeniny do 24. měsíce (upravená p-hodnota < 0,001) a výskyt klinické zlomeniny při primární analýze (upravená p-hodnota < 0,001) a rovněž výskyt nevertebrálních zlomenin v primární analýze (upravená p-hodnota = 0,040) oproti léčbě samotným alendronátem. Tabulka 1 rovněž ukazuje snížení rizika nevertebrálních zlomenin, zlomenin proximálního femuru a hlavních osteoporotických zlomenin až do primární analýzy ve 12. a 24. měsíci. Tabulka 1. Účinek romosozumabu na výskyt a riziko nových vertebrálních, klinických, nevertebrálních zlomenin, zlomenin proximálního femuru a hlavních osteoporotických zlomenin u postmenopauzálních žen s osteoporózou Podíl žen se zlomeninou Snížení absolutního rizika(%) (95% CI) Snížení relativního rizika (%)(95% CI) Alendronát/ Alendronát (%) Romosozumab/Alendronát (%) Nové vertebrální Až do 12. měsíce 85/1 703 (5,0) 55/1 696 (3,2) 1,84 (0,51; 3,17) 36 (11; 54) Až do 24. měsíce a 147/1 834 (8,0) 74/1 825 (4,1) 4,03 (2,50; 5,57) 50 (34; 62) Klinické b Až do 12. měsíce 110/2 047 (5,4) 79/2 046 (3,9) 1,8 (0,5; 3,1) 28 (4; 46) Primární analýza (medián sledování přibližně 33 měsíců) 266/2 047 (13,0) 198/2 046 (9,7) NA c 27 (12; 39) Nevertebrální Až do 12. měsíce 95/2 047 (4,6) 70/2 046 (3,4) 1,4 (0,1; 2,6) 26 (−1; 46) Primární analýza (medián sledovánípřibližně 33 měsíců) 217/2 047 (10,6) 178/2 046 (8,7) NA c 19 (1; 34) Proximálního femuru Až do 12. měsíce 22/2 047 (1,1) 14/2 046 (0,7) 0,3 (−0,3; 0,9) 36 (−26; 67) Primární analýza (medián sledovánípřibližně 33 měsíců) 66/2 047 (3,2) 41/2 046 (2,0) NA c 38 (8; 58) Hlavní osteoporotické d Až do 12. měsíce 85/2 047 (4,2) 61/2 046 (3,0) 1,4 (0,3; 2,5) 28 (−1; 48) Primární analýza (medián sledovánípřibližně 33 měsíců) 209/2 047 (10,2) 146/2 046 (7,1) NA c 32 (16; 45) a. Snížení absolutního rizika a snížení relativního rizika založené na Mantelově-Haenszelově metodě upravené na věkové skupiny, výchozí hodnotu T-skóre BMD celkového proximálního femuru (≤ −2,5, > −2,5) a přítomnost závažných vertebrálních zlomenin na počátku léčby. Porovnání léčby vychází z upraveného logistického regresního modelu. b. Klinické zlomeniny zahrnují všechny symptomatické zlomeniny včetně nevertebrálních zlomenin a bolestivých vertebrálních zlomenin. Porovnání léčby vychází z Coxova modelu proporcionálních rizik. c. NA: není k dispozici, protože subjekty mají při primární analýze různou expozici. d. Hlavní osteoporotické zlomeniny zahrnují zlomeniny proximálního femuru, předloktí, humeru a klinické vertebrální zlomeniny. Účinky na minerální denzitu kostí (BMD) U postmenopauzálních žen s osteoporózou zvýšil romosozumab podávaný po dobu 12 měsíců s následným podáváním alendronátu po dobu 12 měsíců BMD ve srovnání se samotným alendronátem ve 12. a 24. měsíci (p-hodnota < 0,001) (viz tabulka 2). Po 12 měsících léčby zvýšil romosozumab hodnotu BMD bederní páteře oproti výchozímu stavu u 98 % postmenopauzálních žen. Tabulka 2. Průměrná procentuální změna BMD od výchozího stavu do 12. a 24. měsíce u postmenopauzálních žen s osteoporózou Alendronát/alendronátPrůměr (95% CI)n = 2 047 a Romosozumab/alendronátPrůměr (95% CI)n = 2 046 a Rozdíl v léčbě při změně z alendronátu na alendronát Ve 12. měsíci Bederní páteř 5,0 (4,8; 5,2) 12,4 (12,1; 12,7) 7,4 b (7,0; 7,8) Celkový proximální femur 2,9 (2,7; 3,1) 5,8 (5,6; 6,1) 2,9 b (2,7; 3,2) Krček femuru 2,0 (1,8; 2,2) 4,9 (4,6; 5,1) 2,8 b (2,5; 3,2) Ve 24. měsíci Bederní páteř 7,2 (6,9; 7,5) 14,0 (13,6; 14,4) 6,8 b (6,4; 7,3) Celkový proximálnífemur 3,5 (3,3; 3,7) 6.7 (6,4; 6,9) 3,2 b (2,9; 3,6) Krček femuru 2,5 (2,3; 2,8) 5,7 (5,4; 6,0) 3,2 b (2,8; 3,5) Průměry a intervaly spolehlivosti vycházejí od pacientek s dostupnými údaji. Na základě modelu ANCOVA byly vloženy chybějící hodnoty výchozí BMD a procentuální změna BMD od výchozího stavu ve 12. a 24. měsíci podle imputačního vzoru založeného na kontrole. a Počet randomizovaných žen b p-hodnota < 0,001 Významný rozdíl v BMD dosažený během prvních 12 měsíců byl udržován až do 36. měsíce po přechodu na / pokračování užívání alendronátu. Rozdíly v léčbě byly pozorovány v 6. měsíci v bederní páteři, celkovém proximálním femuru a krčku femuru. Studie 20070337 (FRAME) Účinnost a bezpečnost romosozumabu při léčbě postmenopauzální osteoporózy byla hodnocena v multicentrické, mezinárodní, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii s paralelními skupinami u 7 180 postmenopauzálních žen ve věku 55 až 90 let (průměrný věk 70,9 let). Celkem 40,8 % zařazených žen mělo na začátku studie těžkou osteoporózu s předchozím výskytem zlomeniny. Koprimární cílové parametry účinnosti byly výskyt nových vertebrálních zlomenin do 12. měsíce a do 24. měsíce. Romosozumab snížil výskyt nových vertebrálních zlomenin do 12. měsíce (snížení absolutního rizika: 1,3 % [95% CI: 0,79; 1,80], snížení relativního rizika: 73 % [95% CI: 53; 84], upravená p-hodnota < 0,001) a po převedení na denosumab do 24. měsíce (snížení absolutního rizika: 1,89 % [95% CI: 1,30; 2,49], snížení relativního rizika: 75 % [95% CI: 60, 84], upravená p-hodnota < 0,001). Ženy přecházející z léčby bisfosfonáty Studie 20080289 (STRUCTURE) Bezpečnost a účinnost romosozumabu u postmenopauzálních žen s těžkou osteoporózou přecházejících z léčby bisfosfonáty (92,7 % ve skupině teriparatidu a 88,1 % ve skupině romosozumabu v předchozích 3 letech užívalo alendronát) byly hodnoceny v multicentrické, randomizované, otevřené studii u 436 postmenopauzálních žen ve věku 56 až 90 let (průměrný věk 71,5 let) oproti teriparatidu. Primární proměnnou účinnosti byla procentuální změna v BMD celkového proximálního femuru od výchozího stavu ve 12. měsíci. Romosozumab významně zvýšil BMD celkového proximálního femuru ve srovnání s teriparatidem ve 12. měsíci (průměrný léčebný rozdíl oproti teriparatidu: 3,4 % [95% CI: 2,8; 4,0], p-hodnota < 0,0001). Cílem klinického hodnocení nebylo odhadnout vliv na vznik fraktur, avšak v ramenu s romosozumabem bylo pozorováno sedm fraktur a v ramenu s teriparatidem bylo zaznamenáno devět fraktur během klinického hodnocení. Kostní histologie a histomorfometrie V podstudii s kostní histologií bylo od 139 postmenopauzálních žen s osteoporózou ve 2. měsíci a 12. měsíci (studie FRAME) odebráno celkem 154 vzorků transiliakální kostní biopsie z hřebene kosti kyčelní. Kvalitativní histologická hodnocení ukázala normální kostní architektoniku a kvalitu ve všech časových bodech, normální lamelární kost, která nevykazovala žádné defekty mineralizace, pletivové kosti, fibrózy dřeně nebo klinicky významnou abnormalitu kostní dřeně u pacientek léčených romosozumabem. Histomorfometrická hodnocení biopsií ve 2. a 12. měsíci u žen vykázala zvýšení parametrů kostní formace a snížení parametrů kostní resorpce, přičemž došlo ke zvýšení objemu kostní hmoty a tloušťky trabekul ve skupině s romosozumabem oproti skupině s placebem. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s romosozumabem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě osteoporózy. Informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 .