OZAWADE 18MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: Jiná léčiva nervového systému, ATC kód: N07XX11. Mechanismus účinku Pitolisant je perorálně účinný antagonista/inverzní agonista histaminových H3 receptorů, který prostřednictvím blokády histaminových autoreceptorů zvyšuje aktivitu mozkových histaminergních receptorů, hlavního aktivačního (arousal) systému se širokosáhlou projekcí do celého mozku. Pitolisant také moduluje různé systémy neurotransmiterů, zvyšuje uvolňování acetylcholinu, noradrenalinu a dopaminu v mozku. Klinická účinnost Účinnost pitolisantu v léčbě nadměrné denní spavosti (EDS) u pacientů s obstrukční spánkovou apnoe (OSA) byla hodnocena ve dvou pivotních klinických studiích: HAROSA I a HAROSA II. HAROSA I hodnotila účinnost a bezpečnost pitolisantu při léčbě nadměrné denní spavosti u pacientů se syndromem obstrukční spánkové apnoe (OSA) a léčených kontinuálním přetlakem v dýchacích cestách (CPAP), ale stále si stěžujících na nadměrnou denní spavost (EDS).‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Jednalo se o prospektivní, multicentrickou, randomizovanou, dvojitě zaslepenou studii pitolisant versus placebo, 12týdenní dvojitě zaslepená fáze. Bylo analyzováno 244 pacientů (183 pitolisant, 61 placebo), 83 % mužů, průměrný věk 53 let, 12 % nad 65 let. Pacienti měli nadměrnou denní spavost (skóre Epworthské škály spavosti [ESS] větší nebo rovno 12), byli léčeni terapií nCPAP po dobu minimálně 3 měsíců a stále si stěžovali na nadměrnou denní spavost navzdory předchozímu úsilí o dosažení efektivní nCPAP. Primární proměnnou účinnosti byla změna skóre Epworthské škály spavosti (ESS) mezi výchozí hodnotou a koncem léčby. Během dvojitě zaslepené fáze byla maximální předepsaná dávka 18 mg pro 79,8 % pacientů ve skupině s aktivní léčbou a pro 88,5 % pacientů ve skupině s placebem. Maximální dávky je dosaženo po třítýdenní titraci, počínaje 4,5 mg. Po 12 týdnech léčby DB bylo u pitolisantu zaznamenáno významné zlepšení ESS ve srovnání s placebem (tabulka 1). Tabulka 1: Přehled výsledků účinnosti po 12 týdnech ve studii HAROSA I Parametry Léčebná skupina (n) Výchozí skóre (při 2. návštěvě) Konečné skóre (při 6. návštěvě) Změna Rozdíl proti placebu95% CI Hodnota p ESS (SD) Placebo (61) 14,6 (2,8) 12,1 (6,4) -2,75 -2,6 [-3,9;-1,4] p <0,001 Pitolisant (183) 14,9 (2,7) 9 (4,8) -5,52 Obrázek 1 Změny skóre Epworthské škály spavosti (ESS) ve studii P09-08 Dvojitě zaslepená fáze – populace ITT (n = 244) Studie HAROSA II hodnotila účinnost a bezpečnost pitolisantu při léčbě nadměrné denní spavosti u pacientů se syndromem obstrukční spánkové apnoe (OSA) odmítajících léčbu kontinuálním přetlakem v dýchacích cestách (CPAP). Jednalo se o prospektivní, multicentrickou, randomizovanou, dvojitě zaslepenou studii pitolisant versus placebo, po 12týdenní dvojitě zaslepené fáze následovala 40týdenní otevřená rozšířená fáze. Bylo analyzováno 268 pacientů (201 pitolisant, 67 placebo), 75 % mužů, průměrný věk 52 let, 12 % nad 65 let. Pacienti měli skóre Epworthské škály spavosti [ESS] vyšší nebo rovné 12, odmítali být léčeni terapií nCPAP a stále si stěžovali na nadměrnou denní spavost. Primární proměnnou účinnosti byla změna skóre Epworthské škály spavosti (ESS) mezi výchozí hodnotou a koncem léčby. Během dvojitě zaslepené fáze byla maximální předepsaná dávka 18 mg pro 82,5 % pacientů ve skupině s aktivní léčbou a pro 86,6 % pacientů ve skupině s placebem. Po 12 týdnech léčby DB bylo hlášeno významné zlepšení ESS u pitolisantu ve srovnání s placebem (model ANCOVA upravený pro ESS a BMI při 2. návštěvě a hodnotící centrum jako náhodný účinek) (tabulka 2). Tabulka 2: Přehled výsledků účinnosti po 12 týdnech ve studii HAROSA II Parametry Léčebná skupina (n) Výchozí skóre (při 2. návštěvě) Konečné skóre (při 6. návštěvě) Změna Rozdíl proti placebu95% CI Hodnota p ESS (SD) Placebo (67) 15,7 (3,6) 12,2 (6,1) -3,6 -2,8 [-4,0;-1,5] p <0,001 Pitolisant (201) 15,7 (3,1) 9,1 (4,7) -6,3 Obrázek 2 Změny ve skóre Epworthské škály spavosti (ESS) ve studii P09-09 Dvojitě zaslepená fáze – populace ITT (n = 268) V rozšířené analýze byly porovnány a kombinovány dvě studie HAROSA, které ukázaly významná zlepšení při léčbě pitolisantem ve srovnání s placebem v hlavních parametrech (ESS, test OSleR, Pichotova stupnice únavy a CGI). Tabulka 3: Hlavní výsledky účinnosti v souhrnné analýze HAROSA I – HAROSA II Průměr 95% CI p Test OSleR (1) 1,18 1,02; 1,35 p=0,022 Pichotova stupnice únavy(2) -1,27 -2,30; -0,23 p=0,017 CGI (3) -0,63 -0,84; -0,47 p <0,001 průměrný poměr pitolisant/placebo účinek léčby rozdíl pitolisant-placebo Otevřená data Pacienti, kteří se účastnili dvojitě zaslepeného 12týdenního období studií HAROSA I a HAROSA II, se mohli účastnit 40týdenní otevřené fáze. Primárním cílem otevřené fáze byla dlouhodobá bezpečnost a účinnost pitolisantu v dávce až do 18 mg/den. Udržení účinku pitolisantu na EDS u pacientů s OSA nebylo v zaslepených, placebem kontrolovaných studiích stanoveno. Ve studii HAROSA I přerušilo účast na studii během otevřené fáze 1,5 % pacientů kvůli nedostatečné účinnosti a 4,0 % kvůli nežádoucím účinkům. Ve studii HAROSA II přerušilo účast na studii během otevřené fáze 1,3 % pacientů kvůli nedostatečné účinnosti a 2,5 % kvůli nežádoucím účinkům. Studie HAROSA III byla prospektivní, randomizovaná, dvojitě zaslepená (12 týdnů), placebem kontrolovaná studie u 361 pacientů se syndromem (OSA). Subjekty si stěžovaly na EDS navzdory léčbě nCPAP nebo měly EDS a odmítaly léčbu nCPAP. Subjekty byly randomizovány k léčbě pitolisantem (n=242) nebo placebem (n=119). Pitolisant byl titrován vzhůru z 9 na 18 mg a poté, v závislosti na odpovědi pacienta, buď zůstal stabilní, nebo byl dále titrován vzhůru na 36 mg, nebo byl titrován dolů na 9 mg. Subjekty byly ve fázi stabilní dávky po dobu 9 týdnů. Primárním cílovým parametrem účinnosti byla změna skóre Epworthské škály spavosti (ESS) na konci léčby oproti výchozímu stavu. Při léčbě pitolisantem (36 mg jednou denně) došlo ke zlepšení skóre ESS ze 14,5 bodu na 9,3 bodu, při léčbě placebem to bylo ze 14,0 bodu na 11,8 bodu. Rozdíl činil 2,6 bodu (p<0,001). Zlepšení EDS hodnocené pomocí skóre ESS je stejného rozsahu jako u ostatních studií provedených u pacientů s OSA. Nebyl zjištěn žádný rozdíl v odpovědi mezi subjekty s nCPAP a subjekty, které nCPAP odmítly. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Ozawade u všech podskupin pediatrické populace s obstrukční spánkovou apnoe (OSA) (informace o použití u dětí viz bod 4.2 ).