KADCYLA 100MG Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika a imunomodulační léčiva, cytostatika, monoklonální protilátky a konjugované protilátky, inhibitory HER2, ATC kód: L01FD03. Mechanismus účinku Přípravek Kadcyla, trastuzumab emtansin, je konjugát protilátky cílené na HER2 a cytostatika.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Obsahuje humanizovaný IgG1 anti-HER2 trastuzumab, kovalentně vázaný na mikrotubulární inhibitor DM1 (derivát maytansinu) stabilním thioéterovým vazebným můstkem MCC (4-[N-maleimidomethyl] cyklohexan-1-karboxylát). Emtansin je označení pro komplex MCC-DM1. Na každou molekulu trastuzumabu jsou navázány průměrně 3,5 molekuly DM1. Vazba DM1 na trastuzumab zajišťuje selektivní účinek cytotoxické látky na nádorové buňky nadměrně exprimující HER2, čímž se zvyšuje intracelulární průnik DM1 přímo do nádorových buněk. Trastuzumab emtansin se po navázání na HER2 spolu s receptorem dostává do nitra buňky (internalizuje se) a následně dochází k jeho degradaci v lysozomech, při které se uvolňují cytotoxické katabolity obsahující DM1 (primárně lysin-MCC-DM1). Trastuzumab emtansin spojuje mechanismus účinku jak trastuzumabu, tak DM1: Trastuzumab emtansin se podobně jako trastuzumab váže na doménu IV mimobuněčné části receptoru HER2 a rovněž na receptory Fcγ a složku komplementu C1q. Kromě toho trastuzumab emtansin u lidských buněk karcinomu prsu, které nadměrně exprimují HER2, podobně jako trastuzumab, inhibuje odštěpení extracelulární domény HER2, inhibuje signalizaci cestou fosfatidylinositol 3-kinázy (PI3-K) a podporuje buněčnou cytotoxicitu závislou na protilátkách. DM1, cytotoxická komponenta trastuzumabu emtansinu, se váže na tubulin. Inhibicí polymerizace tubulinu způsobují jak DM1, tak trastuzumab emtansin zastavení buněčného cyklu ve fázi G2/M, což v konečném důsledku vede k apoptotické smrti buňky. Výsledky in vitro hodnocení cytotoxicity ukazují, že DM1 je 20-200krát účinnější než taxany a vinca alkaloidy. Vazebný můstek MCC je konstruován tak, aby bylo minimalizováno uvolňování DM1 v systémovém oběhu a zvýšena cílená dodávka DM1, což je prokázáno detekcí velice nízkých hladin volného DM1 v plazmě. Klinická účinnost Časný karcinom prsu BO27938 (KATHERINE) BO27938 (KATHERINE) bylo randomizované, multicentrické, otevřené klinické hodnocení 1 486 pacientů s časným HER2-pozitivním karcinomem prsu s reziduálním invazivním nádorem (pacienti, u kterých nebylo dosaženo patologické úplné odpovědi (pCR)) v prsu a/nebo axilárních mízních uzlinách po ukončení předoperační systémové léčby včetně chemoterapie a léků cílených proti HER2. Pacienti mohli dostávat více než jeden lék cílený proti HER2. Souběžně se studijní léčbou pacienti absolvovali radioterapii a/nebo hormonální terapii podle místních doporučení. Byly vyžadovány vzorky karcinomu prsu k centrálnímu potvrzení HER2-overexprese, která byla definována jako skóre 3+ při imunohistochemickém (IHC) stanovení nebo jako amplifikace genu dle in situ hybridizace (ISH) ≥ 2,0. Pacienti byli randomizováni (1 : 1) do skupiny s trastuzumabem nebo s trastuzumabem emtansinem. Randomizace byla stratifikována podle vstupního klinického stádia (operovatelné vs. neoperovatelné), stavu hormonálních receptorů, předoperační léčby cílené proti HER2 (trastuzumab, trastuzumab plus další lék(y) proti HER2) a patologického stavu uzlin hodnoceného po předoperační léčbě. Trastuzumab emtansin byl podáván intravenózně v dávce 3,6 mg/kg v den 1 21denního cyklu. Trastuzumab byl podáván intravenózně v dávce 6 mg/kg v den 1 21denního cyklu. Pacienti byli léčeni trastuzumabem emtansinem nebo trastuzumabem celkem po dobu 14 cyklů nebo do rekurence onemocnění, zrušení souhlasu s účastí nebo nepřijatelné toxicity podle toho, co nastalo dříve. Pacienti, kteří ukončili léčbu trastuzumabem emtansinem, mohli dokončit období plánované studijní léčby až 14 cyklů léčby cílené proti HER2 trastuzumabem, uznal-li to zkoušející lékař za vhodné vzhledem k toxicitě. Primární cílový parametr účinnosti ve studii byla doba do invazivního onemocnění (IDFS). IDFS byla definována jako doba od randomizace do prvního výskytu jedné z následujících příhod: rekurence ipsilaterálního invazivního karcinomu prsu, rekurence ipsilaterálního lokoregionálního invazivního karcinomu prsu, vzdálená rekurence, kontralaterální invazivní karcinom prsu nebo smrt z jakékoliv příčiny. Dodatečnými cílovými parametry byly IDFS včetně druhého primárního nádoru jiného než karcinom prsu, doba do onemocnění (disease-free survival, DFS), celkové přežití (OS) a doba do vzdálené rekurence (distant recurrence-free interval, DRFI). Demografické charakteristiky pacientů a vstupní charakteristiky nádorů byly mezi léčebnými skupinami vyváženy. Medián věku byl přibližně 49 let (rozpětí 23 - 80 let), 72,8 % byli běloši, 8,7 % byli Asiaté a 2,7 % byli černoši nebo Afroameričané. Až na 5 pacientů byli všichni ženy; 3 muži byli zahrnuti v ramenu s trastuzumabem a 2 v ramenu s trastuzumabem emtansinem. 22,5 % pacientů bylo zařazeno v Severní Americe, 54,2 % v Evropě a 23,3 % ve zbytku světa. Prognostické nádorové charakteristiky včetně stavu hormonálních receptorů (72,3 % pozitivní, 27,7 % negativní), vstupního klinického stadia (25,3 % neoperovatelné, 74,8 % operovatelné) a patologického stavu uzlin po předoperační léčbě (46,4 % pozitivní, 53,6 % negativní nebo nehodnocený) byly ve studijních ramenech podobné. Většina pacientů (76,9 %) absolvovala režim neoadjuvantní chemoterapie na bázi antracyklinu. 19,5 % pacientů dostávalo v rámci neoadjuvantní léčby spolu s trastuzumabem druhý lék proti HER2; 93,8 % těchto pacientů dostávalo pertuzumab. Všichni pacienti dostávali taxany jako součást neoadjuvantní chemoterapie. V době primární analýzy bylo zjištěno statisticky významné zlepšení IDFS u pacientů, kteří dostávali trastuzumab emtansin ve srovnání s trastuzumabem, viz tabulka 6. Byla provedena závěrečná deskriptivní analýza IDFS, kdy bylo pozorováno 385 příhod IDFS, a ukázala výsledky, které jsou v souladu s primární analýzou (HR = 0,54; 95% CI: 0,44 - 0,66), viz obrázek 1. Sekundární interim analýza OS byla provedena po mediánu sledování 101 měsíců a ukázala statisticky významné zlepšení OS u pacientů, kteří dostávali trastuzumab emtansin ve srovnání s trastuzumabem (nestratifikovaný HR = 0,66; 95% CI: 0,51 - 0,87; p = 0,0027). Viz tabulka 6 a obrázek 2. Tabulka 6 Souhrn údajů o účinnosti ve studii BO27938 (KATHERINE) Trastuzumab n = 743 Trastuzumab emtansin n = 743 Primární cílový parametr Doba do invazivního onemocnění (IDFS) 1,3 Počet (%) pacientů s příhodou 165 (22,2 %) 91 (12,2 %) HR [95% CI] 0,50 [0,39; 0,64] Hodnota p (log-rank test, nestratifikovaný) < 0,0001 3 roky bez příhody 2 , % [95% CI] 77,02 [73,78; 80,26] 88,27 [85,81; 90,72] Sekundární cílové parametry 3 Celkové přežití (OS) 4 Počet (%) pacientů s příhodou 126 (17,0 %) 89 (12,0 %) HR [95% CI] 0,66 [0,51; 0,87] Hodnota p (log-rank test, nestratifikovaný) 0,0027 7leté přežití 2 , % [95% CI] 84,4 [81,58; 87,16] 89,1 [86,71; 91,42] IDFS včetně druhého primárního nádorujiného než karcinom prsu 1,5 Počet (%) pacientů s příhodou 167 (22,5 %) 95 (12,8 %) HR [95% CI] 0,51 [0,40; 0,66] Hodnota p (log-rank test, nestratifikovaný) < 0,0001 3 roky bez příhody 2 , % [95% CI] 76,9 [73,65; 80,14] 87,7 [85,18; 90,18] Doba do onemocnění (DFS) 1,5 Počet (%) pacientů s příhodou 167 (22,5 %) 98 (13,2 %) HR [95% CI] 0,53 [0,41; 0,68] Hodnota p (log-rank test, nestratifikovaný) < 0,0001 3 roky bez příhody 2 , % [95% CI] 76,9 [73,65; 80,14] 87,41 [84,88; 89,93] Doba do vzdálené rekurence (DRFI) 1,5 Počet (%) pacientů s příhodou 121 (16,3 %) 78 (10,5 %) HR [95% CI] 0,60 [0,45; 0,79] Hodnota p (log-rank test, nestratifikovaný) 0,0003 3 roky bez příhody 2 , % [95% CI] 83,0 [80,10; 85,92] 89,7 [87,37; 92,01] Seznam zkratek (tabulka 6): HR - poměr rizik; CI - interval spolehlivosti Údaje z primární analýzy. Počty pacientů bez příhod během 3 let a pacientů, kteří přežili 7 let, jsou odvozeny z Kaplanových-Meierových odhadů. Pro IDFS a OS bylo použito hierarchické testování. Údaje ze sekundární interim OS analýzy. Tyto sekundární cílové parametry nebyly upraveny pro multiplicitu. Obrázek 1 Kaplanova-Meierova křivka doby do invazivního onemocnění (IDFS) ve studii KATHERINE (aktualizovaná analýza) Obrázek 2 Kaplanova-Meierova křivka celkového přežití (OS) ve studii KATHERINE (aktualizovaná analýza) Ve studii KATHERINE byl pozorován konzistentní léčebný přínos trastuzumabu emtansinu z hlediska IDFS ve všech předem specifikovaných hodnocených podskupinách, podporující celkový výsledek. Metastazující karcinom prsu TDM4370g/BO21977 (EMILIA) Randomizovaná multicentrická mezinárodní otevřená klinická studie fáze III byla provedena u pacientů s HER2-pozitivním neresekovatelným lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu, kteří byli dříve léčeni režimem obsahujícím taxan a trastuzumab, včetně pacientů dříve léčených trastuzumabem a taxanem v adjuvantním podání, a u kterých došlo k relapsu během adjuvantní léčby nebo do šesti měsíců od ukončení adjuvantní léčby. K zařazení byli vhodní pouze pacienti se stavem tělesné výkonnosti (performance status) 0 nebo 1 dle hodnocení Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). Před zařazením byly vyžadovány vzorky karcinomu prsu k centrálnímu potvrzení HER2-pozitivity, která byla definována jako skóre 3+ při imunohistochemickém (IHC) stanovení nebo amplifikace genu dle in situ hybridizace (ISH). Vstupní charakteristiky pacientů a nádorů byly mezi léčebnými skupinami dobře vyváženy. Pacienty s léčenými mozkovými metastázami bylo možno zařadit, pokud u nich nebyla nutná léčba příznaků. Střední věk pacientů randomizovaných k léčbě trastuzumabem emtansinem byl 53 let, většina byly ženy (99,8 %), většinou bělošky (72 %) a v 57 % se jednalo o onemocnění s pozitivitou estrogenových a/nebo progesteronových receptorů. Studie porovnávala účinnost a bezpečnost trastuzumabu emtansinu s účinností a bezpečností lapatinibu plus kapecitabinu. Celkem 991 pacientů bylo randomizováno k léčbě buď trastuzumabem emtansinem, nebo lapatinibem plus kapecitabinem následovně: Rameno s trastuzumabem emtansinem: trastuzumab emtansin 3,6 mg/kg intravenózně po dobu 30-90 minut v den 1 cyklu trvajícího 21 dní. Kontrolní rameno (lapatinib + kapecitabin): lapatinib 1250 mg/den perorálně jednou denně v cyklu trvajícím 21 dní plus kapecitabin 1000 mg/m 2 perorálně dvakrát denně ve dny 1-14 cyklu trvajícího 21 dní. Společnými primárními cíli pro hodnocení účinnosti byly přežití bez progrese (PFS) dle hodnocení nezávislou komisí a celkové přežití (OS) (viz tabulka 7 a obrázky 3 a 4). V klinické studii byla dále hodnocena doba do zhoršení příznaků definovaná jako pokles skóre odvozeného z podškály „outcome index-breast“ (TOI-B) dotazníku kvality života FACT-B o 5 bodů. Změna o 5 bodů v TOI-B je považována za klinicky významnou. Přípravek Kadcyla vedl k pozdějšímu zhoršení příznaků udávaných pacienty na 7,1 měsíce ve srovnání s 4,6 měsíce v kontrolním rameni (poměr rizik 0,796 [0,667; 0,951]; p-hodnota 0,0121). Údaje jsou z otevřené studie a nelze z nich vyvodit žádné pevné závěry. Tabulka 7 Souhrn údajů o účinnosti ve studii TDM4370g/BO21977 (EMILIA) Lapatinib + kapecitabin n = 496 Trastuzumab emtansinn = 495 Primární cílové parametry Přežití bez progrese (PFS) dle hodnocení nezávislou komisí (IRC) Počet (%) pacientů s příhodou 304 (61,3 %) 265 (53,5 %) Střední doba přežití bez progrese (měsíce) 6,4 9,6 Poměr rizik (stratifikovaný*) 0,650 95% interval spolehlivosti pro poměrrizik (0,549; 0,771) p-hodnota (Log-rank test - stratifikovaný*) < 0,0001 Celkové přežití (OS) Počet (%) zemřelých 182 (36,7 %) 149 (30,1 %) Střední doba přežití (měsíce) 25,1 30,9 Poměr rizik (stratifikovaný*) 0,682 95% interval spolehlivosti pro poměrrizik (0,548; 0,849) p-hodnota (Log-rank test*) 0,0006 Klíčové sekundární cílové parametry Přežití bez progrese (PFS) dle hodnocení řešiteli Počet (%) pacientů s příhodou 335 (67,5 %) 287 (58,0 %) Střední doba přežití bez progrese (měsíce) 5,8 9,4 Poměr rizik (95% intervalspolehlivosti) 0,658 (0,560; 0,774) p-hodnota (Log-rank test*) <0,0001 Četnost objektivních odpovědí (ORR) Pacienti s měřitelným onemocněním 389 397 Počet pacientů s objektivní odpovědí(%) 120 (30,8 %) 173 (43,6 %) Rozdíl (95% interval spolehlivosti) 12,7% (6,0; 19,4) p-hodnota (Mantel-Haenszel chí-kvadrát test*) 0,0002 Trvání objektivní odpovědi (měsíce) Počet pacientů s objektivní odpovědí 120 173 Medián (95% interval spolehlivosti) 6,5 (5,5; 7,2) 12,6 (8,4; 20,8) OS: celkové přežití; PFS: přežití bez progrese; ORR: četnost objektivní odpovědi; OR: objektivní odpověď; ICR: hodnocení nezávislou komisí; HR: poměr rizik; CI: interval spolehlivosti *Stratifikace dle: oblast světa (USA, Západní Evropa, jiná), počet předchozích režimů chemoterapie v léčbě lokálně pokročilého nebo metastazujícího onemocnění (0-1 vs. > 1) a viscerální vs nonviscerální postižení. **Průběžná analýza celkového přežití byla provedena po zaznamenání 331 příhod. Protože při této analýze byla překročena stanovená hranice účinnosti, je tato analýza považována za definitivní. Prospěch z léčby byl pozorován v podskupině pacientů, u nichž došlo k relapsu nemoci do 6 měsíců od ukončení adjuvantní léčby a kteří předtím neměli žádnou systémovou protinádorovou léčbu pro metastazující onemocnění (n = 118). Poměr rizik pro přežití bez progrese byl 0,51 (95% interval spolehlivosti 0,30; 0,85) a poměr rizik pro celkové přežití 0,61 (95% interval spolehlivosti 0,32; 1,16). Střední doba přežití bez progrese byla ve skupině léčené trastuzumabem emtansinem 10,8 měsíce oproti 5,7 měsíce ve skupině léčené lapatinibem + kapecitabinem a střední celkové přežití nebylo ve skupině léčené trastuzumabem emtansinem dosaženo oproti 27,9 měsíce ve skupině léčené lapatinibem + kabecitabinem. Obrázek 3 Kaplanova-Meierova křivka přežití bez progrese dle hodnocení nezávislou komisí Obrázek 4 Kaplanova-Meierova křivka celkového přežití Ve studii TDM4370g/BO21977 byl pozorován konzistentní prospěch při léčbě trastuzumabem emtansinem ve většině předem definovaných podskupin, což podporuje robustnost celkových výsledků. V podskupině pacientů s negativitou hormonálních receptorů (n = 426) byl poměr rizik pro přežití bez progrese 0,56 (95% interval spolehlivosti 0,44; 0,72) a poměr rizik pro celkové přežití 0,75 (95% interval spolehlivosti 0,54; 1,03). V podskupině pacientů s pozitivitou hormonálních receptorů (n = 545) byl poměr rizik pro přežití bez progrese 0,72 (95% interval spolehlivosti 0,58; 0,91) a poměr rizik pro celkové přežití 0,62 (95% interval spolehlivosti 0,46; 0,85). V podskupině pacientů s neměřitelným onemocněním (n = 205) byl dle hodnocení nezávislou komisí poměr rizik pro přežití bez progrese 0,91 (95% interval spolehlivosti 0,59; 1,42) a poměr rizik pro celkové přežití 0,96 (95% interval spolehlivosti 0,54; 1,68). U pacientů ve věku ≥65 let (n=138 celkem v obou ramenech) byl poměr rizik pro přežití bez progrese 1,06 (95% interval spolehlivosti 0,68; 1,66) a poměr rizik pro celkové přežití 1,05 (95% interval spolehlivosti 0,58; 1,91). U pacientů ve věku 65 až 74 let (n = 113) byl dle hodnocení nezávislou komisí poměr rizik pro přežití bez progrese 0,88 (95% interval spolehlivosti 0,53; 1,45) a poměr rizik pro celkové přežití 0,74 (95% interval spolehlivosti 0,37; 1,47). U pacientů ve věku 75 let a více byl dle hodnocení nezávislou komisí poměr rizik pro přežití bez progrese 3,51 (95% interval spolehlivosti 1,22; 10,13) a poměr rizik pro celkové přežití 3,45 (95% interval spolehlivosti 0,94; 12,65). V podskupině pacientů ve věku 75 let a více nebyl prokázán prospěch pro přežití bez progrese ani pro celkové přežití, tato podskupina však byla příliš malá (n = 25), aby bylo možno učinit definitivní závěry. V deskriptivní analýze sledování celkového přežití byl poměr rizik 0,75 (95% interval spolehlivosti CI 0,64; 0,88). Medián trvání celkového přežití byl 29,9 měsíce ve skupině s trastuzumabem emtansinem, v porovnání s 25,9 měsíce ve skupině, kde byl podáván lapanitib plus kapecitabin. V době deskriptivní analýzy sledování celkového přežití přešlo celkem 27,4 % pacientů ze skupiny lapanitib plus kapecitabin, do skupiny s trastuzumabem emtansinem. V analýze senzitivity, s cenzorovanými pacienty při přechodu ze skupiny lapanitib plus kapecitabin do skupiny s trastuzumabem emtansinem, byl poměr rizik 0,69 (95% interval spolehlivosti CI 0,59; 0,82). Výsledky této deskriptivní analýzy sledování jsou v souladu s výsledky konfirmační analýzy celkového přežití. TDM4450g Randomizovaná otevřená multicentrická studie fáze II hodnotila účinnost trastuzumabu emtansinu proti kombinaci trastuzumab plus docetaxel u pacientů s HER2-pozitivním metastazujícím karcinomem prsu, kteří neměli předchozí chemoterapii pro metastazující onemocnění. Pacienti byli randomizováni k léčbě trastuzumabem emtansinem 3,6 mg/kg intravenózně každé 3 týdny (n = 67) nebo trastuzumabem v úvodní dávce 8 mg/kg intravenózně a následně 6 mg/kg intravenózně každé 3 týdny plus docetaxelem 75 až 100 mg/m2 intravenózně každé 3 týdny (n = 70). Primárním cílovým parametrem bylo přežití bez progrese dle hodnocení řešiteli. Střední doba přežití bez progrese byla 9,2 měsíce v rameni s trastuzumabem a docetaxelem a 14,2 měsíce v rameni s trastuzumabem emtansinem (poměr rizik 0,59; p = 0,035) při střední době sledování přibližně 14 měsíců v obou ramenech. Četnost objektivních odpovědí byla 58,0 % v rameni s trastuzumabem a docetaxelem a 64,2 % v rameni s trastuzumabem emtansinem. Střední doby trvání odpovědi v rameni s trastuzumabem emtansinem nebylo dosaženo a v kontrolním rameni byla 9,5 měsíce. TDM4374g Jednoramenná otevřená studie fáze II hodnotila účinnost trastuzumabu emtansinu u pacientů s HER2-pozitivním nevyléčitelným lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu. Všichni pacienti byli dříve léčeni léky cílenými na HER2 (trastuzumab a lapatinib) a chemoterapií (antracykliny, taxany a kapecitabinem) v neoadjuvantním nebo adjuvantním podání a při léčbě lokálně pokročilého nebo metastazujícího onemocnění. Střední počet protinádorových léků, kterými byli pacienti léčeni, byl 8,5 (rozptyl 5-19) a při léčbě metastazujícího onemocnění 7,0 (3-17) při započtení všech léků užitých k léčbě karcinomu prsu. Pacienti (n = 110) dostávali 3,6 mg/kg trastuzumabu emtansinu intravenózně každé 3 týdny do progrese nemoci nebo nepřijatelné toxicity. Klíčovou analýzou účinnosti bylo nezávislé radiologické stanovení četnosti objektivní odpovědi a trvání objektivní odpovědi. Četnost objektivní odpovědi byla 32,7 % (95% interval spolehlivosti 24,1; 42,1), n = 36 pacientů s odpovědí dle hodnocení nezávislou komisí i dle hodnocení řešiteli. Střední doby trvání odpovědi dle hodnocení nezávislou komisí nebylo dosaženo (95% interval spolehlivosti 4,6 měsíce – nelze stanovit). Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění z povinnosti předložit výsledky studií s trastuzumabem emtansinem u všech podskupin pediatrické populace v indikaci karcinom prsu (informace o použití u dětí viz bod 4.2 ).