260 - 500 × 10e6 células, Dispersion para perfusion
INN: IDECABTAGEN VICLEUCEL
Dostupné v:
🇨🇿🇪🇸🇸🇰
Forma
DISPERSION PARA PERFUSION
Dávkování
260 - 500 × 10e6 células
Způsob podání
VÍA INTRAVENOSA
Skladování
—
O přípravku
Výrobce
User Reviews
Reviews reflect personal experiences and are not medical advice. Always consult your doctor.
Bristol-Myers Squibb Pharma Eeig (ES)
ATC kód
L01X
Zdroj
CIMA
Farmakoterapeutická skupina: jiná cytostatika, ATC kód: L01XL07 Mechanismus účinku
Abecma představuje léčbu CAR (chimérický antigenní receptor)-pozitivními T-lymfocyty, která cílí na antigen maturace B-buněk (B-cell maturation antigen, BCMA), který je exprimován na povrchu normálních a maligních plazmatických buněk. Konstrukt CAR obsahuje doménu scFv s antigenní specifitou zacílenou na BCMA, transmembránovou doménu, doménu CD3-zeta aktivující
T-lymfocyty a 4-1BB kostimulační doménu. Antigen-specifická aktivace přípravku Abecma vede k proliferaci CAR-pozitivních T-lymfocytů, k sekreci cytokinů a následnému cytolytickému zabíjení buněk exprimujících BCMA.
Klinická účinnost a bezpečnost
Studie KarMMa-3
Studie KarMMa-3 byla otevřená, multicentrická, randomizovaná, kontrolovaná studie, která hodnotila účinnost a bezpečnost přípravku Abecma ve srovnání se standardními režimy, u dospělých pacientů
s relabujícím a refrakterním mnohočetným myelomem, kteří absolvovali dva až čtyři předchozí režimy léčby myelomu, zahrnující imunomodulátor, inhibitor proteazomu a daratumumab, a kteří byli refrakterní vůči poslednímu režimu léčby myelomu. Každému pacientovi byl před zařazením přidělen standardní režim v závislosti na pacientově poslední léčbě myelomu. Standardní režimy se skládaly
z daratumumabu, pomalidomidu, dexamethasonu (DPd); daratumumabu, bortezomibu, dexamethasonu (DVd); ixazomibu, lenalidomidu, dexamethasonu (IRd); karfilzomibu, dexamethasonu (Kd) nebo elotuzumabu, pomalidomidu, dexamethasonu (EPd). U pacientů zařazených do ramene
s přípravkem Abecma měl být přidělený standardní režim použit jako překlenovací léčba, pokud to bylo klinicky indikováno.
Do studie byli zařazeni pacienti, kteří dosáhli odpovědi (minimální odpověď nebo lepší) na alespoň 1 předchozí léčebný režim a měli skóre fyzické aktivity podle ECOG 0 nebo 1. Ze studie byli vyloučeni pacienti s postižením CNS myelomem, anamnézou poruch CNS (jako jsou epileptické záchvaty), předchozí alogenní SCT nebo s jakoukoli předchozí léčbou nádorových onemocnění založenou na genové terapii, experimentální buněčnou terapií nádorových onemocnění nebo cílenou léčbou BCMA, probíhající léčbou imunosupresivy, se sérovou clearance kreatininu < 45 ml/min, sérovou hladinou aspartátaminotransferázy (AST) nebo alaninaminotransferázy (ALT) > 2,5násobek
horní hranice normálu a ejekční frakci levé komory (left ventricular ejection fraction, LVEF) < 45 %. Dále byli vyloučeni pacienti, pokud byl absolutní počet neurofilů < 1 000/μl a počet krevních destiček
< 75 000/μl u pacientů, u nichž < 50 % jaderných buněk kostní dřeně tvoří plazmatické buňky, a pokud byl počet krevních destiček < 50 000/μl u pacientů, u nichž ≥ 50 % jaderných buněk kostní dřeně tvoří plazmatické buňky.
Pacienti byli randomizování v poměru 2 : 1 k léčbě relabujícího a refrakterního mnohočetného myelomu přípravkem Abecma (n = 254) nebo léčbě ve standardním režimu (n = 132). Randomizace byla stratifikována podle věku, počtu předchozích režimů léčby myelomu a vysoce rizikových cytogenetických abnormalit. Pacientům, kteří byli léčeni ve standardním režimu, mohl být po potvrzené progresi onemocnění podáván přípravek Abecma.
Pacienti randomizovaní k léčbě přípravkem Abecma dostávali lymfodepleční chemoterapii zahrnující cyklofosfamid (300 mg/m
2
i.v. infuze denně po dobu 3 dnů) a fludarabin (30 mg/m
2
i.v. infuze denně po dobu 3 dnů), počínaje 5 dní před cílovým datem infuze přípravku Abecma. Mezi aferézou a až
14 dny do zahájením lymfodepleční chemoterapie byl povolen 1 cyklus protinádorové léčby DPd, DVd, IRd, Kd nebo EPd za účelem kontroly onemocnění (překlenovací léčba).
Z 254 pacientů randomizovaných k léčbě přípravkem Abecma podstoupilo 249 (98 %) pacientů leukaferézu a 225 (88,6 %) pacientů dostalo přípravek Abecma. Z 225 pacientů absolvovalo 192 (85,3 %) pacientů překlenovací léčbu. Dvacet devět pacientů nedostalo přípravek Abecma
z důvodu úmrtí (n = 4), nežádoucích příhod (n = 5), odstoupení pacienta (n = 2), rozhodnutí lékaře (n = 7), nesplnění kritérií pro léčbu lymfodepleční chemoterapií (n = 8) nebo výrobní chyby (n = 3).
Povolené rozmezí dávek bylo 150 až 540 x 10
6
CAR-pozitivních T-lymfocytů. Medián skutečně obdržené dávky byl 445,3 x 10
6
CAR-pozitivních T-lymfocytů (rozmezí:
174,9 až 529,0 x 10
6
CAR-pozitivních T-lymfocytů). Medián doby od leukaferézy do dostupnosti přípravku byl 35 dní (rozmezí: 24 až 102 dní) a medián doby od leukaferézy do infuze byl 49 dní (rozmezí: 34 až 117 dní).
Ze 132 pacientů randomizovaných do standardních režimů bylo léčeno 126 (95,5 %) pacientů. Šest pacientů ukončilo léčbu, aniž by ji dostalo, z důvodu progrese onemocnění (n = 1), odstoupení pacienta (n = 3) nebo rozhodnutí lékaře (n = 2). Pacienti, kteří podstoupili standardní režimy, mohli na žádost zkoušejícího dostávat přípravek Abecma po potvrzení progrese onemocnění nezávislou kontrolní komisí (independent review committee, IRC) na základě kritérií Mezinárodní myelomové pracovní skupiny (International Myeloma Working Group, IMWG) a potvrzené způsobilosti. Ze způsobilých pacientů podstoupilo 69 (54,8 %) leukaferézu a 60 (47,6 %) byl podán přípravek Abecma.
Tabulka 4 shrnuje výchozí charakteristiky pacientů a onemocnění ve studii KarMMa-3.
Tabulka 4. Výchozí demografické údaje / charakteristiky onemocnění pacientů ve studii KarMMa-3
Charakteristika
Abecma (n = 254)
Standardní režimy (n = 132)
Věk (roky)
Medián (min., max.)
63 (30; 81)
63 (42; 83)
≥ 65 let, n (%)
104 (40,9)
54 (40,9)
≥ 75 let, n (%)
12 (4,7)
9 (6,8)
Pohlaví, muž, n (%)
156 (61,4)
79 (59,8)
Rasa, n (%)
Asijská
7 (2,8)
5 (3,8)
Černošská
18 (7,1)
18 (13,6)
Bělošská
172 (67,7)
78 (59,1)
Skóre fyzické aktivity podle ECOG, n (%)
a
0
120 (47,2)
66 (50,0)
1
133 (52,4)
62 (47,0)
2
0
3 (2,3)
3
1 (0,4)
1 (0,8)
Pacienti s extramedulárním plazmocytomem, n (%)
61 (24,0)
32 (24,2)
Doba od počáteční diagnózy (roky),nmedián (min., max.)
2514,1 (0,6; 21,8)
1314,0 (0,7; 17,7)
Předchozí transplantace kmenových buněk, n (%)
214 (84,3)
114 (86,4)
Výchozí cytogenetická abnormalita, n (%)
b
Vysoké riziko
c
107 (42,1)
61 (46,2)
Bez vysokého rizika
114 (44,9)
55 (41,7)
Nehodnotitelné / Chybějící
33 (13,0)
16 (12,1)
Revidované výchozí stadium dle ISS (odvozené)
d
, n (%)
Stadium I
50 (19,7)
26 (19,7)
Stadium II
150 (59,1)
82 (62,1)
Stadium III
31 (12,2)
14 (10,6)
Není známo
23 (9,1)
10 (7,6)
Distribuce předchozích režimů léčby myelomu n (%)
2
78 (30,7)
39 (29,5)
3
95 (37,4)
49 (37,1)
4
81 (31,9)
44 (33,3)
Charakteristika
Abecma (n = 254)
Standardní režimy (n = 132)
Refrakterní status na předchozí druhy léčby, n (%)
IMiD
224 (88,2)
124 (93,9)
Inhibitor proteazomu (PI)
189 (74,4)
95 (72,0)
Protilátky anti-CD38
242 (95,3)
124 (93,9)
Trojitě refrakterní
e
, n (%)
164 (64,6)
89 (67,4)
ECOG = Východní kooperativní onkologická skupina (Eastern Cooperative Oncology Group); IMiD = imunomodulační látky (immunomodulatory agents); ISS = Mezinárodní stagingový systém (International Staging System); max. = maximum; min. = minimum
a Všichni pacienti měli při screeningu skóre ECOG 0 nebo 1, ale skóre ECOG může být na počátku > 1.
b Výchozí cytogenetická abnormalita byla stanovena na základě výchozí cytogenetiky z centrální laboratoře, pokud byla k dispozici. Pokud centrální laboratoř nebyla k dispozici nebo nebyla známa, byla použita cytogenetika před screeningem.
c Vysoké riziko je definováno jako delece v chromozomu 17p (del[17p]), translokace zahrnující chromozomy 4 a 14 (t[4;14]) nebo translokace zahrnující chromozomy 14 a 16 (t[14;16]).
d Revidovaný ISS byl odvozen od výchozího stadia ISS, cytogenetické abnormality a laktátdehydrogenázy v séru.
e Trojitě refrakterní je definováno jako refrakterní vůči imunomodulátoru, inhibitoru proteazomu a protilátce anti-CD38.
Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo přežití bez progrese (progression free survival, PFS) podle IMWG jednotných kritérií pro mnohočetný myelom (Uniform Response Criteria for Multiple Myeloma), jak je určila nezávislá kontrolní komise (IRC). Dalšími parametryúčinnosti byly celková léčebná odpověď (overall response rate, ORR), celkové přežití (overall survival, OS) a výsledky hlášené pacienty. Na základě předem specifikované průběžné analýzy při 80 % informační frakce
s mediánem doby sledování 18,6 měsíce bylo u přípravku Abecma prokázáno statisticky významné zlepšení PFS ve srovnání s ramenem se standardními režimy; HR = 0,493 (95% CI: 0,38; 0,65, oboustranná p-hodnota < 0,0001). Výsledky následné primární analýzy (uvedené v tabulce 5 a na obrázku 1) s mediánem doby sledování 30,9 měsíce byly v souladu s průběžnou analýzou.
Tabulka 5. Souhrn výsledků účinnosti studie KarMMa-3 (populace se záměrem léčby)
Rameno s přípravkem Abecma (n = 254)
Rameno se standardními režimy(n = 132)
Přežití bez progrese
Počet příhod, n (%)
184 (72,4)
105 (79,5)
Medián, měsíce [95% CI]
a
13,8 [11,8; 16,1]
4,4 [3,4; 5,8]
Poměr rizik [95% CI]
b
0,49 [0,38; 0,63]
Celková léčebná odpověď
n (%)
181 (71,3)
56 (42,4)
95% CI (%)
c
(65,7; 76,8)
(34,0; 50,9)
CR nebo lepší (sCR+CR)
111 (43,7)
7 (5,3)
sCR
103 (40,6)
6 (4,5)
CR
8 (3,1)
1 (0,8)
VGPR
45 (17,7)
15 (11,4)
PR
25 (9,8)
34 (25,8)
DOR, je-li nejlepší odpovědí CR
n
111
7
Medián, měsíce [95% CI]
15,7 [12,1; 22,1]
24,1 [4.6; NA]
DOR, je-li nejlepší odpovědí PR
n
181
56
Medián, měsíce [95% CI]
16,5 [12,0; 19,4]
9,7 [5,4; 15,5]
Rameno s přípravkem Abecma (n = 254)
Rameno se standardními režimy(n = 132)
MRD-negativní status na základě NGS a ≥ CR
Míra negativity MRD, n (%)
d
57 (22,4)
1 (0,8)
95% CI (%)
c
(17,3; 27,6)
(0,0; 2,2)
CI = interval spolehlivosti (confidence interval); CR = kompletní odpověď (complete response); DOR = trvání odpovědi (duration of response); MRD = minimální reziduální onemocnění (minimal residual disease); PR = částečná odpověď (partial response); sCR = striktní kompletní odpověď (stringent complete response); VGPR = velmi dobrá částečná odpověď (very good partial response).
a Kaplanův-Meierův odhad.
b Na základě stratifikovaného jednorozměrného Coxova modelu proporcionálních rizik.
c Oboustranný Waldův interval spolehlivosti.
d
MRD negativita byla definována jako podíl všech pacientů v ITT populaci, kteří dosáhli CR nebo striktní CR a jsou MRD negativní v kterémkoli časovém bodě během 3 měsíců před dosažením CR nebo striktní CR až do doby progrese nebo úmrtí. Na základě prahové hodnoty 10
-5
při použití ClonoSEQ, stanovení sekvenováním nové generace (next-generation sequencing, NGS).
Pravděpodobnost přežití bez progrese (%)
Obrázek 1. Kaplanova-Meierova křivka přežití bez progrese na základě hodnocení IRC ve studii KarMMa-3 (populace se záměrem léčby)
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
0
3
6
9
12
15
18
21
24
27
30
33
36
39
Doba od randomizace (měsíce)
Počet pacientů v riziku
Abecma
254
206
177
153
131
111
94
77
54
25
14
7
7
2
- - - -
Standardní režimy
132
76
43
34
31
21
18
12
9
6
5
3
2
1
V době závěrečné analýzy PFS bylo dosaženo 74 % plánovaných příhod OS. Pacienti léčení ve standardním režimu mohli po potvrzené progresi onemocnění dostat přípravek Abecma, údaje o OS jsou proto zkresleny 74 (56,1 %) pacienty z ramene se standardními režimy, kterým byl podán přípravek Abecma jako následná léčba. Medián OS pro přípravek Abecma byl 41,4 měsíce (95% CI: 30,9; NR) oproti standardním režimům 37,9 měsíce (95% CI: 23,4; NR); HR = 1,01 (95 % CI: 0,73; 1,40). Obrázek 2 znázorňuje Kaplanovu-Meierovu křivku pro OS v populaci se záměrem léčby (bez cross-over korekce).
Ve srovnání s ramenem se standardními režimy (9/132; 6,8 %) došlo v rameni s přípravkem Abecma k úmrtí většího počtu pacientů do 6 měsíců po randomizaci (30/254; 11,8 %). Ze 30 pacientů
s příhodou předčasného úmrtí v rameni Abecma nebyl přípravek Abecma nikdy podán 17 pacientům a 13 z těchto 17 pacientů zemřelo na progresi onemocnění (viz bod
4.4
o rychle progredujícím onemocnění). Vysoce rizikové faktory, jako jsou vysoce rizikové cytogenetické abnormality, stadium R-ISS III, přítomnost extramedulárního plazmocytomu nebo vysoká nádorová zátěž (viz bod
4.4
o rychle progredujícím onemocnění), jsou spojeny s vyšším rizikem předčasného úmrtí.
Pravděpodobnost celkového přežití (%)
Obrázek 2. Kaplanova-Meierova křivka celkového přežití na základě hodnocení IRC ve studii KarMMa-3 (populace se záměrem léčby)
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
0
3
6
9
12
15
18
21
24
27
30
33
36
39
42
45
48
Doba od zařazení (měsíce)
Počet pacientů v riziku
Abecma
254
240
223
208
190
175
169
161
143
103
75
48
44
30
13
4
0
- - - -
Standardní režimy
132
128
120
114
103
91
81
75
59
45
32
24
18
11
4
3
0
Studie KarMMa
Studie KarMMa byla otevřená, jednoramenná, multicentrická studie, která hodnotila účinnost
a bezpečnost přípravku Abecma u dospělých pacientů s relabujícím a refrakterním mnohočetným myelomem, kteří absolvovali alespoň 3 předchozí léčby myelomu, zahrnující imunomodulátor, inhibitor proteazomu a protilátku anti-CD38, a kteří byli refrakterní vůči poslednímu režimu léčby.
Pacienti s postižením CNS myelomem, jinou léčbou zaměřenou na BCMA či alogenní SCT
v anamnéze nebo předchozí genovou terapií nebo jinou léčbou geneticky modifikovanými buňkami nebyli do studie zařazeni. Pacienti s poruchami CNS v anamnéze (jako jsou epileptické záchvaty), nedostatečnou funkcí jater, ledvin, kostní dřeně, srdce či plic nebo pacienti podstupující léčbu imunosupresivy nebyli do studie zařazeni.
Studie zahrnovala období před léčbou (screening, leukaferéza a překlenovací terapii [v případě potřeby]); léčbu (lymfodepleční chemoterapie a infuze přípravku Abecma); a období po léčbě
(probíhající) po dobu nejméně 24 měsíců po infuzi přípravku Abecma nebo do zdokumentované progrese onemocnění, podle toho, co nastalo později. Období lymfodepleční chemoterapie mělo podobu jednoho 3denního cyklu podávání cyklofosfamidu (i.v. infuze 300 mg/m
2
denně po dobu 3 dnů) a fludarabinu (i.v. infuze 30 mg/m
2
denně po dobu 3 dnů), který začínal 5 dnů před
cílovým termínem podání infuze přípravku Abecma. Pacienti byli hospitalizováni po dobu 14 dnů po infuzi přípravku Abecma za účelem sledování a léčby potenciálního CRS a neurotoxicity.
Ze 140 pacientů, kteří byli zařazeni (tj. absolvovali leukaferézu), dostalo 128 pacientů infuzi přípravku Abecma. Ze 140 pacientů pouze jeden nedostal přípravek kvůli výrobní chybě. Jedenáct dalších pacientů nebylo přípravkem Abecma léčeno kvůli rozhodnutí lékaře (n = 3), odstoupení pacienta
(n = 4), nežádoucím příhodám (n = 1), progresi onemocnění (n = 1) nebo úmrtí (n = 2) před podáním přípravku Abecma.
Protinádorová léčba za účelem kontroly onemocnění (překlenovací) byla povolena mezi aferézou
a lymfodepleční chemoterapií, přičemž poslední dávka byla podána nejméně 14 dní před zahájením lymfodepleční chemoterapie. Ze 128 pacientů léčených přípravkem Abecma většina pacientů (87,5 %) podstoupila protinádorovou léčbu za účelem kontroly onemocnění na základě rozhodnutí zkoušejícího lékaře.
Dávky, na které se klinická studie zaměřovala, byly 150, 300 nebo 450 x 10
6
CAR-pozitivních
T-lymfocytů na infuzi. Povolené rozmezí dávky bylo 150 až 540 x 10
6
CAR-pozitivních T-lymfocytů. Tabulka 6 níže znázorňuje cílové hladiny dávky použité v klinické studii na základě celkových
CAR-pozitivních T-lymfocytů a odpovídající rozsah skutečně podané dávky definovaný jako životaschopné CAR-pozitivní T-lymfocyty.
Tabulka 6. Celková dávka CAR-pozitivních T-lymfocytů s odpovídajícím rozmezím dávek životaschopných CAR-pozitivních T-lymfocytů (x10
6
) – studie KarMMa
Cílová dávka založená na celkovém počtu CAR-pozitivních T-lymfocytů, včetně životaschopných i neživotaschopných buněk (x 10
6
)
Životaschopné CAR-pozitivní T-lymfocyty (x 10
6
)(min, max)
150
133 až 181
300
254 až 299
450
307 až 485
Tabulka 7 shrnuje výchozí charakteristiky pacientů a onemocnění pro zařazenou a léčenou populaci ve studii.
Tabulka 7. Výchozí demografické údaje / charakteristiky onemocnění pro studijní populaci – studie KarMMa
Charakteristika
Celkem zařazeno (n = 140)
Celkem léčeno (n = 128)
Věk (roky)
Medián (min., max.)
60,5 (33, 78)
60,5 (33, 78)
≥ 65 let, n (%)
48 (34,3)
45 (35,2)
≥ 75 let, n (%)
5 (3,6)
4 (3,1)
Pohlaví, muž, n (%)
82 (58,6)
76 (59,4)
Charakteristika
Celkem zařazeno (n = 140)
Celkem léčeno (n = 128)
Rasa, n (%)
Asijská
3 (2,1)
3 (2,3)
Černošská
8 (5,7)
6 (4,7)
Bělošská
113 (80,7)
103 (80,5)
Skóre fyzické aktivity podle ECOG, n (%)
0
60 (42,9)
57 (44,5)
1
77 (55,0)
68 (53,1)
2a
3 (2,1)
3 (2,3)
Pacienti s extramedulárním plazmocytomem, n (%)
52 (37,1)
50 (39,1)
Doba od počáteční diagnózy (roky), medián (min., max.)
6 (1,0, 17,9)
6 (1,0, 17,9)
Předchozí transplantace kmenových buněk, n (%)
131 (93,6)
120 (93,8)
Výchozí cytogenetické vysoké riziko
b,c
46 (32,9)
45 (35,2)
Revidované výchozí stadium dle ISS (odvozené)
d
, n (%)
Stadium I
14 (10,0)
14 (10,9)
Stadium II
97 (69,3)
90 (70,3)
Stadium III
26 (18,6)
21 (16,4)
Není známo
3 (2,1)
3 (2,3)
Počet předchozích terapií myelomu
e
, medián (min., max.)
6 (3, 17)
6 (3, 16)
Trojitě refrakterní
f
, n (%)
117 (83,6)
108 (84,4)
Clearance kreatininu (ml/min), n (%)
< 30
3 (2,1)
1 (0,8)
30 až < 45
9 (6,4)
8 (6,3)
45 až < 60
13 (9,3)
10 (7,8)
60 až < 80
38 (27,1)
36 (28,1)
≥ 80
77 (55,0)
73 (57,0)
max. = maximum; min. = minimum
a Tito pacienti měli skóre ECOG < 2 při screeningu pro zjištění způsobilosti, ale následně se jejich skóre ECOG zhoršilo na hodnotu ≥ 2 ve výchozím stavu před zahájením lymfodepleční chemoterapie.
b Výchozí cytogenetická abnormalita byla založena na výchozí cytogenetice z centrální laboratoře, byla-li dostupná. Pokud centrální laboratoř nebyl dostupná nebo nebyla známa, použila se cytogenetika před screeningem.
c Vysoké riziko je definováno jako delece v chromozomu 17p (del[17p]), translokace zahrnující chromozomy 4 a 14 (t[4;14]) nebo translokace zahrnující chromozomy 14 a 16 (t[14;16]).
d Revidovaný mezinárodní stagingový systém (ISS) byl odvozen od výchozího stadia ISS, cytogenetické abnormality a laktátdehydrogenázy v séru.
e Indukce s nebo bez transplantace hematopoetických kmenových buněk a s nebo bez udržovací léčby byla považována za jednu léčbu.
f Trojitě refrakterní je definováno jako refrakterní vůči imunomodulátoru, inhibitoru proteazomu a protilátce anti-CD38.
Medián doby od leukaferézy do dostupnosti přípravku byl 32 dní (rozmezí: 24 až 55 dní) a medián doby od leukaferézy do infuze byl 40 dní (rozmezí: 33 až 79 dní). Medián skutečné dávky obdržené napříč všemi dávkami, na které cílila klinická studie, byl 315,3 x 10
6
CAR-pozitivních T-lymfocytů (rozmezí: 150,5 až 518,4).
Účinnost byla hodnocena na základě celkové léčebné odpovědi (ORR), kompletní léčebné odpovědi (CR) a délky trvání odpovědi (duration of response, DOR) nezávislou hodnotící komisí. Dalším zahrnutým cílovým parametrem účinnosti bylo minimální reziduální onemocnění (MRD) s využitím sekvenování nové generace (next-generation sequencing, NGS).
Výsledky účinnosti napříč dávkami, na které cílila klinická studie (150 až 450 x 10
6
CAR-pozitivních T-lymfocytů), jsou uvedeny v tabulce 8. Medián doby následného sledování u všech pacientů léčených přípravkem Abecma byl 19,94 měsíce.
Tabulka 8. Souhrn účinnosti na základě studie KarMMa
Zařazeno
a
(n = 140)
Léčená populaceCílová dávka přípravku Abecma (CAR-pozitivní T-lymfocyty)
150 x 10
6b
(n = 4)
300 x 10
6
(n = 70)
450 x 10
6
(n = 54)
Celkem 150 až 450 x 10
6
(n = 128)
Celková léčebná odpověď (sCR+CR+VGPR+PR), n (%)
94 (67,1)
2 (50,0)
48 (68,6)
44 (81,5)
94 (73,4)
95% CI
c
59,4; 74,9
6,8; 93,2
56,4; 79,1
68,6; 90,7
65,8; 81,1
CR nebo lepší, n (%)
42 (30,0)
1 (25,0)
20 (28,6)
21 (38,9)
42 (32,8)
95% CI
c
22,4; 37,6
0,6; 80,6
18,4; 40,6
25,9; 53,1
24,7; 40,9
VGPR nebo lepší, n (%)
68 (48,6)
2 (50,0)
31 (44,3)
35 (64,8)
68 (53,1)
95% CI
c
40,3; 56,9
6,8; 93,2
32,4; 56,7
50,6; 77,3
44,5; 61,8
MRD-negativní status
d
a≥ CR
Na základě léčených pacientů
–
4
70
54
128
n (%)
–
1 (25,0)
17 (24,3)
14 (25,9)
32 (25,0)
95% CI
–
0,6; 80,6
14,8; 36,0
15,0; 39,7
17,8; 33,4
Doba do odpovědi, n
94
2
48
44
94
Medián (měsíce)
1,0
1,0
1,0
1,0
1,0
Min., max.
0,5; 8,8
1,0; 1,0
0,5; 8,8
0,9; 2,0
0,5; 8,8
Doba trvání odpovědi (PR nebo lepší)
e
, n
94
2
48
44
94
Medián (měsíce)
10,6
15,8
8,5
11,3
10,6
95% CI
8,0; 11,4
2,8; 28,8
5,4; 11,0
10,3; 17,0
8,0; 11,4
CAR = chimérický antigenní receptor; CI = interval spolehlivosti (confidence interval); CR = kompletní odpověď (complete response); MRD = minimální reziduální onemocnění (minimal residual disease); NE = nelze odhadnout (not estimable); PR = částečná odpověď (partial response); sCR = striktní kompletní odpověď (stringent complete response); VGPR = velmi dobrá částečná odpověď (very good partial response).
a Všichni pacienti, kteří podstoupili leukaferézu.
b
Dávka 150 x 10
6
CAR-pozitivních T-lymfocytů není součástí schváleného rozmezí dávek.
c Pro „celkovou (léčenou populaci“ a „zařazenou populaci“): Waldův CI; pro jednotlivé úrovně cílové dávky: Clopperův-Pearsonův přesný CI.
d
Na základě prahu 10
-5
s použitím sekvenování nové generace. 95% CI pro procento negativity MRD používá pro jednotlivé úrovně cílové dávky i pro léčenou populaci Clopperův-Pearsonův přesný CI.
e Medián a 95% CI jsou založeny na Kaplanově-Meierově přístupu.
Poznámka: Cílová dávka je 450 × 10
6
CAR-pozitivních T-lymfocytů v rozmezí od 150 do 540 × 10
6
CAR-pozitivních
T-lymfocytů. Dávka 150 x 10
6
CAR-pozitivních T-lymfocytů není součástí schváleného rozmezí dávek.
Kaplanovu-Meierovu křivku délky trvání odpovědi dle nejlepší celkové odpovědi znázorňuje obrázek 3.
Pravděpodobnost pokračujících odpovědí, %
Obrázek 3. Kaplanova-Meierova křivka délky trvání odpovědi na základě hodnocení odpovědi nezávislou komisí dle kritérií IMWG – nejlepší celkové odpovědi (populace léčená přípravkem Abecma – studie KarMMa)
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
26
28
30
Čas (měsíce)
CR nebo lepší
42
42
40
39
36
35
28
26
25
24
20
17
10
6
3
0
VGPR
26
25
22
18
16
15
8
7
5
2
1
1
0
0
0
PR
26
23
15
9
4
2
0
0
0
0
0
0
0
0
0
CR nebo lepší: pacienti: 42; příhody: 23; medián: 21,45 (95% CI: 12,52; NE)
VGPR: pacienti: 26; příhody: 25; medián: 10,38 (95% CI: 5,09; 12,22)
–
PR: pacienti: 26; příhody: 26; medián: 4,50 (95% CI: 2,86; 6,54)
CI = interval spolehlivosti (confidence interval); IMWG = Mezinárodní pracovní skupina zabývající se problematikou mnohočetného myelomu (International Myeloma Working Group); NE = nelze odhadnout (not estimable). Dva pacienti s dávkou 150 x 10
6
CAR-pozitivních T-lymfocytů, která neodpovídá rozmezí schváleného dávkování, jsou do obrázku 3 zahrnuti.
Zvláštní populace
Starší pacienti
V klinických hodnoceních s přípravkem Abecma bylo 163 (39,9 %) pacientů ve věku 65 a více let
a 17 (4,2 %) pacientů bylo ve věku 75 a více let. Nebyly pozorovány žádné klinicky důležité rozdíly v bezpečnosti nebo účinnosti přípravku Abecma mezi těmito pacienty a pacienty mladšími 65 let.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Abecma u všech podskupin pediatrické populace k léčbě novotvarů ze zralých B-buněk (informace o použití u dětí viz bod
4.2
).
⚠️ Upozornění
Sledovatelnost
Musí být splněny požadavky na sledovatelnost buněčných léčivých přípravků pro moderní terapii. Aby byla zajištěna sledovatelnost, musí být název přípravku, číslo šarže a jméno léčeného pacienta uchovávány po dobu 30 let od data doby použitelnosti přípravku.
Autologní použití
Přípravek Abecma je určen výhradně k autolognímu použití a za žádných okolností nesmí být podáván jiným pacientům. Přípravek Abecma nesmí být podán, pokud informace na štítcích přípravku
a propouštěcím certifikátu infuze (RfIC) neodpovídají totožnosti pacienta. Rychle progredující onemocnění
Před výběrem pacientů pro léčbu přípravkem Abecma mají lékaři zvážit vliv vysoce rizikových cytogenetických abnormalit, stadia III dle Revidovaného mezinárodního prognostického indexu (Revised International Staging System, R-ISS), přítomnosti extramedulárního plazmocytomu nebo vysoké nádorové zátěže, zejména u pacientů s rychle progredujícím onemocněním, které může ovlivnit jejich schopnost včas dostat infuzi CART. Pro tyto pacienty může být zvlášť důležitá optimalizace překlenovací terapie. Někteří pacienti nemusí mít z léčby přípravkem Abecma žádný prospěch z důvodu možného zvýšeného rizika předčasného úmrtí (viz bod
5.1
).
Důvody pro odložení léčby
Vzhledem k rizikům spojeným s léčbou přípravkem Abecma je nutné infuzi odložit až o 7 dní, pokud má pacient některý z následujících stavů:
Nevyřešené závažné nežádoucí účinky (především plicní příhody, srdeční příhody nebo hypotenzi), včetně příhod po předcházející chemoterapii.
Aktivní infekce nebo zánětlivé poruchy (včetně pneumonitidy, myokarditidy nebo hepatitidy).
Aktivní reakce štěpu proti hostiteli (graft-versus-host disease, GVHD).
Souběžné onemocnění
U pacientů s aktivní poruchou centrálního nervového systému (CNS) nebo nedostatečnou funkcí ledvin, jater, plic nebo srdce je vyšší pravděpodobnost náchylnosti k následkům níže popsaných nežádoucích účinků a tito pacienti vyžadují zvláštní pozornost.
Patologie centrální nervové soustavy
Nejsou k dispozici žádné zkušenosti s používáním přípravku Abecma u pacientů s postižením CNS myelomem nebo jinými preexistujícími, klinicky relevantními patologiemi CNS.
Předchozí alogenní transplantace kmenových buněk
Nedoporučuje se podávat přípravek Abecma pacientům během 4 měsíců po alogenní transplantaci kmenových buněk (stem cell transplant, SCT) vzhledem k potenciálnímu riziku zhoršení GVHD přípravkem Abecma. Leukaferézu pro výrobu přípravku Abecma je nutné provést nejdříve 12 týdnů po alogenní SCT.
Předchozí léčba anti-BCMA
S léčbou přípravkem Abecma u pacientů, kteří byli dříve léčeni léčivým přípravkem zaměřeným proti BCMA, jsou omezené zkušenosti.
S opakovanou léčbou pacientů druhou dávkou přípravku Abecma jsou jen omezené zkušenosti. Léčebné odpovědi byly po opakované léčbě přípravkem Abecma vzácné a méně trvalé ve srovnání s počáteční léčbou. Dále byly u pacientů, kteří byli léčeni opakovaně, pozorovány fatální následky.
Syndrom z uvolnění cytokinů
Po infuzi přípravku Abecma byl zaznamenán CRS (syndrom z uvolnění cytokinů), včetně fatálních nebo život ohrožujících reakcí. Téměř všichni pacienti zaznamenali určitý stupeň CRS. V klinických studiích byl medián doby nástupu CRS 1 den (rozsah: 1 až 17 dní) (viz bod
4.8
).
Sledování a léčba CRS
CRS je nutné identifikovat na základě klinických projevů. U pacientů je nutné hodnotit a léčit jiné příčiny horečky, hypoxie a hypotenze. Byly hlášeny případy, kdy CRS souvisel s nálezy hemofagocytující lymfohistiocytózy / syndromu aktivace makrofágů (haemophagocytic lymphohistiocytosis / macrophage activation syndrome, HLH/MAS) a projevy syndromů se mohou překrývat. MAS je potenciálně život ohrožující stav a možné známky MAS je nutné u pacientů důkladně sledovat. Léčbu MAS je nutné podávat v souladu se standardními pokyny zdravotnického zařízení.
Jedna dávka tocilizumabu na pacienta musí být na pracovišti k dispozici pro podání před infuzí přípravku Abecma. Léčebné centrum musí mít přístup k další dávce tocilizumabu do 8 hodin od podání předchozí dávky. Ve výjimečném případě, kdy tocilizumab není dostupný kvůli nedostatku, který je zaevidován v katalogu nedostatkových léčivých přípravků Evropské agentury pro léčivé přípravky, musí mít léčebné centrum přístup k jiným vhodným alternativám léčby CRS, namísto tocilizumabu. U pacientů je nutné po dobu prvního týdne po podání infuze přípravku Abecma
ve zdravotnickém zařízení sledovat možné známky a příznaky CRS. Po uplynutí prvního týdne po infuzi má být pacient sledován dle uvážení lékaře. Pacienty je třeba poučit, aby zůstali v blízkosti kvalifikovaného léčebného centra (do 2 hodin cesty) po dobu nejméně 2 týdnů po infuzi. Pacienty a pečovatele je třeba informovat o možném opožděném nástupu CRS a poučit je, aby v případě jakéhokoli výskytu známek nebo příznaků CRS u pacientů okamžitě vyhledali lékařskou pomoc.
Při výskytu první známky CRS je nutné zahájit léčbu podpůrnou péčí, tocilizumabem nebo tocilizumabem a kortikosteroidy, jak je uvedeno v tabulce 1. Po podání tocilizumabu a kortikosteroidů může přípravek Abecma pokračovat v expanzi a přetrvávat (viz bod
4.5
).
U pacientů, které postihne CRS, je nutné až do vymizení příznaků důkladně sledovat funkci srdce a ostatních orgánů. V případě závažného nebo život ohrožujícího CRS je třeba zvážit sledování na úrovni jednotky intenzivní péče a podpůrnou léčbu.
Pokud během CRS existuje podezření na souběžnou neurologickou toxicitu, je třeba léčit neurologickou toxicitu v souladu s doporučeními v tabulce 2 a použít agresivnější intervenci ze dvou reakcí uvedených v tabulkách 1 a 2.
Rychlejší eskalace (tj. vyšší dávka kortikosteroidů, alternativní anticytokiny, léčba protilátkami proti T-lymfocytům) se doporučuje u pacientů s refrakterním CRS během 72 hodin po infuzi přípravku Abecma, který je charakterizován přetrvávající horečkou, orgánovou toxicitou (např. hypoxie, hypotenze) a/nebo HLH/MAS, jehož stupeň se během 12 hodin od zákroků prvního stupně nezlepšil.
Tabulka 1. Pokyny k určení stupně CRS a jeho léčbě
Stupeň CRS
a
Tocilizumab
Kortikosteroidy
1. stupeň
Příznaky vyžadují pouze
Pokud k nástupu
─
symptomatickou léčbu (např.
dojde 72 a více hodin po
horečka, nauzea, únava, bolest
infuzi, podávejte
hlavy, myalgie, malátnost).
symptomatickou léčbu.
Pokud k nástupu dojde
do 72 hodin po infuzi
a příznaky nejsou
kontrolovány samotnou
podpůrnou péčí, zvažte i.v.
podávání tocilizumabu
v dávce 8 mg/kg po
dobu 1 hodiny (dávka nesmí
přesáhnout 800 mg).
2. stupeň
Příznaky vyžadují a reagují na
Podávejte i.v. tocilizumab
Zvažte i.v. podání
střední intervenci.
v dávce 8 mg/kg po
dexamethasonu v dávce 10 mg
Potřeba kyslíku nižší
dobu 1 hodiny (dávka nesmí
každých 12 až 24 hodin.
než 40 % FiO
2
nebo
přesáhnout 800 mg).
hypotenze odpovídající na
podání tekutin nebo nízké
dávky jednoho vazopresoru
nebo orgánová toxicita 2.
stupně.
3. stupeň
Příznaky vyžadují a reagují na
Podávejte i.v. tocilizumab
Podávejte dexamethason
agresivní intervenci.
v dávce 8 mg/kg po
(např. 10 mg i.v.
Horečka, potřeba kyslíku větší
dobu 1 hodiny (dávka nesmí
každých 12 hodin).
nebo rovna 40 % FiO
2
nebo
přesáhnout 800 mg).
hypotenze vyžadující vysokou
dávku jednoho vazopresoru
nebo podání více vazopresorů
nebo orgánová
toxicita 3. stupně nebo
elevace transamináz 4. stupně.
Při 2. a 3. stupni:Pokud nedojde k žádnému zlepšení během 24 hodin nebo dojde k rychlé progresi, zopakujte podávání tocilizumab a zvyšte dávku a frekvenci podávání dexamethasonu (20 mg i.v. každých 6 až 12 hodin).Pokud nedojde k žádnému zlepšení během 24 hodin nebo bude pokračovat rychlá progrese, přejděte na methylprednisolon v dávce 2 mg/kg následované dávkou 2 mg/kg rozdělenou do 4 podání denně.Pokud byla zahájena léčba steroidy, pokračujte v podávání steroidů alespoň 3 dávky, a poté postupně snižujte po dobu maximálně 7 dní.Po 2 dávkách tocilizumabu zvažte alternativní anticytokiny. Nepřesáhněte 3 dávky tocilizumabu za 24 hodin nebo celkem 4 dávky.
Stupeň CRS
a
Tocilizumab
Kortikosteroidy
4. stupeň
Život ohrožující příznaky.
Podávejte i.v. tocilizumab
Podávejte dexamethason
Potřeba podpory mechanickou
v dávce 8 mg/kg po
v dávce 20 mg i.v.
ventilací, kontinuální
dobu 1 hodiny (dávka nesmí
každých 6 hodin.
venovenózní hemodialýzy
přesáhnout 800 mg).
(continuous veno-venous
hemodialysis, CVVHD) nebo
orgánová toxicita 4. stupně
(s výjimkou elevace
transamináz).
Při 4. stupni:Po 2 dávkách tocilizumabu zvažte alternativní anticytokiny. Nepřesáhněte 3 dávky tocilizumabu za 24 hodin nebo celkem 4 dávky.Pokud nedojde k žádnému zlepšení během 24 hodin, zvažte podání methylprednisolonu (1 až 2 g, opakujte každých 24 hodin dle potřeby; postupně snižujte dávku dle klinické indikace) nebo léčby protilátkami proti T-lymfocytům, jako je cyklofosfamid v dávce 1,5 g/m
2
nebo jiné.
a Lee a kol., 2014.
Neurologické nežádoucí účinky
Po léčbě přípravkem Abecma se objevila neurologická toxicita, jako je afázie, encefalopatie
a syndrom neurotoxicity spojené s imunitními efektorovými buňkami (ICANS), která může být závažná nebo život ohrožující. Medián doby nástupu první příhody neurotoxicity byl 3 dny
(rozsah: 1 až 317 dní; u jednoho pacienta se 317. den objevila encefalopatie v důsledku zhoršující se pneumonie a kolitidy způsobené bakterií Clostridium difficile). Také byl hlášen parkinsonismus
3. stupně s opožděným nástupem. Neurotoxicita se může objevit souběžně s CRS, po vymizení CRS nebo i v případě absence CRS (viz bod
4.8
).
Sledování a léčba neurologické toxicity
U pacientů je nutné po dobu prvního týdne po podání infuze přípravku Abecma ve zdravotnickém zařízení sledovat možné známky a příznaky neurologické toxicity. Po uplynutí prvního týdne po infuzi je nutné pacienta sledovat dle uvážení lékaře. Pacienty je třeba poučit, aby zůstali v blízkosti kvalifikovaného léčebného centra (do 2 hodin cesty) po dobu nejméně 2 týdnů po infuzi. Pacienty
a pečovatele je třeba informovat o možném opožděném nástupu neurologické toxicity a poučit je, aby v případě jakéhokoli výskytu známek nebo příznaků neurologické toxicity u pacientů okamžitě vyhledali lékařskou pomoc.
V případě podezření na neurologickou toxicitu je třeba zahájit léčbu dle doporučení v tabulce 2. Je nutné vyloučit jiné příčiny neurologických příznaků. V případě závažných nebo život ohrožujících neurologických toxicit je třeba zajistit podpůrnou léčbu na úrovni jednotky intenzivní péče.
Pokud během neurologické toxicity existuje podezření na souběžný CRS, je nutné zahájit léčbu
v souladu s doporučeními v tabulce 1 a použít agresivnější intervenci pro tyto dvě reakce uvedenou v tabulkách 1 a 2.
Tabulka 2. Klasifikace a léčba neurologické toxicity včetně ICANS
Stupeň neurologické toxicity včetně přítomných symptomů
a
Kortikosteroidy a antikonvulziva
1. stupeň*Lehká nebo asymptomatická.Skóre ICE 7–9
b
neboSnížený stupeň vědomí
c
, spontánní probuzení.
Zahajte léčbu antikonvulzivy bez sedativního účinku (např. levetiracetam) k profylaxi epileptických záchvatů.Pokud se objeví 72 a více hodin po infuzi, pacienta sledujte.Pokud k nástupu dojde do 72 hodin po infuzi a příznaky nejsou kontrolovány samotnou podpůrnou léčbou, zvažte i.v. podávání dexamethasonu v dávce 10 mgkaždých 12 až 24 hodin po dobu 2 až 3 dnů.
2. stupeň*Středně těžká. Skóre ICE 3–6
b
neboSnížený stupeň vědomí
c
, probuzení hlasem.
Zahajte léčbu antikonvulzivy bez sedativního účinku (např. levetiracetam) k profylaxi epileptických záchvatů.Zahajte i.v. podávání dexamethasonu v dávce 10 mg každých 12 hodin po dobu 2 až 3 dnů nebo déle v případěpřetrvávajících příznaků. Zvažte postupné snižování dávky u celkové expozice steroidů delší než 3 dny. Steroidy se nedoporučují u izolovaných bolestí hlavy 2. stupně.Pokud po 24 hodinách nedojde k žádnému zlepšení nebo dojde ke zhoršení neurologické toxicity, zvyšte dávku a/nebo frekvenci podávání dexamethasonu až na maximální dávku 20 mg i.v. každých 6 hodin.
Stupeň neurologické toxicity včetně přítomných symptomů
a
Kortikosteroidy a antikonvulziva
Těžká nebo zdravotně významná, ale nikoli bezprostředně život ohrožující; hospitalizace nebo prodloužení; zneschopňující.Skóre ICE 0–2
b
pokud je skóre ICE 0, ale pacient je probuzený (např. při vědomí s celkovou afázií) a je schopen provést vyšetření.neboSnížený stupeň vědomí
c
, probuzení pouze po taktilním stimulu.Nebo epileptické záchvaty
c
, buď:Nebo zvýšené ICP
c
: fokální/lokální edém na neurozobrazování.
Zahajte léčbu antikonvulzivy bez sedativního účinku (např. levetiracetam) k profylaxi epileptických záchvatů.Zahajte i.v. podávání dexamethasonuv dávce 10 až 20 mg každých 8 až 12 hodin. Steroidy se nedoporučují u izolovaných bolestí hlavy 3. stupně.Pokud po 24 hodinách nedojde k žádnému zlepšení nebo dojde ke zhoršení neurologické toxicity, zintenzivněte léčbu přechodem na methylprednisolon (nasycovací dávka 2 mg/kg následovaná dávkou 2 mg/kg rozdělenoudo 4 podání denně; postupně snižujte během 7 dní).V případě podezření na otok mozku zvažte hyperventilaci a hyperosmolární léčbu. Podávejte vysokou dávku methylprednisolonu (1 až 2 g, opakujte každých 24 hodin dle potřeby; postupně snižujte dle klinické indikace) a cyklofosfamidv dávce 1,5 g/m
2
.
stupeň*
jakékoli klinické záchvaty, fokální nebo generalizované, které rychle vymizí, nebo
nekonvulzivní záchvaty na EEG, které vymizí po intervenci.
Stupeň neurologické toxicity včetně přítomných symptomů
a
Kortikosteroidy a antikonvulziva
Život ohrožující. Skóre ICE
b
0 neboSnížený stupeň vědomí
c
, buď:k probuzení vyžaduje silné nebo opakované taktilní stimuly, neboNebo epileptické záchvaty
c
, buď:Nebo motorické nálezy
c
:Nebo zvýšené ICP / cerebrální edém
c
se známkami/symptomy jako:
Zahajte léčbu antikonvulzivy bez sedativního účinku (např. levetiracetam) k profylaxi epileptických záchvatů.Zahajte podávání dexamethasonu v dávce 20 mgi.v. každých 6 hodin.Pokud po 24 hodinách nedojde k žádnému zlepšení nebo dojde ke zhoršení neurologické toxicity, přejděte na vysokou dávku methylprednisolonu (1 až 2 g, opakujtekaždých 24 hodin dle potřeby; postupně snižujte dle klinické indikace). Zvažte podání cyklofosfamidu v dávce 1,5 g/m
2
.V případě podezření na otok mozku zvažte hyperventilaci a hyperosmolární léčbu. Podávejte vysokou dávku methylprednisolonu (1 až 2 g, opakujte každých 24 hodin dle potřeby; postupně snižujte dle klinické indikace) a cyklofosfamidv dávce 1,5 g/m
2
.
stupeň*
pacienta nelze probudit nebo
stupor či kóma.
život ohrožující prolongované záchvaty (> 5 minut), nebo
opakované klinické nebo elektrické záchvaty bez návratu do výchozího stavu mezi nimi.
hluboká fokální motorická slabost jako hemiparéza nebo paraparéza.
difúzní cerebrální edém při neurozobrazovacím vyšetření nebo,
decerebrační nebo dekortikační poloha nebo,
obrna VI. kraniálního nervu nebo,
edém papily nebo,
Cushingova triáda.
EEG = elektroencefalogram, ICE = encefalopatie spojená s imunitními efektorovými buňkami (immune effector cell-associated encephalopathy), ICP = intrakraniální tlak
* Hodnocení podle NCI CTCAE a ICANS/ASTCT. Kritéria pro klasifikaci neurologické toxicity z roku 2019 (Lee et.al, 2019).
a Léčba je určena podle nejzávažnější příhody, nelze připsat jakékoli jiné příčině.
b Je-li možné pacienta probudit a provést u něj hodnocení ICE, zhodnoťte: orientaci (je-li orientován v roce, měsíci, městě, nemocnici = 4 body); názvy (pojmenuje-li 3 předměty, např. ukažte na hodiny, pero, knoflík = 3 body); schopnost plnit pokyny (např. „ukažte mi dva prsty“ nebo „zavřete oči a vyplázněte jazyk“ = 1 bod); psaní (schopnost napsat běžnou větu = 1 bod); a pozornost (počítat pozpátku od 100 po deseti = 1 bod). Není-li pacienta možné vzbudit a provést hodnocení ICE (stupeň 4 ICANS) = 0 bodů.
c Nelze připsat jakékoli jiné příčině.
Prolongované cytopenie
Po lymfodepleční chemoterapii a infuzi přípravku Abecma se u pacientů mohou objevit prolongované cytopenie, které přetrvávají několik týdnů (viz bod
4.8
). Před a po podání infuze přípravku Abecma je proto nutné sledovat krevní obraz. Cytopenie je nutné léčit myeloidním růstovým faktorem a krevní transfuzí dle standardních pokynů zdravotnického zařízení.
Infekce a febrilní neutropenie
Přípravek Abecma se nesmí podávat pacientům s aktivní infekcí nebo zánětlivými poruchami.
U pacientů se po podávání přípravku Abecma objevily závažné infekce, včetně život ohrožujících nebo fatálních infekcí (viz bod
4.8
). U pacientů je nutné sledovat případné známky a příznaky infekce před a po podání infuze a náležitě je léčit. Profylaktickou, preemptivní a/nebo terapeutickou antimikrobiální léčbu je nutné podat dle standardních pokynů zdravotnického zařízení.
U pacientů byla po infuzi přípravku Abecma (viz bod
4.8
) zaznamenána febrilní neutropenie, která se může vyskytovat souběžně s CRS. V případě febrilní neutropenie je nutné zvážit přítomnost infekce a léčit širokospektrými antibiotiky, podáváním tekutin a jinou podpůrnou péčí dle zdravotní indikace.
Reaktivace viru
Po podání přípravku Abecma byla zaznamenána infekce cytomegalovirem (CMV) vedoucí
k pneumonii a úmrtí (viz bod
4.8
). Pacienty je nutné sledovat a léčit s ohledem na infekci CMV v souladu s klinickými doporučeními.
U pacientů léčených léčivými přípravky namířenými proti plazmatickým buňkám může dojít
k reaktivaci HBV, v některých případech vedoucí k fulminantní hepatitidě, selhání jater a úmrtí (viz bod
4.8
).
Vyšetření na CMV, HBV, aktivní HIV a aktivní HCV musí být provedeno před odběrem buněk na výrobu přípravku (viz bod
4.2
).
U pacientů léčených přípravkem Abecma, kteří byli dříve léčeni i jinými imunosupresivy, byla hlášena reaktivace viru Johna Cunninghama (JC viru) vedoucí k progresivní multifokální leukoencefalopatii (PML).
Hypogamaglobulinémie
U pacientů léčených přípravkem Abecma se může objevit aplazie plazmatických buněk
a hypogamaglobulinémie (viz bod
4.8
). Po léčbě přípravkem Abecma je nutné sledovat hladiny imunoglobulinů a poskytnout léčbu dle standardních pokynů zdravotnického zařízení, včetně preventivních opatření, profylaxe antibiotiky nebo antivirotiky a substituce imunoglobulinů.
Sekundární malignity, včetně T-buněčného původu
U pacientů léčených přípravkem Abecma se mohou rozvinout sekundární malignity. Po léčbě hematologických malignit T-lymfocyty s CAR zacílené na BCMA nebo CD19, včetně přípravku Abecma, byly hlášeny malignity T-lymfocytů. Malignity T-lymfocytů, včetně CAR pozitivních malignit, byly hlášeny několik týdnů až let po léčbě T-lymfocyty s CAR zacílené na CD19 nebo BCMA. Vyskytly se fatální reakce. Pacienty je proto nutné po celý život sledovat s ohledem na sekundární malignity. Pokud se objeví sekundární malignita T-lymfocytového původu, je nutné kontaktovat společnost a vyžádat si pokyny k odběru vzorků nádoru na testování.
Hypersenzitivní reakce
V souvislosti s infuzí přípravku Abecma se mohou objevit alergické reakce. Závažné hypersenzitivní reakce, včetně anafylaxe, mohou být způsobeny přítomností dimethylsulfoxidu (DMSO), pomocné látky v přípravku Abecma. Pacienti, kteří dříve nebyli vystaveni DMSO, mají být pečlivě sledováni. Před zahájením infuze, přibližně každých deset minut během infuze a každou hodinu po dobu 3 hodin po infuzi je třeba sledovat vitální funkce (krevní tlak, srdeční frekvenci a saturaci kyslíkem) a výskyt jakýchkoli příznaků.
Přenos infekčního agens
Ačkoli je přípravek Abecma testován z hlediska sterility a na přítomnost mykoplazmat, existuje riziko přenosu infekčních agens. Zdravotničtí pracovníci, kteří podávají přípravek Abecma, proto musí po léčbě u pacientů sledovat známky a příznaky infekcí a v případě potřeby je vhodně léčit.
Interference s virologickým vyšetřením
Vzhledem k omezenému a krátkému úseku identické genetické informace mezi lentivirovým vektorem použitým k výrobě přípravku Abecma a HIV, mohou některé testy detekce nukleové kyseliny (nucleic acid tests, NAT) HIV vést k falešně pozitivnímu výsledku.
Dárcovství krve, orgánů, tkání a buněk
Pacienti léčení přípravkem Abecma nesmí darovat krev, orgány, tkáně a buňky k transplantaci. Dlouhodobé následné sledování
Očekává se, že pacienti budou zařazeni do registru, aby bylo možné lépe porozumět dlouhodobé bezpečnosti a účinnosti přípravku Abecma.
Pomocné látky
Tento léčivý přípravek obsahuje až 33 mmol (752 mg) sodíku v jedné dávce, což odpovídá 37,6 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.
Tento léčivý přípravek obsahuje až 7 mmol (274 mg) draslíku v jedné dávce. Je nutno vzít v úvahu u pacientů se sníženou funkcí ledvin a u pacientů s dietou s nízkým obsahem draslíku.
PillsCard reference image