TEIZEILD 1MG/ML Koncentrát pro infuzní roztok

Farmakoterapeutická skupina: jiná antidiabetika, ATC kód: A10XX01. Mechanismus účinku Teplizumab se váže na CD3 (buněčný povrchový antigen přítomný na T-lymfocytech) a oddaluje progresi onemocnění u pacientů ve 2. stadiu DM1T. Mechanismus může zahrnovat částečnou agonistickou signalizaci vedoucí k deaktivaci autoreaktivních CD8+ T-lymfocytů a snížení imunitně zprostředkované destrukce beta-buněk. Teplizumab vede ke zvýšení podílu vyčerpaných CD8+ T-buněk v periferní krvi. Farmakodynamické účinky Klinické studie prokázaly, že teplizumab se během léčby váže na molekuly CD3 na povrchu CD4+ a CD8+ T-buněk s internalizací komplexu teplizumab/CD3 z povrchu T-buněk. Farmakodynamické účinky zahrnují přechodnou lymfopenii se snížením počtu cirkulujících T-buněk, s nejnižší hodnotou v 5. dni dávkování během 14denního cyklu léčby teplizumabem (viz bod 4.4 ). Vztah expozice-odpověď na teplizumab a časový průběh farmakodynamické odpovědi na bezpečnost a účinnost teplizumabu nebyly plně charakterizovány. Cílová populace pacientů Teplizumab je indikován u dospělých a pediatrických pacientů ve věku od 8 let s diagnózou DM1T ve 2. stadiu. stadium DM1T potvrzeno: nejméně dvěma pozitivními autoprotilátkami proti pankreatickým ostrůvkům dysglykemií bez zjevné hyperglykemie Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost teplizumabu byla hodnocena v následující studii: Studie TN-10 Randomizovaná, dvojitě zaslepená, příhodami řízená, placebem kontrolovaná studie u 76 pacientů ve věku 8 až 49 let s diabetem 1. typu ve 2. stadiu (DM1T). Druhé stadium DM1T bylo definováno jako přítomnost obou následujících znaků: Dvě nebo více z následujících autoprotilátek proti pankreatickým ostrůvkům: Autoprotilátky proti dekarboxyláze kyseliny glutamové 65 (Glutamic Acid Decarboxylase – GAD) Autoprotilátky proti inzulinu (Insulin Autoantibody – IAA) Autoprotilátky proti antigenu 2 souvisejícímu s inzulinomem (Insulinoma-Associated antigen 2 Autoantibody – IA-2A) Autoprotilátka proti zinkovému transportéru 8 (Zinc Transporter 8 Autoantibody – ZnT8) Autoprotilátky proti buňkám pankreatických ostrůvků (Islet Cell Autoantibody – ICA) Dysglykemie při orálním glukózovém tolerančním testu V této studii byli pacienti randomizováni v poměru 1:1 do skupiny léčené teplizumabem nebo placebem jednou denně intravenózní infuzí po dobu 14 dnů. Dvě léčebné skupiny byly: Skupina 1: Denní intravenózní dávky 51 mikrogramů/m 2 , 103 mikrogramů/m 2 , 207 mikrogramů/m 2 a 413 mikrogramů/m 2 ve dnech studie 0 až 3, a 1 dávka 826 mikrogramů/m 2 ve dnech studie 4 až 13. Celková dávka pro 14denní cyklus byla přibližně 9 034 mikrogramů/m 2 . Skupina 2: Pouze intravenózně podávané placebo. Pacienti ve skupině s teplizumabem měli celkovou expozici léku, která byla srovnatelná s celkovou expozicí léku dosaženou při doporučeném celkovém dávkování teplizumabu (viz bod 4.2 ). Primárním cílovým parametrem účinnosti v této studii byla doba od randomizace do vývoje diagnózy 3. stadia DM1T. Výchozí charakteristiky pacientů V této studii bylo 45 % žen a medián věku byl 14 let (72 % bylo ve věku < 18 let). Charakteristiky pacientů jsou uvedeny v tabulce 2. Tabulka 2. Výchozí charakteristiky dospělých a pediatrických pacientů ve věku od 8 let s diabetem 1. typu ve 2. stadiu (studie TN-10) 1 Teplizumabn=44 Placebon=32 Věková skupina ≥ 18 let 34 % 19 % < 18 let 66 % 81 % Pediatrická věková skupina, kvartily 8 až < 11 let 21 % 25 % 11 až < 14 let 27 % 31 % 14 až < 18 let 18 % 25 % Glukóza, mg/dl 2 medián (min, max) 165 (115, 207) 154 (103, 200) OGTT 30 minut, medián (min, max) 161 (99, 237) 165 (121, 223) OGTT 60 minut, medián (min, max) 186 (97, 244) 173 (77, 233) OGTT 90 minut, medián (min, max) 175 (98, 242) 159 (82, 244) OGTT 120 minut, medián (min, max) 152 (87,240) 144 (81,217) HbA1c, % medián (min, max) 5,2 (4,6; 6,1) 5,3 (4,3; 5,6) HLA-DR3/DR4 DR3 i DR4 25 % 22 % Pouze DR3 23 % 25 % Pouze DR4 36 % 44 % Ani DR3, ani DR4 11 % 9 % Nebylo analyzováno 5 % 0 Pozitivní typ autoprotilátek GAD65 91 % 88 % IAA 43 % 34 % IA-2A 59 % 75 % ICA 66 % 88 % ZnT8 73 % 75 % Pozitivní autoprotilátky (N) 1 2 % 0 2 27 % 22 % 3 25 % 16 % 4 27 % 44 % 5 18 % 19 % 1 Populace se záměrem léčit (Intent To Treat - ITT) 2 Údaje o glukóze jsou hodnoty plochy pod křivkou koncentrace v čase (AUC) z orálního glukózového tolerančního testu. Zkratky: HbA1c=hemoglobin A1c, SD=směrodatná odchylka, HLA=lidský leukocytární antigen, GAD65=autoprotilátka proti dekarboxyláze kyseliny glutamové 65 (Glutamic Acid Decarboxylase - GAD), IAA=autoprotilátky proti inzulinu, IA-2A=autoprotilátka proti antigenu 2 souvisejícímu s inzulinomem, ZnT8=autoprotilátka proti zinkovému transportéru 8, ICA=autoprotilátky proti buňkám pankreatických ostrůvků (Islet Cell Autoantibody - ICA). Výsledky účinnosti Ve studii TN-10 bylo 3. stadium diabetu 1. typu diagnostikováno u 20 (45 %) pacientů léčených teplizumabem a u 23 (72 %) pacientů léčených placebem. Coxův model proporcionálních rizik, stratifikovaný podle věku a hodnot orálního glukózového tolerančního testu při randomizaci, prokázal, že medián doby od randomizace do diagnózy 3. stadia diabetu 1. typu byl 50 měsíců ve skupině s teplizumabem a 25 měsíců ve skupině s placebem, s rozdílem 25 měsíců. Při mediánu doby sledování 51 měsíců vedla léčba teplizumabem ke statisticky významnému oddálení vývoje 3. stadia diabetu 1. typu, poměr rizik 0,41 (95% CI: 0,22 až 0,78; p=0,0066) (obrázek 1). Studie TN-10 nebyla navržena tak, aby hodnotila, zda existují rozdíly v účinnosti mezi podskupinami na základě demografických charakteristik nebo výchozích charakteristik onemocnění. Obrázek 1: Kaplanova-Meierova křivka doby do diagnózy 3. stadia diabetu 1. typu u dospělých a pediatrických pacientů ve věku od 8 let s diabetem 1. typu ve 2. stadiu podle léčebné skupiny (studie TN-10) 1 1 ITT populace Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Teizeild obsahujícím teplizumab u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v prevenci 3. stadia diabetu mellitu 1. typu v souladu s plánem pediatrického výzkumu (PIP) EMEA-000524-PIP02-24 ve schválené indikaci (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ).