CAMCEVI 42MG Injekční suspenze s prodlouženým uvolňováním

Farmakoterapeutická skupina: hormonální léčiva používaná v onkologii, analoga gonadotropin- releasing hormonu; ATC kód: L02AE02 Mechanismus účinku Leuprorelin-mesilát je syntetický nonapeptidový agonista přirozeně se vyskytujícího hormonu GnRH, který u mužů inhibuje hypofyzární sekreci gonadotropinů a potlačuje tvorbu steroidů ve varlatech, pokud se podává trvale.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Tento účinek je po přerušení léčby reverzibilní. Agonista je však účinnější než přirozený hormon a doba do návratu hladiny testosteronu na původní hodnotu se může u jednotlivých pacientů lišit. Farmakodynamické účinky Podávání leuprorelinu má za následek počáteční zvýšení hladiny cirkulujícího luteinizačního hormonu (LH) a folikulostimulačního hormonu (FSH), což u mužů vede k přechodnému zvýšení hladiny gonadálních steroidů, testosteronu a dihydrotestosteronu. Trvalé podávání leuprorelinu vede ke snížení hladiny LH a FSH. U mužů se hladina testosteronu snižuje pod hladinu kastračního prahu (≤ 50 ng/dl). Po první dávce leuprorelinu došlo k přechodnému zvýšení průměrné koncentrace testosteronu v séru, která poté během 3–4 týdnů klesla pod hladinu kastračního prahu (≤ 50 ng/dl) a při šestiměsíčním podávání léčivého přípravku setrvala pod hladinou kastračního prahu (obrázek 1 níže). Dlouhodobé studie ukázaly, že pokračování léčby udržuje hladinu testosteronu pod kastračním prahem po dobu až sedmi let a pravděpodobně již natrvalo. Během programu klinického hodnocení nebyla přímo měřena velikost nádoru, byla však pozorována nepřímá příznivá odpověď nádoru, o čem svědčí snížení průměrné hladiny PSA o 97 % při podávání leuprorelinu. V randomizované klinické studii fáze III, které se zúčastnilo 970 pacientů s lokálně pokročilým karcinomem prostaty (převážně pacienti s onemocněním klinického stádia T2c až T4 a několik pacientů s patologickým onemocněním regionálních uzlin klinického stádia T1c až T2b), z nichž bylo 483 zařazeno do skupiny s krátkodobou androgenní deprivací (6 měsíců) v kombinaci s radioterapií a 487 do skupiny s dlouhodobou léčbou (3 roky), byla při analýze non-inferiority porovnávána krátkodobá a dlouhodobá konkomitantní a adjuvantní hormonální léčba agonisty GnRH (triptorelinem nebo goserelinem). Celková pětiletá mortalita byla 19% ve skupině s krátkodobou léčbou a 15,2% ve skupině s dlouhodobou léčbou. Zaznamenaný poměr rizik 1,42 s horním jednostranným 95,71% IS 1,79 nebo dvoustranným 95,71% IS 1,09; 1,85 (p = 0,65 pro průkaz non-inferiority) ukazuje, že kombinace radioterapie s šestiměsíční léčbou androgenní deprivací vede k horšímu přežití ve srovnání s radioterapií spolu s tříletou léčbou androgenní deprivací. Celkové pětileté přežití ve skupině s dlouhodobou léčbou dosahuje 84,8 % a ve skupině s krátkodobou léčbou 81,0 %. Celková kvalita života hodnocená pomocí dotazníku kvality života QLQ-C30 se významně nelišila mezi těmito dvěma skupinami (p = 0,37). Ve výsledcích převládají údaje populace pacientů s lokálně pokročilými nádory. Důkazy pro indikaci vysoce rizikového lokalizovaného karcinomu prostaty vycházejí z publikovaných studií radioterapie v kombinaci s analogy GnRH, včetně leuprorelinu. Byla analyzována data z pěti publikovaných klinických studií (EORTC 22863, RTOG 85-31, RTOG 92-02, RTOG 8610 a D’Amico et al., JAMA, 2004), která všechna prokazují přínos kombinace analogů GnRH s radioterapií. Jednoznačné rozlišení cílové populace pro indikaci lokálně pokročilého karcinomu prostaty a vysoce rizikového lokalizovaného karcinomu prostaty nebylo v publikovaných studiích možné. Klinické údaje ukazují, že radioterapie s následnou tříletou androgen deprivační léčbou je vhodnější než radioterapie s následnou šestiměsíční androgen deprivační léčbou. Doporučená délka androgen deprivační léčby v léčebných doporučeních pro pacienty s onemocněním klinického stádia T3–T4, kteří podstupují radioterapii, je 2–3 roky. Klinická účinnost a bezpečnost přípravku CAMCEVI Multicentrická jednoramenná otevřená 48týdenní studie fáze 3 zkoumající leuprorelin zahrnovala 137 mužských pacientů s vysoce rizikovým lokalizovaným a lokálně pokročilým karcinomem prostaty vyžadujícím androgen deprivační léčbu. Účinnost léčivého přípravku (dvě dávky podané v rozmezí 24 týdnů) byla hodnocena podle procenta subjektů, u nichž byla koncentrace testosteronu v séru snížena na hladinu kastračního prahu, účinku na hladinu LH v séru jako měřítka pro regulaci hladiny testosteronu a účinku na hladinu PSA v séru. Procento pacientů, kteří dosáhli hladiny testosteronu v séru nižší než hladina kastračního prahu (≤ 50 ng/dl) do 28. dne, bylo 98,5 % (135 z 137 pacientů; randomizovaných podle původního léčebného záměru) a 99,2 % (123 ze 124 subjektů; léčených dle protokolu), (obrázek 1). Dny Hladina testosteronu v séru (ng/dl) Obrázek 1: Průměrná koncentrace testosteronu v séru při léčbě přípravkem CAMCEVI v průběhu času (n = 124; populace léčená dle protokolu) Přerušovaná čára označuje kastrační hladinu (50 ng/dl) testosteronu v séru. Po podání první injekce došlo k významnému snížení průměrné hladiny LH v séru a tento účinek trval až do konce studie (pokles oproti výchozímu stavu o 98 % [336. den]). V této studii nebyla přímo měřena velikost nádoru, ale u leuprorelinu lze předpokládat nepřímou příznivou odpověď nádoru, o čem svědčí významné snížení průměrné hladiny PSA v průběhu času po podání injekce tohoto léčivého přípravku (průměrná hodnota 70 ng/ml ve výchozím stavu se 168. den snížila na průměrnou minimální hodnotu 2,6 ng/ml [populace léčená dle protokolu]. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s referenčním léčivým přípravkem obsahujícím leuprorelin u všech podskupin pediatrické populace u karcinomu prostaty (informace o použití u dětí viz bod 4.2 ).