CAMCEVI 42 mg Injekčná suspenzia s predĺženým uvoľňovaním

Farmakoterapeutická skupina: endokrinná liečba, analógy hormónu uvoľňujúceho gonadotropín; ATC kód: L02AE02 Mechanizmus účinku Leuprorelín mesilát je syntetický nonapeptidový agonista prirodzene sa vyskytujúceho hormónu GnRH, ktorý u mužov inhibuje hypofyzárnu sekréciu gonadotropínu a potláča tvorbu steroidov v semenníkov, ak sa podáva trvale.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Tento účinok je po prerušení liečby reverzibilný. Hoci má agonista väčší účinok ako prirodzený hormón, čas obnovenia hladín testosterónu môže byť u jednotlivých pacientov rôzny. Farmakodynamické účinky Podávanie leuprorelínu vyvoláva počiatočné zvýšenie hladiny cirkulujúceho luteinizačného hormónu (LH) a folikulostimulačného hormónu (FSH), čo u mužov vedie k prechodnému zvýšeniu hladiny gonádových steroidov, testosterónu a dihydrotestosterónu. Trvalé podávanie leuprorelínu vedie k zníženiu hladiny LH a FSH. U mužov sa hladina testosterónu zníži pod hladinu kastračného prahu (≤ 50 ng/dl). Po prvej dávke leuprorelínu sa priemerná sérová koncentrácia testosterónu prechodne zvýšila, potom v priebehu 3–4 týždňov klesla pod hladinu kastračného prahu (≤ 50 ng/dl) a pri 6-mesačnom podávaní lieku sa udržiavala pod hladinou kastračného prahu (obrázok 1 nižšie). Dlhodobé skúšania preukázali, že pokračovanie v liečbe udržuje hladinu testosterónu pod kastračným prahom po dobu až 7 rokov a pravdepodobne už natrvalo. Počas programu klinických skúšaní nebola priamo meraná veľkosť nádoru, bola však pozorovaná nepriama prospešná odpoveď nádoru, čo dokazuje 97 % pokles priemernej hladiny PSA pri podávaní leuprorelínu. Vo fáze III randomizovaného klinického skúšania zahŕňajúceho 970 pacientov s lokálne pokročilým karcinómom prostaty (najmä pacientov s ochorením klinického štádia T2c až T4 a niekoľko pacientov s patologickým ochorením regionálnych uzlín klinického štádia T1c až T2b), z ktorých 483 bolo zaradených do skupiny s krátkodobou androgénovou deprivačnou liečbou (6 mesiacov) v kombinácii s rádioterapiou a 487 do skupiny s dlhodobou liečbou (3 roky), bola pri analýze non-inferiority porovnávaná krátkodobá konkomitantná a adjuvantná hormonálna liečba agonistami GnRH (triptorelínom alebo goserelínom) oproti dlhodobej liečbe. Celková päťročná mortalita bola 19,0 % vo skupine s krátkodobou liečbou a 15,2 % vo skupine s dlhodobou liečbou. Pozorovaný pomer rizík 1,42 s horným jednostranným 95,71 % intervalom spoľahlivosti 1,79 alebo obojstranným 95,71 % intervalom spoľahlivosti 1,09; 1,85 (p = 0,65 pre non-inferioritu) ukazuje, že kombinácia rádioterapie so šesťmesačnou androgénnou depriváciou má za následok kratšie prežívanie v porovnaní s rádioterapiou spolu s androgénnou depriváciou trvajúcou 3 roky. Celkové prežívanie po 5 rokoch dlhodobej liečby je 84,8 % a prežívanie po krátkodobej liečbe je 81,0 %. Celková kvalita života hodnotená pri použití dotazníka kvality života QLQ-C30 sa významne nelíšila medzi týmito dvoma skupinami (P = 0,37). Vo výsledkoch prevládajú údaje populácie pacientov s lokálne pokročilými nádormi. Dôkazy pre indikáciu u vysoko rizikového lokalizovaného karcinómu prostaty sú založené na publikovaných štúdiách rádioterapie kombinovanej s analógmi GnRH, vrátane leuprorelínu. Boli analyzované klinické dáta z piatich publikovaných štúdií (EORTC 22863, RTOG 85-31, RTOG 92-02, RTOG 8610 a D’Amico et al., JAMA, 2004), ktoré všetky preukazujú prínos kombinácie analógu GnRH a rádioterapie. Pre indikácie lokálne pokročilého karcinómu prostaty a vysoko rizikového lokalizovaného karcinómu prostaty nebolo možné v publikovaných štúdiách jasne rozlíšiť príslušné skúšané skupiny. Klinické údaje ukazujú, že rádioterapia a následná 3-ročná androgénna deprivácia sú vhodnejšie ako rádioterapia s následnou 6-mesačnou androgénnou depriváciou. Podľa štandardných liečebných postupov je pre pacientov s ochorením klinického štádia T3–T4 liečených rádioterapiou odporúčaná dĺžka liečby formou androgénnej deprivácie 2–3 roky. Klinická účinnosť a bezpečnosť CAMCEVI Multicentrická jednoramenná otvorená 48-týždňová štúdia fázy 3 skúmajúca leuprorelín zahŕňala 137 pacientov mužského pohlavia s vysokorizikovým lokalizovaným a lokálne pokročilým karcinómom prostaty, ktorý vyžadoval androgénovú deprivačnú liečbu. Účinnosť lieku (dve dávky podané s odstupom 24 týždňov) sa hodnotila podľa percenta subjektov, u ktorých bola koncentrácia testosterónu v sére znížená na hladinu kastračného prahu, účinku na hladinu LH v sére ako meradla pro kontrolu hladiny testosterónu a účinku na hladinu PSA v sére. Percento pacientov s hladinou testosterónu v sére pod kastračným prahom (≤ 50 ng/dl) do 28. dňa, bolo 98,5 % (135 zo 137 pacientov; randomizovaných podľa pôvodného liečebného zámeru) a 99,2% (123 zo 124 subjektov; liečených podľa protokolu), (obrázok 1). Dni Hladina testosterónu v sére (ng/ml) Obrázok 1: Priemerná koncentrácia testosterónu v sére pri liečbe s CAMCEVI v priebehu času (n = 124; populácia liečená podľa protokolu) Prerušovaná čiara označuje kastračnú hladinu (50 ng/dl) testosterónu v sére. Po podaní prvej injekcie došlo k významnému znížení priemernej hladiny LH v sére a tento účinok trval až do konca štúdie (pokles oproti východiskovému stavu o 98 % [336. deň]). V tejto štúdii nebola priamo meraná veľkosť nádoru, ale u leuprorelínu možno predpokladať nepriamu prospešnú odpoveď nádoru, ako ukazuje významné zníženie priemerné hladiny PSA v priebehu času po podaní injekcie tohto lieku (priemerná hodnota 70 ng/ml vo východiskovom stave sa 168. deň znížila na priemernú minimálnu hodnotu 2,6 ng/ml [populácia liečená podľa protokolu]. Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s referenčným liekom obsahujúcim leuprorelín vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre karcinóm prostaty (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).