260 - 500 × 10e6 células, Dispersion para perfusion
INN: IDECABTAGEN VICLEUCEL
Dostupné v:
🇨🇿🇪🇸🇸🇰
Forma
DISPERSION PARA PERFUSION
Dávkovanie
260 - 500 × 10e6 células
Spôsob podania
VÍA INTRAVENOSA
Skladovanie
—
O lieku
Výrobca
User Reviews
Reviews reflect personal experiences and are not medical advice. Always consult your doctor.
Bristol-Myers Squibb Pharma Eeig (ES)
ATC kód
L01X
Zdroj
CIMA
Farmakoterapeutická skupina: Iné cytostatiká, ATC kód: L01XL07. Mechanizmus účinku
Abecma je liečba T bunkami pozitívnymi na chimérický antigénový receptor (CAR) zacielenými proti antigénu zrenia B buniek (BCMA), ktorý sa exprimuje na povrchu normálnych a malígnych plazmatických buniek. CAR je zostavený z scFv anti-BCMA domény pre špecifickosť antigénu, transmembránovej domény, CD3-zeta T bunkovej aktivačnej domény a kostimulačnej domény 4-1BB. Aktivácia Abecmy špecifickým antigénom vedie k proliferácii CAR-pozitívnych T buniek, k sekrécii cytokínov a k následnému cytolytickému usmrcovaniu buniek exprimujúcich BCMA.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
KarMMa-3
KarMMa-3 bola nezaslepená multicentrická, randomizovaná, kontrolovaná štúdia, ktorá hodnotila účinnosť a bezpečnosť Abecmy v porovnaní so štandardnými režimami liečby u dospelých pacientov s recidivujúcim a refraktérnym mnohopočetným myelómom, ktorí dostali dve až štyri predchádzajúce liečby proti myelómu vrátane imunomodulátora, inhibítora proteazómu a daratumumabu, a ktorí boli refraktérni na posledný liečebný režim proti myelómu. Každému pacientovi bol pred randomizáciou
pridelený štandardný režim liečby v závislosti od poslednej liečby pacienta proti myelómu. Štandardné režimy liečby pozostávali z daratumumabu, pomalidomidu, dexametazónu (DPd); daratumumabu, bortezomibu, dexametazónu (DVd); ixazomibu, lenalidomidu, dexametazónu (IRd); karfilzomibu, dexametazónu (Kd) alebo elotuzumabu, pomalidomidu, dexametazónu (EPd). U pacientov randomizovaných do skupiny s Abecmou sa mal pridelený štandardný režim liečby použiť ako premosťovacia liečba, ak bola klinicky indikovaná.
Do štúdie boli zaradení pacienti, ktorí dosiahli odpoveď (minimálna odpoveď alebo lepšia) na aspoň
1 predchádzajúci režim liečby a mali stav výkonnosti podľa ECOG 0 alebo 1. Zo štúdie boli vylúčení pacienti s myelómom postihujúcim CNS, anamnézou porúch CNS (ako sú záchvaty), predchádzajúcou alogénnou transplantáciou kmeňových buniek (allogeneic stem cell transplant, SCT) alebo predchádzajúcou liečbou akýmkoľvek liečebným postupom založeným na génovej liečbe nádorového ochorenia, experimentálnou bunkovou terapiou nádorového ochorenia alebo liečbou zameranou proti BCMA, prebiehajúcou liečbou imunosupresívami, klírensom kreatinínu v sére < 45 ml/min, hladinami sérovej aspartátaminotransferázy (AST) alebo alanínaminotransferázy (ALT) > 2,5-násobok hornej hranice normálneho stavu a ejekčnou frakciou ľavej komory (left ventricular ejection fraction, LVEF)
< 45 %. Pacienti boli vylúčení aj vtedy, ak bol absolútny počet neutrofilov < 1 000/μl a počet trombocytov < 75 000/μl u pacientov, u ktorých < 50 % nukleovaných buniek kostnej drene tvoria plazmatické bunky, a počet trombocytov < 50 000/μl u pacientov, u ktorých ≥ 50 % nukleovaných buniek kostnej drene tvoria plazmatické bunky.
Pacienti boli randomizovaní v pomere 2:1 na liečbu recidívujúceho a refraktérneho mnohopočetného myelómu Abecmou (N = 254), alebo na štandardné režimy liečby (N = 132). Randomizácia bola stratifikovaná podľa veku, počtu predchádzajúcich terapií proti myelómu a vysoko rizikových cytogenetických abnormalít. Pacientom, ktorí sa liečili štandardnými režimami liečby bola povolená liečba Abecmou po potvrdenej progresii ochorenia.
Pacienti randomizovaní na liečbu Abecmou mali dostať lymfodeplečnú chemoterapiu pozostávajúcu z cyklofosfamidu (300 mg/m
2
vo forme intravenóznej infúzie denne počas 3 dní) a fludarabínu
(30 mg/m
2
vo forme intravenóznej infúzie denne počas 3 dní), ktorá začínala 5 dní pred cieľovým dátumom infúzie Abecmy. Medzi aferézou a do 14 dní pred začiatkom lymfodeplečnej chemoterapie bol povolený najviac 1 cyklus protinádorovej liečby DPd, DVd, IRd, Kd alebo EPd na kontrolu ochorenia (premosťocia liečba).
Z 254 pacientov randomizovaných na Abecmu, podstúpilo 249 (98 %) pacientov leukaferézu
a 225 (88,6 %) pacientom bola podaná Abecma. Z 225 pacientov dostalo premosťovaciu liečbu 192 (85,3 %) pacientov. Dvadsaťdeväť pacientov nedostalo Abecmu z dôvodu úmrtia (n = 4), nežiaducej udalosti (n = 5), odstúpenia pacienta (n = 2), rozhodnutia lekára (n = 7), nesplnenia kritérií na liečbu lymfodeplečnou chemoterapiou (n = 8) alebo chyby vo výrobe (n = 3).
Povolený rozsah dávok bol 150 až 540 x 10
6
CAR-pozitívnych T buniek. Medián skutočne prijatej dávky bol 445,3 x 10
6
CAR-pozitívnych T buniek (rozsah: 174,9 až 529,0 x 10
6
CAR-pozitívnych T buniek). Medián času od leukaferézy po dostupnosť lieku bol 35 dní (rozsah: 24 až 102 dní)
a medián času od leukaferézy po infúziu bol 49 dní (rozsah: 34 až 117 dní).
Zo 132 pacientov randomizovaných na štandardné režimy dostalo liečbu 126 (95,5 %) pacientov. Šesť pacientov ukončilo liečbu bez jej poskytnutia z dôvodu progresie ochorenia (n = 1), odstúpenia pacienta (n = 3) alebo rozhodnutia lekára (n = 2). Pacienti, ktorí dostávali štandardné režimy liečby, mohli na žiadosť skúšajúceho dostávať Abecmu po potvrdení progresie ochorenia nezávislým kontrolným výborom (Independent Review Committee, IRC) na základe kritérií medzinárodnej pracovnej skupiny pre myelóm (International Myoeloma Working Group, IMWG) a potvrdenej spôsobilosti. Z vhodných pacientov 69 (54,8 %) podstúpilo leukaferézu a 60 (47,6 %) dostalo Abecmu.
V tabuľke 4 je uvedený súhrn východiskových charakteristík pacientov a ochorenia v štúdii KarMMa-3.
Tabuľka 4. Východiskové demografické údaje/charakteristiky ochorenia v štúdii KarMMa-3
Charakteristika
Abecma (N = 254)
Štandardné režimy liečby(N = 132)
Vek (roky)
Medián (min., max.)
63 (30; 81)
63 (42; 83)
≥ 65 rokov, n (%)
104 (40,9)
54 (40,9)
≥ 75 rokov, n (%)
12 (4,7)
9 (6,8)
Pohlavie, mužské, n (%)
156 (61,4)
79 (59,8)
Rasa, n (%)
Ázijská
7 (2,8)
5 (3,8)
Černošská
18 (7,1)
18 (13,6)
Belošská
172 (67,7)
78 (59,1)
Stav výkonnosti podľa ECOG,n (%)
a
0
120 (47,2)
66 (50,0)
1
133 (52,4)
62 (47,0)
2
0
3 (2,3)
3
1 (0,4)
1 (0,8)
Pacienti s extramedulárnym plazmocytómom, n (%)
61 (24,0)
32 (24,2)
Čas, ktorý uplynul od začiatku diagnózy (roky)nmedián (min, max)
2514,1 (0,6; 218)
1314,0 (0,7; 17,7)
Transplantácia kmeňovýchbuniek v minulosti, n (%)
214 (84,3)
114 (86,4)
Východisková cytogenetickáabnormalita, n (%)
b
Vysoké riziko
c
107 (42,1)
61 (46,2)
Bez vysokého rizika
114 (44,9)
55 (41,7)
Nedá sa hodnotiť/Chýbajúca
33 (13,0)
16 (12,1)
Východiskové revidované ISS štádium (derivované)
d
, n (%)
I. štádium
50 (19,7)
26 (19,7)
II. štádium
150 (59,1)
82 (62,1)
III. štádium
31 (12,2)
14 (10,6)
Nie je známe
23 (9,1)
10 (7,6)
Počet predchádzajúcich terapií proti myelómu, n (%)
2
78 (30,7)
39 (29,5)
3
95 (37,4)
49 (37,1)
4
81 (31,9)
44 (33,3)
Charakteristika
Abecma (N = 254)
Štandardné režimy liečby(N = 132)
Refraktérny statusna predchádzajúce druhy liečby,n (%)
IMiD
224 (88,2)
124 (93,9)
Inhibítor proteazómu (PI)
189 (74,4)
95 (72,0)
Protilátky proti CD38
242 (95,3)
124 (93,9)
Trojito refraktérni
e
, n (%)
164 (64,6)
89 (67,4)
ECOG = Východná skupina pre spoluprácu v onkológii (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG);
IMiD = imunomodulátory; ISS = Medzinárodný prognostický systém (International Staging System ISS); max = maximum;
min = minimum
a Všetci pacienti mali pri skríningu skóre ECOG 0 alebo 1, ale skóre ECOG môže byť vo východiskovom stave > 1.
b Východisková cytogenetická abnormalita vychádzala z východiskovej cytogenetiky z centrálneho laboratória, ak bolo
k dispozícii. Ak centrálne laboratórium nebolo k dispozícii alebo ak nebolo známe, použila sa cytogenetika pred skríningom.
c
Vysoké riziko definované ako delécia v chromozóme 17p (del[17p]), translokácia zahŕňajúca chromozómy 4 a 14 (t[4;14]) alebo translokácia zahŕňajúca chromozómy 14 a 16 (t[14;16]).
d Revidované štádium podľa ISS bolo odvodené od východiskového štádia podľa ISS, cytogenetickej abnormality a sérovej laktátdehydrogenázy.
e Trojito refraktérni sú definovaní ako refraktérni proti imunomodulátoru, inhibítoru proteazómu a protilátke proti CD38.
Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bolo prežívanie bez progresie (progression free survival, PFS) podľa jednotných kritérií odpovede IMWG pre mnohopočetný myelóm, ktoré určil nezávislý kontrolný výbor (IRC). Ďalšie ukazovatele účinnosti zahŕňali celkovú mieru odpovede (overall response rate, ORR), celkové prežívanie (overall survival, OS) a výsledky hlásené pacientom. Pri vopred špecifikovanej priebežnej analýze s 80 % podielom celkových informácií a s mediánom času sledovania 18,6 mesiacov preukázala Abecma štatisticky významné zlepšenie PFS v porovnaní so skupinou so štandardnými režimami liečby; HR = 0,493 (95 % CI: 0,38; 0,65, obojstranná
p-hodnota < 0,0001). Výsledky následnej primárnej analýzy (uvedené v tabuľke 5 a na obrázku 1) s mediánom času sledovania 30,9 mesiacov boli v súlade s priebežnou analýzou.
Tabuľka 5. Súhrn výsledkov účinnosti v štúdii KarMMa-3 (populácia so zámerom liečiť)
Rameno s Abecmou (N = 254)
Rameno so štandardnýmirežimami liečby(N = 132)
Prežívanie bez progresie
Počet udalostí, n (%)
184 (72,4)
105 (79,5)
Medián, mesiace [95 % CI]
a
13,8 [11,8; 16,1]
4,4 [3,4;; 5,8]
Miera rizika [95 % CI]
b
0,49 [0,38; 0,63]
Celková miera odpovede
n (%)
181 (71,3)
56 (42,4)
95 % CI (%)
c
(65,7; 76,8)
(34,0; 50,9)
CR alebo lepšie (sCR+CR)
111 (43,7)
7 (5,3)
sCR
103 (40,6)
6 (4,5)
CR
8 (3,1)
1 (0,8)
VGPR
45 (17,7)
15 (11,4)
PR
25 (9,8)
34 (25.8)
Dĺžka trvania odpovede (DOR), ak najlepšia odpoveď je CR
N
111
7
Medián, mesiace [95 % CI]
15,7 [12,1; 22,1]
24,1 [4,6; nevzťahuje sa]
Rameno s Abecmou (N = 254)
Rameno so štandardnýmirežimami liečby(N = 132)
Dĺžka trvania odpovede (DOR), ak najlepšia odpoveď je PR
N
181
56
Medián, mesiace [95 % CI]
16,5 [12,0; 19,4]
9,7 [5,4; 15,5]
MRD-negatívny stav podľa NGS a ≥ CR
Miera MRD negativity, n (%)
d
57 (22,4)
1 (0,8)
95 % CI (%)
c
(17,3; 27,6)
(0,0; 2,2)
CI = interval spoľahlivosti; CR = kompletná odpoveď (complete response); DOR = trvanie odpovede (duration of response);
MRD = minimálne reziduálne ochorenie (minimal residual disease); PR = parciálna odpoveď (partial response);
sCR = striktná kompletná odpoveď (stringent complete response); VGPR = veľmi dobrá parciálna odpoveď (very good
partial response).
a Kaplanov-Meierov odhad.
b Na základe stratifikovaného jednorozmerného Coxovho modelu proporcionálnych rizík.
c Obojstranný Waldov interval spoľahlivosti.
d
MRD negativita bola definovaná ako podiel všetkých pacientov v populácii so zámerom liečiť, ktorí dosiahli CR alebo striktnú CR a sú MRD negatívni v ktoromkoľvek časovom bode počas 3 mesiacov pred dosiahnutím CR alebo striktnej CR až do času progresie alebo úmrtia. Na základe prahovej hodnoty 10
-5
s použitím testu sekvenovania novej generácie (NGS) ClonoSEQ.
Obrázok 1. Kaplanova-Meierova krivka prežívania bez progresie na základe posúdenia
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
0
3
6
9
12 15 18 21 24 27 30 33 36 39
Pravdepodobnosť prežívania bez progresie (%)
IRC v štúdii KarMMa-3 (populácia so zámerom liečiť)
Čas od randomizácie (mesiace)
Počet ohrozených pacientov
Abecma
254 206 177 153 131 111 94 77 54 25 14 7 7 2
- - - - Štandardné režimy liečby
132 76 43 34 31 21 18 12 9 6 5 3 2 1
V čase finálnej analýzy PFS bolo dosiahnutých 74 % plánovaných udalostí OS. Pacienti, ktorí dostávali štandardné režimy liečby, mohli dostať Abecmu po potvrdenej progresii ochorenia, údaje o OS sa preto zamieňajú so 74 (56,1 %) pacientmi zo skupiny so štandardným režimom liečby, ktorí
dostali Abecmu ako následnú liečbu. Medián OS v prípade Abecmy bol 41,4 mesiacov (95 % CI: 30,9,
NR) v porovnaní so štandardnými režimami liečby 37,9 mesiacov (95 % CI: 23,4; NR); HR = 1,01 (95 % CI: 0,73; 1,40). Obrázok 2 znázorňuje Kaplanovu-Meierovu krivku pre OS v populácii so zámerom liečiť (bez korekcie skríženia).
V porovnaní so skupinou so štandardnými režimami liečby (9/132; 6,8 %) došlo v skupine s Abecmou k úmrtiu väčšieho počtu pacientov do 6 mesiacov po randomizácii (30/254; 11,8 %). Z 30 pacientov so skorým úmrtím v skupine s Abecmou, 17 pacientov nebolo nikdy liečených Abecmou a 13 z týchto
17 pacientov zomrelo z dôvodu progresie ochorenia. Vysoko rizikové faktory, ako sú vysoko rizikové cytogenetické abnormality, III. štádium podľa R-ISS, prítomnosť extramedulárneho plazmocytómu alebo vysoká nádorová záťaž (pozri časť
4.4
o rýchlo progredujúcom ochorení), súvisia s vyšším rizikom predčasného úmrtia.
Obrázok 2. Kaplanova-Meierova krivka celkového prežívania na základe hodnotenia IRC
v štúdii KarMMa-3 (populácia so zámerom liečiť)
100
Pravdepodobnosť celkového prežívania (%)
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48
Čas od randomizácie (mesiace)
Počet ohrozených pacientov
Abecma
254 240 223 208 190 175 169 161 143 103 75 48 44 30 13 4 0
- - - - Štandardné terapie
132 128 120 114 103 91 81 75 59 45 32 24 18 11 4 3 0
KarMMa
KarMMa bola nezaslepená, multicentrická klinická štúdia s jednou skupinou, ktorá hodnotila účinnosť a bezpečnosť Abecmy u dospelých pacientov s recidivujúcim a refraktérnym mnohopočetným myelómom, ktorí dostali minimálne 3 predchádzajúce liečby proti myelómu vrátane imunomodulátora, inhibítora proteazómu a protilátky proti CD38, a ktorí boli refraktérni na posledný liečebný režim. Pacienti s myelómom postihujúcim CNS, s anamnézou iných terapií zameraných proti BCMA, alogénnej SCT alebo s predchádzajúcou génovou terapiou alebo s inou geneticky modifikovanou T bunkovou terapiou boli vylúčení. Pacienti s ochoreniami CNS v anamnéze (ako sú
záchvaty), s nedostatočnou funkciou pečene, obličiek, kostnej drene, srdca, pľúc alebo s prebiehajúcou liečbou imunosupresívami boli vylúčení.
Štúdia pozostávala z predbežnej liečby (skríning, leukaferéza a z preklenovacej liečby [v prípade potreby]); z liečby (lymfodeplečná chemoterapia a infúzne podanie Abecmy); a z obdobia po liečbe (prebiehajúceho) trvajúceho minimálne 24 mesiacov po infúznom podaní Abecmy alebo do zdokumentovanej progresie ochorenia, podľa toho, čo trvalo dlhšie. Obdobie lymfodeplečnej chemoterapie predstavovalo jeden 3-dňový cyklus podávania cyklofosfamidu (300 mg/m
2
vo forme i.v. infúzie denne počas 3 dní) a fludarabínu (30 mg/m
2
vo forme i.v. infúzie denne počas 3 dní) ktorý začínal 5 dní pred cieľovým dátum infúzneho podania Abecmy. Pacienti boli hospitalizovaní počas 14 dní po infúznom podaní Abecmy s cieľom monitorovať a liečiť potenciálny CRS a neurotoxicitu.
Zo 140 zaradených pacientov (t.j. ktorí podstúpili leukaferézu) dostalo 128 pacientov infúziu Abecmy. Iba jednému zo 140 pacientov nebol liek podaný z dôvodu neúspešnej výroby. Jedenásť ďalších pacientov nebolo liečených Abecmou z dôvodu rozhodnutia lekára (n = 3), vylúčenia pacienta (n = 4), nežiaducich udalostí (n = 1), progresie ochorenia (n = 1) alebo úmrtia (n = 2) pred podaním Abecmy.
Medzi aferézou a lymfodepléciou bola povolená protinádorová liečba na kontrolu ochorenia (preklenutie), posledná dávka sa podala minimálne 14 dní pred začatím lymfodeplečnej chemoterapie. Zo 128 pacientov liečených Abecmou väčšina pacientov (87,5 %) dostala protinádorovú liečbu na kontrolu ochorenia podľa uváženia skúšajúceho.
Cieľovými dávkami v klinickej štúdii bolo 150, 300 alebo 450 x 10
6
CAR-pozitívnych T buniek
v podanej infúzii. Povolený rozsah dávok bol 150 až 540 x 10
6
CAR-pozitívnych T buniek. Nižšie v tabuľke 6 sú uvedené cieľové hladiny dávky použité v klinickej štúdii na základe celkových CAR-pozitívnych T buniek a zodpovedajúceho rozmedzia aktuálne podanej dávky definované ako životaschopné CAR-pozitívne T bunky.
Tabuľka 6. Celková dávka CAR-pozitívnych T buniek so zodpovedajúcim rozsahom
dávky životaschopných CAR-pozitívnych T buniek (x10
6
) – štúdia KarMMa
Cieľová dávka podľa celkovýchCAR-pozitívnych T-buniek, vrátane životaschopných a neživotaschopných buniek (x10
6
)
Životaschopné CAR pozitívne T bunky(x10
6
)(min, max)
150
133 až 181
300
254 až 299
450
307 až 485
V tabuľke 7 je uvedený súhrn východiskových charakteristík pacientov a ochorenia v zaradenej a liečenej populácii v štúdii.
Tabuľka 7. Východiskové demografické údaje/charakteristiky ochorenia v štúdiovej populácii – štúdia KarMMa
Charakteristika
Zaradených celkovo (N = 140)
Liečených celkovo(N = 128)
Vek (roky)
Medián (min., max.)
60,5 (33; 78)
60,5 (33; 78)
≥ 65 rokov, n (%)
48 (34,3)
45 (35,2)
≥ 75 rokov, n (%)
5 (3,6)
4 (3,1)
Pohlavie, mužské, n (%)
82 (58,6)
76 (59,4)
Charakteristika
Zaradených celkovo (N = 140)
Liečených celkovo(N = 128)
Rasa, n (%)
Ázijská
3 (2,1)
3 (2,3)
Černošská
8 (5,7)
6 (4,7)
Belošská
113 (80,7)
103 (80,5)
Stav výkonnosti podľa ECOG, n (%)
0
60 (42,9)
57 (44,5)
1
77 (55,0)
68 (53,1)
2a
3 (2,1)
3 (2,3)
Pacienti s extramedulárnym plazmocytómom, n (%)
52 (37,1)
50 (39,1)
Čas, ktorý uplynul od začiatku diagnózy (roky), medián (min., max.)
6 (1,0; 17,9)
6 (1,0; 17,9)
Transplantácia kmeňových buniekv minulosti, n (%)
131 (93,6)
120 (93,8)
Východiskové vysoké cytogenetickériziko
b,c
46 (32,9)
45 (35,2)
Východiskové revidované ISS štádium (derivované)
d
, n (%)
I. štádium
14 (10,0)
14 (10,9)
II. štádium
97 (69,3)
90 (70,3)
III. štádium
26 (18,6)
21 (16,4)
Nie je známe
3 (2,1)
3 (2,3)
Počet predchádzajúcich terapií proti myelómu
e
, medián (min., max.)
6 (3;17)
6 (3;16)
Trojito refraktérni
f
, n (%)
117 (83,6)
108 (84,4)
Klírens kreatinínu (ml/min), n (%)
< 30
3 (2,1)
1 (0,8)
30 až < 45
9 (6,4)
8 (6,3)
45 až < 60
13 (9,3)
10 (7,8)
60 až < 80
38 (27,1)
36 (28,1)
≥ 80
77 (55,0)
73 (57,0)
max. = maximum; min. = minimum
a Títo pacienti mali pri skríningu skóre podľa ECOG < 2, aby splnili podmienky, ale následne sa im zhoršilo na skóre podľa ECOG ≥ 2 vo východiskovom stave pred začatím LD chemoterapie.
b Východisková cytogenetická abnormalita vychádzala z východiskovej cytogenetiky z centrálneho laboratória, ak bola
k dispozícii. Ak centrálne laboratórium nebolo k dispozícii alebo ak nebolo známe, použila sa cytogenetika pred skríningom.
c
Vysoké riziko definované ako delécia v chromozóme 17p (del[17p]), translokácia zahŕňajúca chromozómy 4 a 14 (t[4;14]) alebo translokácia zahŕňajúca chromozómy 14 a 16 (t[14;16]).
d Revidované štádium podľa ISS bolo odvodené od východiskového štádia podľa ISS, cytogénnej abnormality a sérovej laktátdehydrogenázy.
e Indukcia s transplantáciou hematopoetických kmeňových buniek alebo bez nej a s udržiavacou liečbou alebo bez nej bola považovaná za jedinú liečbu.
f Trojito refraktérni sú definovaní ako refraktérni proti imunomodulátoru, inhibítoru proteazómu a protilátke proti CD38.
Medián času od leukaferézy po dostupnosť lieku bol 32 dní (rozsah: 24 až 55 dní) a medián času od leukaferézy po podanie infúzie bol 40 dní (rozsah: 33 až 79 dní). Medián skutočnej dávky podanej v prípade všetkých cieľových dávok v klinickej štúdii bol 315,3 x 10
6
CAR-pozitívnych T buniek (rozsah 150,5 až 518,4).
Účinnosť sa hodnotila na základe celkovej miery odpovede (ORR), miery kompletnej odpovede (CR) a dĺžky trvania odpovede (DOR, duration of response) na základe stanovenia nezávislým kontrolným výborom. Ďalšie koncové ukazovatele účinnosti zahŕňali minimálne reziduálne ochorenia (MRD) použitím sekvenovania novej generácie (NGS, next-generation sequencing).
Výsledky účinnosti v prípade cieľových dávok v klinickej štúdii (150 až 450 x 10
6
CAR-pozitívnych T buniek) sú uvedené v tabuľke 8. Medián následného sledovania bol u všetkých pacientov liečených Abecmou 19,9 mesiacov.
Tabuľka 8. Súhrn účinnosti v klinickej štúdii KarMMa
Zaradení
a
(N = 140)
Liečená populáciaCieľová dávka Abecmy (CAR-pozitívne T bunky)
150 x 10
6b
(N = 4)
300 x 10
6
(N = 70)
450 x 10
6
(N = 54)
Celkovo 150 až 450 x 10
6
(N = 128)
Celková miera odpovede (sCR+CR+VGPR+PR), n (%)
94 (67,1)
2 (50,0)
48 (68,6)
44 (81,5)
94 (73,4)
95 % CI
c
59,4; 74,9
6,8; 93,2
56,4; 79,1
68,6; 90,7
65,8; 81,1
CR alebo lepšie, n (%)
42 (30,0)
1 (25,0)
20 (28,6)
21 (38,9)
42 (32,8)
95 % CI
c
22,4; 37,6
0,6; 80,6
18,4; 40,6
25,9; 53,1
24,7; 40,9
VGPR alebo lepšie, n(%)
68 (48,6)
2 (50,0)
31 (44,3)
35 (64,8)
68 (53,1)
95 % CI
c
40,3; 56,9
6,8; 93,2
32,4; 56,7
50,6; 77,3
44,5; 61,8
MRD-negatívny stav
d
a ≥ CR
Na základe liečenýchpacientov
–
4
70
54
128
n (%)
–
1 (25,0)
17 (24,3)
14 (25,9)
32 (25,0)
95% CI
–
0,6; 80,6
14,8; 36,0
15,0; 39,7
17,8; 33,4
Čas do odpovede, n
94
2
48
44
94
Medián (mesiace)
1,0
1,0
1,0
1,0
1,0
Min., max.
0,5; 8,8
1,0; 1,0
0,5; 8,8
0,9; 2,0
0,5; 8,8
Dĺžka trvania odpovede(PR alebo lepšie)
e
, n
94
2
48
44
94
Medián (mesiace)
10,6
15,8
8,5
11,3
10,6
95 % CI
8,0; 11,4
2,8; 28,8
5,4; 11,0
10,3; 17,0
8,0; 11,4
CAR = chimérický antigénový receptor; CI = interval spoľahlivosti; CR = kompletná odpoveď; MRD = minimálne reziduálne ochorenie; NE = nevypočítateľné; PR = parciálne odpoveď; sCR = stringent complete response = striktná kompletná odpoveď; VGPR = veľmi dobrá parciálne odpoveď.
a Všetci pacienti, ktorí podstúpili leukaferézu.
b
Dávka 150 x 10
6
CAR-pozitívnych T buniek nepatrí do schváleného rozmedzia dávky.
c Pri „Celkovo („liečenej populácii“ a „zaradenej populácii“): Waldov CI; pri jednotlivých cieľových dávkach: Clopperov-Pearsonov presný CI.
d
Na základe prahovej hodnoty 10
-5
pomocou analýzy sekvenovania novej generácie. 95 % CI pre percento negativity MRD používa Clopperov-Pearsonov presný CI pre jednotlivé cieľové dávky, a rovnako pre liečenú populáciu.
e Medián a 95 % CI sú založené na Kaplanovho-Meierovom prístupe.
Poznámka: Cieľová dávka je 450 x 10
6
CAR-pozitívnych T-buniek v rozsahu 150 až 540 × 10
6
CAR-pozitívnych T buniek. Dávka 150 x 10
6
CAR-pozitívnych T buniek nepatrí do schváleného rozmedzia dávky.
Kaplanova-Meierova krivka trvania odpovede podľa najlepšej celkovej odpovede je zobrazená na Obrázku 3.
Obrázok 3. Kaplanova-Meierova krivka trvania odpovede na základe posúdenia odpovede nezávislým kontrolným výborom podľa kritérií IMWG – podľa najlepšej celkovej odpovede (populácia liečená Abecmou – štúdia KarMMa)
Pravdepodobnosť pretrvávania odpovede
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30
Čas, (mesiace)
CR alebo lepšie
42
42
40
39
36
35
28
26
25
24
20
17
10
6
3
0
VGPR
26
25
22
18
16
15
8
7
5
2
1
1
0
0
0
PR
26
23
15
9
4
2
0
0
0
0
0
0
0
0
0
CR alebo lepšie: jedinec: 42; udalosti: 23; medián: 21,45 (95 % CI: 12,52; NE)
VGPR: jedinec: 26; udalosti: 25; medián: 10,38 (95 % CI: 5,09; 12,22)
– PR: jedinec: 26; udalosti: 26; medián: 4,50 (95 % CI: 2,86; 6,54)
CI = interval spoľahlivosti; IMWG = medzinárodné zoskupenie International Myeloma Working Group;
NE = nevypočítateľné. Dvaja pacienti s dávkou 150 x 10
6
CAR-pozitívnych T-buniek, ktorá nepatrí do schváleného rozmedzia dávok, sú tiež zahrnutí v Obrázku 3.
Osobitné populácie
Starší pacienti
V klinických skúšaniach s Abecmou bolo 163 (39,9 %) pacientov vo veku od 65 rokov alebo starší a 17 (4,2 %) bolo vo veku od 75 rokov alebo starší. Medzi týmito pacientmi a pacientmi mladšími ako 65 rokov sa nepozorovali žiadne klinicky významné rozdiely v bezpečnosti alebo účinnosti Abecmy.
Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Abecmou vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe neoplaziem zrelých B-buniek (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť
4.2
).
⚠️ Upozornenia
Sledovateľnosť
Musia sa uplatniť požiadavky na (do)sledovateľnosť bunkových liekov na inovatívnu
liečbu. Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť názov lieku, číslo šarže a meno liečeného pacienta sa musia uchovávať po dobu 30 rokov po ukončení dátumu exspirácie lieku.
Autológne použitie
Abecma je určená iba na autológne použitie a za žiadnych okolností sa nesmie podávať iným pacientom. Abecma sa nesmie podať, ak informácie na štítkoch lieku a v prepúšťacom certifikáte infúzie (RfIC) nezodpovedajú totožnosti pacienta.
Rýchlo progredujúce ochorenie
Pred výberom pacientov na liečbu Abecmou majú lekári zohľadniť vplyv vysoko rizikových cytogenetických abnormalít, v III. štádiu podľa Revidovaného medzinárodného prognostického systému (Revised International Staging System, R-ISS), s prítomnosťou extramedulárneho plazmocytómu alebo s vysokou nádorovou záťažou, najmä u pacientov, ktorí majú rýchlo progredujúce ochorenie, ktoré môže ovplyvniť schopnosť včas prijať infúziu CAR T buniek. Pre týchto pacientov môže byť obzvlášť dôležitá optimalizácia preklenovacej liečby. Niektorí pacienti nemusia mať prospech z liečby Abecmou v dôsledku potenciálneho zvýšeného rizika predčastného úmrtia (pozri časť
5.1
).
Dôvody na odklad liečby
Ak sa u pacienta vyskytne niektorý z nasledovných stavov, podávanie infúzie sa má oddialiť až o 7 dní z dôvodu rizík súvisiacich s liečbou Abecmou:
Pretrvávajúce závažné nežiaduce udalosti (hlavne pľúcne udalosti, srdcové udalosti alebo hypotenzia) vrátane udalostí po predchádzajúcich chemoterapiách.
Aktívne infekcie alebo zápalové ochorenia (vrátane pneumonitídy, myokarditídy alebo hepatitídy).
Aktívna reakcia štepu proti príjemcovi (GVHD, graft-versus-host disease).
Súbežné ochorenie
Pacienti s aktívnym ochorením centrálneho nervového systému (CNS) alebo s neadekvátnou funkciou obličiek, pečene, pľúc alebo srdca budú pravdepodobne vystavení väčšiemu riziku následných nežiaducich reakcií opísaných nižšie a vyžaduje sa u nich osobitná pozornosť.
Patológia centrálneho nervového systému
K dispozícii nie sú žiadne skúsenosti s používaním Abecmy u pacientov s postihnutím CNS myelómom alebo s inými už existujúcimi klinicky relevantnými patológiami CNS.
Alogénna transplantácia kmeňových buniek v minulosti
Neodporúča sa podávať Abecmu pacientom v priebehu 4 mesiacov po alogénnej transplantácii kmeňových buniek (SCT, stem cell transplant) z dôvodu možného rizika, že Abecma zhorší GVHD. Leukaferéza na výrobu Abecmy sa má vykonať minimálne 12 týždňov po alogénnej SCT.
Predchádzajúca liečba terapiou proti BCMA
K dispozícii je obmedzené množstvo skúseností s Abecmou u pacientov v minulosti vystavených liečbe zamerané proti BCMA.
K dispozícii sú obmedzené skúsenosti s preliečením pacientov druhou dávkou Abecmy. Odpovede po opakovanej liečbe Abecmou neboli časté a mali kratšie trvanie v porovnaní s úvodnou liečbou. Navyše sa u opakovane liečených pacientov pozorovali úmrtia.
Syndróm uvoľňovania cytokínov
Po infúznom podaní Abecmy sa vyskytol syndróm uvoľňovania cytokínov (CRS, cytokine release syndrome) vrátane fatálnych alebo život ohrozujúcich reakcií. Takmer u všetkých pacientov sa
vyskytol určitý stupeň CRS. V klinických štúdiách bol medián času nástupu CRS 1 deň (rozsah: 1 až 17) (pozri časť
4.8
).
Monitorovanie a liečba CRS
CRS je potrebné identifikovať na základe klinických prejavov. U pacientov sa majú vyšetriť a liečiť iné príčiny horúčky, hypoxie a hypotenzie. CRS sa hlásil v súvislosti s nálezmi hemofagocytovej lymfohistiocytózy/syndrómu aktivácie makrofágov (HLH, haemophagocytic lymphohistiocytosis/MAS, macrophage activation syndrome) a fyziológia syndrómov sa môže prekrývať. MAS je potenciálne život ohrozujúce ochorenie a u pacientov je potrebné dôkladne monitorovať výskyt MAS. Liečba MAS sa má vykonávať podľa smerníc zdravotníckeho zariadenia.
Pred infúznym podaním Abecmy musí byť na mieste k dispozícii jedna dávka tocilizumabu na pacienta pripravená na podanie. Liečebné centrum musí mať k dispozícii ďalšiu dávku tocilizumabu vždy do 8 hodín po podaní predchádzajúcej dávky. Vo výnimočnom prípade, keď tocilizumab nie je k dispozícii z dôvodu nedostatku, ktorý je uvedený v katalógu nedostatkových liekov Európskej agentúry pre lieky, musia byť pred infúziou k dispozícii vhodné alternatívne opatrenia na liečbu CRS namiesto tocilizumabu. Pacienti majú byť v kvalifikovanom liečebnom centre monitorovaní na prípadný výskyt prejavov a symptómov CRS počas prvého týždňa po infúznom podaní Abecmy. Po prvom týždni po podaní infúzie má byť pacient monitorovaný podľa uváženia lekára. Pacienti majú byť poučení, aby minimálne 2 týždne po podaní infúzie zotrvali v blízkosti kvalifikovaného liečebného centra (do 2 hodín cesty). Pacienti a opatrovatelia majú byť informovaní o možnom neskorom nástupe CRS a poučení, aby pacienti v prípade výskytu akýchkoľvek prejavov alebo symptómov CRS ihneď vyhľadali lekársku pomoc.
Pri prvom prejave CRS sa má začať liečba podpornou starostlivosťou, tocilizumabom alebo tocilizumabom a kortikosteroidmi, ako je uvedené v tabuľke 1. Abecma sa môže naďalej šíriť a pretrvávať po podaní tocilizumabu a kortikosteroidov (pozri časť
4.5
).
Pacienti, u ktorých sa vyskytne CRS, musia byť dôkladne monitorovaní z dôvodu funkcie srdca
a orgánov až do ustúpenia symptómov. V prípade závažného alebo život ohrozujúceho CRS sa má zvážiť monitorovanie na jednotke intenzívnej starostlivosti a podporná liečba.
Ak existuje podozrenie na súbežnú neurologickú toxicitu počas CRS, neurologická toxicita sa má liečiť podľa odporúčaní v tabuľke 2 a z dvoch reakcií uvedených v tabuľke 1 a 2 použite tú intervenciu, ktorá je agresívnejšia.
U pacientov s refraktérnym CRS charakterizovaným pretrvávajúcou horúčkou, toxicitou v prípade koncového orgánu (napr. hypoxia, hypotenzia) a/alebo HLH/MAS bez zmiernenia stupňa do 12 hodín od intervencií prvej línie sa odporúča skoršie eskalovanie (t. j. vyššia dávka kortikosteroidov, alternatívne anticytokíny, anti-T-bunkové liečby) do 72 hodín po infúznom podaní Abecmy.
Tabuľka 1. Stupne CRS a odporúčania liečby
Stupeň CRS
a
Tocilizumab
Kortikosteroidy
1. stupeňSymptómy si vyžadujú iba symptomatickú liečbu (napr. horúčka, nevoľnosť, únava, bolesť hlavy, myalgia, malátnosť).
V prípade nástupupo 72 hodinách alebo neskôr po podaní infúzie liečte symptomaticky.Ak je nástup kratší akodo 72 hodín po podaní infúzie a symptómy nie sú kontrolovateľné samotnou podpornou starostlivosťou, zvážte podanie tocilizumabu v i.v. dávke 8 mg/kgpočas1 hodiny (neprekračujte dávku 800 mg).
─
2. stupeňSymptómy si vyžadujú stredne závažný zásaha reagujú na tento zásah. Potreba kyslíka nižšia ako 40 % FiO2 alebo hypotenzia reagujúca natekutiny alebo nízku dávku jedného vazopresora alebo orgánová toxicita 2. stupňa.
Podajte tocilizumab v i.v. dávke 8 mg/kg počas1 hodiny (neprekračujte dávku 800 mg).
Zvážte dexametazón v i.v. dávke 10 mgkaždých 12 až 24 hodín.
3. stupeňSymptómy si vyžadujú agresívny zásah a reagujú na tento zásah.Horúčka, potreba kyslíka vyššia ako alebo zodpovedajúca 40 %FiO2 alebo hypotenzia vyžadujúca si vysokú dávku alebo opakované podávanie vazopresoru alebo orgánová toxicita 3. stupňa alebo transaminitída 4. stupňa.
Podajte tocilizumab v i.v. dávke 8 mg/kg počas1 hodiny (neprekračujte dávku 800 mg).
Podávajte dexametazón (napr. 10 mg i.v. každých 12 hodín).
Pri 2. a 3. stupni:Ak nedôjde k zmierneniu do 24 hodín alebo ak dôjde k rýchlej progresii, zopakujte tocilizumab a zvýšte dávku a frekvenciu dexametazónu (20 mg i.v. každých 6 až 12 hodín).Ak nedôjde k zmierneniu do 24 hodín alebo ak pretrváva rýchla progresia, prejdite na metylprednizolón v dávke 2 mg/kg a potom v dávke 2 mg/kg rozdelenej na 4 podania počas dňa. Ak sa začnú podávať steroidy, pokračujte v podávaní steroidov minimálne v 3 dávkach,a znižujte počas maximálne 7 dní.Po 2 dávkach tocilizumabu zvážte alternatívne anticytokíny. Neprekračujte 3 dávky tocilizumabu za 24 hodín alebo celkovo 4 dávky.
Stupeň CRS
a
Tocilizumab
Kortikosteroidy
4. stupeňŽivot ohrozujúce symptómy. Potreba podpornej ventilácie, kontinuálna venovenózna hemodialýza (CVVHD) alebo orgánová toxicita 4. stupňa (okrem transaminitídy).
Podajte tocilizumab v i.v. dávke 8 mg/kg počas1 hodiny (neprekračujte dávku 800 mg).
Podávajte 20 mg dexametazónu i.v. každých 6 hodín.
Pri 4. stupni:Po 2 dávkach tocilizumabu zvážte alternatívne anticytokíny. Neprekračujte 3 dávky tocilizumabu za 24 hodín alebo celkovo 4 dávky.Ak nedôjde k zmierneniu do 24 hodín, zvážte metylprednizolón (1 až 2 g, v prípade potreby zopakujte každých 24 hodín, podľa klinickej indikácie znižujte) alebo anti-T-bunkové liečby, ako je cyklofosfamid v dávke 1,5 g/m
2
alebo iné.
a Lee a kol., 2014.
Neurologické nežiaduce reakcie
Po liečbe Abecmou sa vyskytli neurologické toxicity, ako je afázia, encefalopatia
a syndróm neurotoxicity súvisiacej s imunitnými efektorovými bunkami (immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome; ICANS), ktoré môžu byť závažné alebo život ohrozujúce. Medián času nástupu prvej udalosti neurotoxicity bol 3 dni (rozsah: 1 až 317 dní; u jedného pacienta sa na
317. deň rozvinula encefalopatia v dôsledku zhoršujúcej sa pneumónie a kolitídy spôsobenej baktériou Clostridium Difficile). Bol hlásený aj parkinsonizmus 3. stupňa s oneskoreným nástupom. Neurologická toxicita sa môže vyskytnúť súbežne so CRS, po ustúpení CRS alebo bez výskytu CRS (pozri časť
4.8
).
Monitorovanie a liečba neurologických toxicít
Pacienti majú byť v kvalifikovanom liečebnom centre monitorovaní na prípadný výskyt prejavov a symptómov neurologických toxicít počas prvého týždňa po infúznom podaní Abecmy. Po prvom
týždni po podaní infúzie má byť pacient monitorovaný podľa uváženia lekára. Pacientov je potrebné poučiť, aby minimálne 2 týždne po podaní infúzie zotrvali v blízkosti kvalifikovaného liečebného centra (do 2 hodín cesty). Pacienti a opatrovatelia majú byť informovaní o možnom neskorom nástupe neurologických toxicít a poučení, aby pacienti v prípade výskytu akýchkoľvek prejavov alebo symptómov neurologických toxicít ihneď vyhľadali lekársku pomoc.
Ak je podozrenie na neurologickú toxicitu, liečte podľa odporúčaní v tabuľke 2. Je potrebné vylúčiť iné príčiny neurologických symptómov. V prípade závažných alebo život ohrozujúcich neurologických toxicít sa má poskytnúť podporná liečba v rámci intenzívnej starostlivosti.
Ak je podozrenie na súbežný CRS počas reakcie neurologickej toxicity, má sa liečiť podľa odporúčaní v tabuľke 1, a z dvoch reakcií uvedených v tabuľke 1 a 2 sa má použiť intervencia, ktorá je agresívnejšia.
Tabuľka 2. Stupne neurologickej toxicity vrátane ICANS a odporúčania liečby
Stupeň neurologickej toxicity vrátane prítomných symptómov
a
Kortikosteroidy a lieky proti záchvatom
1. stupeň*Mierna alebo asymptomatická.ICE skóre 7 – 9
b
alebopotlačená úroveň vedomia
c
: spontánne prebúdzanie
Začnite podávať lieky proti záchvatom bez sedatívneho účinku (napr. levetiracetam) na profylaxiu záchvatov.Ak uplynulo 72 hodín alebo viac po podaní infúzie, pozorujte pacienta.Ak uplynulo menej ako 72 hodín po podaní infúzie a symptómy nie sú kontrolované samotnou podpornou starostlivosťou, zvážte podávanie dexametazónu v i.v. dávke 10 mg/kgkaždých 12 až 24 hodín počas 2 až 3 dní.
2. stupeň*Stredne závažná. ICE skóre 3 – 6
b
alebopotlačená úroveň vedomia
c
: prebúdzanie sa na hlas.
Začnite podávať lieky proti záchvatom bez sedatívneho účinku (napr. levetiracetam) na profylaxiu záchvatov.Začnite podávať dexametazón v i.v. dávke 10 mg každých 12 hodín počas 2 až 3 dní alebo dlhšie pri pretrvávajúcich symptómoch. Zvážte znižovanie dávky pri celkovej expozícii steroidu dlhšejako 3 dni. Steroidy sa neodporúčajú pri ojedinelých bolestiach hlavy 2. stupňa.Ak nedôjde k zmierneniu po 24 hodinách alebo ak dôjde k zhoršeniu neurologickej toxicity, zvýšte dávku dexametazónu a/alebo frekvenciu podávania až na maximálne 20 mg i.v. každých 6 hodín.
Závažná alebo medicínsky významná, no nie bezprostredne život ohrozujúca; hospitalizácia alebo jej predĺženie; postihnutie.ICE skóre 0 – 2
b
ak je ICE skóre 0, no pacient je v bdelom stave (napr. bdelý s celkovou afáziou)a schopný vykonať hodnotenie.alebopotlačená úroveň vedomia
c
: prebúdzanie sa na hmatové podnety.alebo záchvaty
c
, buď:alebo zvýšené ICP
c
: fokálny/lokálny edém na neurozobrazení.
Začnite podávať lieky proti záchvatom bez sedatívneho účinku (napr. levetiracetam) na profylaxiu záchvatov.Začnite podávať dexametazón v i.v.dávkach 10 až 20 mg každých 8 až 12 hodín. Steroidy sa neodporúčajú pri ojedinelých bolestiach hlavy 3. stupňa.Ak nedôjde k zmierneniu po 24 hodinách alebo ak dôjde k zhoršeniu neurologickej toxicity, zvýšte dávku metylprednizolónu (2 mg/kg nasycovacia dávka, po ktorej nasleduje dávka 2 mg/kg rozdelená na 4 podania počas dňa; znižujtev priebehu 7 dní).Pri podozrení na edém mozgu zvážte hyperventiláciu a hyperosmolárnu liečbu. Podajte vysokú dávku metylprednizolónu (1 až 2 g,v prípade potreby zopakujte každých 24 hodín; znižujte podľa klinickej indikácie) a cyklofosfamid v dávke 1,5 g/m
2
.
stupeň*
akýkoľvek klinický záchvat, fokálny alebo generalizovaný, ktorý rýchlo ustúpi, alebo
nekonvulzívne záchvaty na EEG, ktoré ustúpia po zásahu,
Stupeň neurologickej toxicity vrátane prítomných symptómov
a
Kortikosteroidy a lieky proti záchvatom
Život ohrozujúca. ICE skóre
b
0 alebopotlačená úroveň vedomia
c
buď:alebo záchvaty
c
, buď:alebo motorické nálezy
c
:alebo zvýšené ICP/edém mozgu
c
so symptómami, ako sú:
Začnite podávať lieky proti záchvatom bez sedatívneho účinku (napr. levetiracetam) na profylaxiu záchvatov.Začnite podávať dexametazón v i.v. dávke 20 mg každých 6 hodín.Ak nedôjde k zmierneniu po 24 hodinách alebo ak dôjde k zhoršeniu neurologickej toxicity, zvýšte dávku na vysokú dávku metylprednizolónu(1 až 2 g, v prípade potreby zopakujte každých 24 hodín; znižujte podľa klinickej indikácie). Zvážte podanie cyklofosfamidu v dávke 1,5 g/m
2
.Pri podozrení na edém mozgu zvážte hyperventiláciu a hyperosmolárnu liečbu. Podajte vysokú dávku metylprednizolónu (1 až 2 g,v prípade potreby zopakujte každých 24 hodín; znižujte podľa klinickej indikácie) a cyklofosfamid v dávke 1,5 g/m
2
.
stupeň*
pacienta nie je možné prebudiť alebo sú na prebudenie potrebné intenzívne alebo opakované hmatové podnety,
stupor alebo kóma,
život ohrozujúci dlhotrvajúci záchvat (> 5 min), alebo
opakované klinické alebo elektrické záchvaty bez toho, aby medzi záchvatmi došlo k návratu do východiskového stavu,
hlboká fokálna motorická slabosť, ako je hemiparéza alebo paraparéza,
difúzny edém mozgu na neurozobrazení, alebo
decerebrálna alebo dekortikálna poloha, alebo
paréza VI. kraniálneho nervu, alebo
papiloedém, alebo
Cushingova triáda.
EEG = elektroencefalogram; ICE = encefalopatia spojená s imunitnými efektorovými bunkami; ICP = intrakraniálny tlak
* Grading podľa NCI CTCAE a ICANS/ASTCT. Kritériá z r. 2019 pre stupne neurologickej toxicity (Lee et. al, 2019).
a Liečba sa určuje podľa najzávažnejšej udalosti, ktorú nemožno pripísať žiadnej inej príčine.
b Ak je pacient v bdelom stave a schopný vykonať hodnotenie ICE, posúďte nasledovné: orientácia (orientuje sa v tom, ktorý je rok, mesiac, v ktorom je meste, nemocnici = 4 body); pomenovanie (pomenuje 3 predmety, napr. ukáže na hodiny, pero, gombík = 3 body); plnenie príkazov (napr. „ukážte 2 prsty“ alebo „zatvorte oči a vyplazte
jazyk“ = 1 bod); písanie (schopnosť napísať štandardnú vetu = 1 bod) a pozornosť (počítaj po desiatkach od sto do desať = 1 bod). Ak pacient nereaguje a nie je schopný vykonať hodnotenie ICE (stupeň 4 ICANS) = 0 bodov.
c Nemožno pripísať žiadnej inej príčine.
Dlhodobé cytopénie
U pacientov sa môžu prejavovať dlhodobé cytopénie počas niekoľkých týždňov po lymfodeplečnej chemoterapii a infúznom podaní Abecmy (pozri časť
4.8
). Pred infúznym podaním Abecmy a po podaní sa má monitorovať krvný obraz. Cytopénie sa majú liečiť myeloidným rastovým faktorom a podpornou transfúziou krvi podľa smerníc zdravotníckeho zariadenia.
Infekcie a febrilná neutropénia
Abecma sa nemá podávať pacientom s aktívnymi infekciami alebo zápalovými ochoreniami. Po podaní Abecmy sa u pacientov vyskytli závažné infekcie vrátane život ohrozujúcich alebo smrteľných
infekcií (pozri časť
4.8
). Pred infúznym podaním Abecmy a po jej podaní majú byť pacienti monitorovaní na prípadný výskyt prejavov a symptómov infekcie, a podľa toho ich treba liečiť. Profylaktické, preemptívne a/alebo terapeutické bakteriostatiká sa majú podávať v súlade so smernicami zdravotníckeho zariadenia.
Febrilná neutropénia sa pozorovala u pacientov po infúznom podaní Abecmy (pozri časť
4.8
) a môže byť súbežná so CRS. V prípade výskytu febrilnej neutropénie sa má posúdiť infekcia a liečiť širokospektrálnymi antibiotikami, tekutinami a inou podpornou starostlivosťou podľa zdravotnej indikácie.
Reaktivácia vírusu
Po podaní Abecmy sa vyskytla infekcia vyvolaná cytomegalovírusom (CMV), ktorá spôsobila pneumóniu a úmrtie (pozri časť
4.8
). Pacienti majú byť monitorovaní a liečení na prípadný výskyt prejavov a symptómov infekcie vyvolanej CMV podľa klinických pokynov.
Reaktivácia HBV, v niektorých prípadoch vedúca k fulminantnej hepatitíde, zlyhaniu pečene a úmrtiu, sa môže vyskytnúť u pacientov liečených liekmi zacielenými proti plazmatickým bunkám (pozri
časť 4.8).
Skríning zameraný na CMV, HBV, aktívnu infekciu HIV a aktívnu infekciu HCV sa musí vykonať pred odberom buniek na výrobu (pozri časť
4.2
).
U pacientov liečených liekom Abecma, ktorí predtým dostávali aj iné imunosupresívne lieky, bola hlásená reaktivácia vírusu John Cunningham (JC) vedúca k progresívnej multifokálnej leukoencefalopatii (PML).
Hypogamaglobulinémia
U pacientov liečených Abecmou sa môže vyskytnúť aplázia plazmatických buniek
a hypogamaglobulinémia (pozri časť
4.8
). Po liečbe Abecmou sa majú monitorovať hladiny imunoglobulínu a majú sa liečiť podľa smerníc zdravotníckeho zariadenia vrátane preventívnych opatrení proti infekciám, profylaxie antibiotikami alebo antivirotikami a náhrady imunoglobulínu.
Sekundárne malignity, vrátane malignít T-bunkového pôvodu
U pacientov liečených Abecmou sa môžu vyskytnúť sekundárne malignity. Po liečbe hematologických malignít CAR T-bunkovou liečbou zacielenou proti BCMA alebo CD19, vrátane lieku Abecma, boli hlásené T-bunkové malignity. T-bunkové malignity, vrátane CAR-pozitívnych malignít boli hlásené
v priebehu niekoľkých týždňov až niekoľkých rokov po podaní priamej CAR T-bunkovej liečby zacielenej proti CD19 alebo BCMA. Vyskytli sa smrteľné prípady. Pacienti majú byť po celý život monitorovaní na prípadný výskyt sekundárnych malignít. V prípade výskytu sekundárnej malignity T-buniek je potrebné kontaktovať spoločnosť a získať pokyny týkajúce sa odberu vzoriek nádoru na testovanie.
Reakcie z precitlivenosti
Pri infúznom podávaní Abecmy sa môžu vyskytnúť alergické reakcie. Závažné reakcie
z precitlivenosti vrátane anafylaxie môžu byť spôsobené dimetylsulfoxidom (DMSO), pomocnou látkou v Abecme. Pacienti, ktorí neboli v minulosti exponovaní DMSO, majú byť dôkladne monitorovaní. Pred začatím podávania infúzie, približne každých desať minút počas podávania infúzie a každú hodinu počas 3 hodín po podaní infúzie sa majú monitorovať vitálne funkcie (krvný tlak, tep srdca a saturácia kyslíka) a výskyt akýchkoľvek symptómov.
Prenos infekčných agensov
Hoci sa Abecma testuje z hľadiska sterility a na prítomnosť mykoplazmy, existuje riziko prenosu infekčných agensov. Zdravotnícki pracovníci, ktorí podávajú Abecmu, musia preto po liečbe sledovať u pacientov prejavy a príznaky infekcií, a v prípade potreby začať vhodnú liečbu.
Interferencia s virologickým testovaním
Vzhľadom na obmedzené a krátke úseky identickej genetickej informácie medzi lentivírusovým vektorom používaným na výrobu Abecmy a HIV, môžu niektoré testy nukleovej kyseliny HIV (nucleic acid tests, NAT) viesť k falošne pozitívnemu výsledku.
Darcovstvo krvi, orgánov, tkanív a buniek
Pacienti liečení Abecmou nesmú darovať krv, orgány, tkanivá alebo bunky na transplantáciu. Dlhodobé sledovanie
Očakáva sa, že pacienti budú zaradení do registra s cieľom lepšie porozumieť dlhodobej bezpečnosti a účinnosti Abecmy.
Pomocné látky
Tento liek obsahuje až 33 mmol (752 mg) sodíka v každej dávke, čo zodpovedá 37,6 % WHO odporúčaného maximálneho denného príjmu 2 g sodíka pre dospelú osobu.
Tento liek obsahuje až 7 mmol (274 mg) draslíka v každej dávke. Musí sa vziať do úvahy u pacientov so zníženou funkciou obličiek alebo u pacientov na diéte s kontrolovaným obsahom draslíka.
PillsCard reference image