Reviews reflect personal experiences and are not medical advice. Always consult your doctor.
Výrobce
Pfizer Europe MA EEIG
ATC kód
L01CE01
Zdroj
EMA · EMEA/H/C/001192
Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, rostlinné alkaloidy a jiná přírodní léčiva, ATC kód: L01CE01.
Mechanismus účinku
Cytostatická aktivita topotekanu spočívá v inhibici enzymu topoizomerázy I, který hraje důležitou roli při procesu replikace DNA tím, že uvolňuje torzní napětí molekuly DNA před místem větvení.
Topotekan inhibuje topoizomerázu I stabilizací kovalentního komplexu mezi enzymem a štěpeným vláknem DNA, což je mezistupeň katalytického procesu. Inhibice topoizomerázy I topotekanem vede v buňce k indukci jednovláknových zlomů v DNA.
Klinická účinnost a bezpečnost
SCLC s relapsem
V klinické studii fáze III (studie 478) byl porovnáván perorální topotekan v kombinaci s nejvhodnější symptomatickou léčbou (best supportive care, BSC) (n = 71) se samotnou BSC (n = 70) u pacientů
s relapsem následujícím po léčbě první volby (střední doba do začátku progrese onemocnění [TTP] od ukončení léčby první volby: 84 dní pro perorální topotekan + BSC, 90 dní pro BSC) a u kterých nebyla opakovaná léčba intravenózními cytostatiky považována za vhodnou. Ve skupině užívající perorální topotekan v kombinaci s BSC došlo ke statisticky významnému zlepšení celkového přežití ve srovnání se skupinou užívající samotnou BSC (Log-rank p=0,0104). Neupravený poměr rizik činil pro skupinu užívající perorální topotekan plus BSC v porovnání se skupinou užívající samotnou BSC 0,64 (95% IS: 0,45; 0,90). Střední doba přežití u pacientů léčených perorálním topotekanem
v kombinaci s BSC byla 25,9 týdnů (95% IS: 18,3; 31,6) ve srovnání s 13,9 týdny (95% IS: 11,1; 18,6)
u pacientů užívajících samotnou BSC (p = 0,0104).
Hlášení symptomů pacienty za použití nezaslepeného hodnocení prokázala konzistentní trend zlepšování symptomů pro perorální topotekan v kombinaci s BSC.
K posouzení účinnosti perorálního topotekanu ve srovnání s intravenózním topotekanem u pacientů, u kterých došlo k relapsu za ≥ 90 dnů po skončení jednoho předchozího chemoterapeutického režimu byly provedeny jedna studie fáze II (studie 065) a jedna studie fáze III (studie 396) (viz tabulka 1).
Hlášení symptomů pacienty při nezaslepeném hodnocení v obou těchto studiích prokázala, že je perorální i intravenózní léčba topotekanem spojena s podobným paliativním účinkem na symptomy u pacientů s relapsem SCLC reagujícím na léčbu.
Tabulka 1 Souhrn údajů týkajících se přežití, četnosti odpovědi a doby do začátku progrese onemocnění u pacientů s SCLC léčených perorálním nebo intravenózním topotekanem
Studie 065
Studie 396
Perorální topotekan
Intravenózní topotekan
Perorální topotekan
Intravenózní topotekan
(N = 52)
(N = 54)
(N = 153)
(N = 151)
Střední doba přežití (týdny)(95% IS)
32,3(26,3; 40,9)
25,1(21,1; 33,0)
33,0(29,1; 42,4)
35,0(31,0; 37,1)
Poměr rizik (95% IS)
0,88 (0,59; 1,31)
0,88 (0,7;1,11)
Četnost odpovědi (%)(95% IS)
23,1(11,6; 34,5)
14,8(5,3; 24,3)
18,3(12,2; 24,4)
21,9(15,3;28,5)
Rozdíl v četnosti odpovědi (95% IS)
8,3 (-6,6; 23,1)
-3,6 (-12,6; 5,5)
Střední doba do začátku progrese (týdny)(95% IS)
14,9(8,3; 21,3)
13,1(11,6; 18,3)
11,9(9,7; 14,1)
14,6(13,3; 18,9)
Poměr rizik (95% IS)
0,90 (0,60; 1,35)
1,21 (0,96; 1,53)
N = celkový počet léčených pacientů
IS = interval spolehlivosti
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost perorálně podávaného topotekanu nebyly u pediatrických pacientů prokázány.
⚠️ Upozornění
Hematologická toxicita je závislá na dávce. Pravidelně má být sledován úplný krevní obraz včetně počtu trombocytů (viz bod
4.2
).
Podobně jako další cytotoxické léčivé přípravky může topotekan způsobit těžkou myelosupresi. U pacientů léčených topotekanem byla hlášena myelosuprese vedoucí k sepsi a úmrtí v důsledku sepse (viz bod
4.8
).
Topotekanem vyvolaná neutropenie může způsobit neutropenickou kolitidu. V klinických studiích s topotekanem byly hlášeny případy neutropenické kolitidy s fatálními následky. U pacientů s horečkou, neutropenií a odpovídajícími příznaky abdominální bolesti by měla být zvážena možnost rozvoje neutropenické kolitidy.
Při léčbě topotekanem byly hlášeny případy intersticiálního plicního onemocnění (IPO), z nichž některé byly fatální (viz bod
4.8
). Rizikové faktory zahrnují IPO v anamnéze, plicní fibrózu, plicní karcinom, ozařování hrudníku a užívání pneumotoxických látek a/nebo užívání faktorů stimulujících kolonie. Pacienti musí být sledováni s ohledem na možný výskyt plicních příznaků svědčících pro IPO (např. kašel, horečka, dušnost a/nebo hypoxie) a v případě potvrzení diagnózy IPO musí být léčba topotekanem ukončena.
Léčba topotekanem v monoterapii a topotekanem v kombinaci s cisplatinou je často spojena s klinicky relevantní trombocytopenií. Tuto skutečnost je třeba při předepisování přípravku HYCAMTIN vzít v úvahu např. pokud se zvažuje léčba u pacientů se zvýšeným rizikem nádorového krvácení.
U pacientů v celkově špatném stavu (PS > 1) lze očekávat nižší terapeutickou odpověď a vyšší výskyt komplikací, jako jsou například horečka, infekce a sepse (viz bod
4.8
). Pečlivé posouzení celkového stavu v době léčby je důležité pro ujištění, zda nedošlo ke zhoršení celkového stavu pacienta na úroveň 3.
Topotekan je částečně vylučován ledvinami a renální poškození může vést ke zvýšené expozici topotekanu. Doporučené dávkování perorálního topotekanu u pacientů s clearance kreatininu méně než 30 ml/min nebylo stanoveno. U těchto pacientů proto nelze podání topotekanu doporučit (viz bod
4.2
).
Malé skupině pacientů s poruchou jaterních funkcí (sérový bilirubin v rozmezí 1,5 a 10 mg/dl) byla podávána intravenózní dávka topotekanu 1,5 mg/m
2
/den po dobu 5 dní každé 3 týdny. Došlo k redukci clearance topotekanu, nicméně pro stanovení doporučeného dávkování pro tuto skupinu pacientů dosud není dostačující množství údajů. Dosud jsou pouze nedostatečné zkušenosti s podáváním topotekanu pacientům s těžkou poruchou funkce jater (sérový bilirubin ≥ 10 mg/dl). U těchto pacientů proto nelze podání topotekanu doporučit (viz bod
4.2
).
V průběhu léčby perorálním topotekanem byl hlášen průjem, včetně závažného průjmu vyžadujícího hospitalizaci. Průjem vznikající v důsledku léčby perorálním topotekanem se může objevit ve stejnou dobu jako na léčbě závislá neutropenie a její následky. Je důležité, aby byl pacient informován o těchto možných nežádoucích účincích před zahájením léčby a aby byla zahájena proaktivní léčba všech počátečních známek a příznaků průjmu. Průjem vyvolaný protinádorovou léčbou (CTID) je spojen s výraznou morbditou a může být až život ohrožující. Pokud se průjem objeví v průběhu léčby perorálním topotekanem, doporučuje se agresivní léčba průjmu. Klinické směrnice popisující agresivní léčbu průjmu vyvolaného protinádorovou léčbou zahrnují specifická doporučení týkající se komunikace s pacientem a jeho informovanosti, rozpoznání časných varovných příznaků, použití antidiaroik a antibiotik, změny v příjmu tekutin a v dietě a nutnost hospitalizace (viz body
4.2
a
4.8
).
Podávání topotekanu intravenózně by mělo být zváženo v následujících situacích: nezvládnutelné zvracení, poruchy polykání, nezvladatelný průjem, klinické stavy a medikamentózní léčba, které mohou ovlivnit gastrointestinální motilitu a absorpci léčiva.
