Kadcyla 100 mg Prášok na koncentrát na infúzny roztok

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká a imunomodulátory; cytostatiká; monoklonálne protilátky a konjugáty protilátky s liečivom, inhibítory HER2, ATC kód: L01FD03 Mechanizmus účinku Kadcyla, trastuzumab emtanzin, je konjugát HER2-cielenej protilátky a liečiva, ktorý obsahuje humanizovaný anti-HER2 IgG1, trastuzumab, kovalentne naviazaný na inhibítora mikrotubulov DM1 (derivát maytansínu) prostredníctvom stabilného tioéterového linkera MCC (4-[N-maleimidometyl] cyklohexán-1-karboxylát).‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Emtanzin sa vzťahuje na MCC-DM1 komplex. Na každú molekulu trastuzumabu je konjugovaných priemerne 3,5 molekúl DM1. Konjugácia DM1 na trastuzumab spôsobuje selektivitu cytostatika pre nádorové bunky s nadmernou expresiou HER2, a tým zvyšuje intracelulárne dodanie DM1 priamo do malígnych buniek. Po naviazaní na HER2 trastuzumab emtanzin podstupuje receptorom sprostredkovanú internalizáciu a a následnú lyzozomálnu degradáciu, čo má za následok uvoľňovanie cytotoxických katabolitov obsahujúcich DM1 (predovšetkým lyzín-MCC-DM1). Trastuzumab emtanzin má mechanizmus účinku oboch trastuzumabu aj DM1: Trastuzumab emtanzin, tak ako aj trastuzumab, sa viaže na doménu IV HER2 extracelulárnej domény (extracellular domain - ECD), ako aj na Fcγ receptory a komplement C1q. Okrem toho trastuzumab emtanzin, tak ako trastuzumab, inhibuje odštiepenie HER2 ECD, inhibuje signalizáciu prostredníctvom fosfatidylinozitol 3-kinázovej (PI3-K) dráhy a sprostredkováva od protilátky závislú bunkami sprostredkovanú cytotoxicitu (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity - ADCC) v ľudských bunkách karcinómu prsníka s nadmernou expresiou HER2. DM1, cytotoxická zložka trastuzumab emtanzinu, sa viaže na tubulín. Inhibíciou polymerizácie tubulínu, DM1 aj trastuzumab emtanzin spôsobuje zastavenie buniek v G2/M fáze bunkového cyklu, čo nakoniec vedie k apoptotickej bunkovej smrti. Výsledky cytotoxických testov in vitro ukazujú, že DM1 je 20- až 200-krát silnejší ako taxány a vinka alkaloidy. MCC linker je určený na obmedzenie systémového uvoľňovania a zvýšenie cielenej dodávky DM1, o čom svedčí detekcia veľmi nízkych hladín voľného DM1 v plazme. Klinická účinnosť Včasný karcinóm prsníka BO27938 (KATHERINE) BO27938 (KATHERINE) bolo randomizované, multicentrické, otvorené klinické skúšanie uskutočnené u 1 486 pacientov s HER2-pozitívnym včasným karcinómom prsníka s reziduálnym invazívnym nádorom (pacienti, ktorí nedosiahli kompletnú patologickú odpoveď (pathological complete response, pCR)) v prsníku a/alebo v axilárnych lymfatických uzlinách po absolvovaní predoperačnej systémovej liečby, ktorá zahŕňala chemoterapiu a HER2-cielenú liečbu. Pacienti mohli dostať viac ako jednu HER2-cielenú liečbu. Pacienti dostávali rádioterapiu a/alebo hormonálnu liečbu súbežne so skúšanou liečbou v súlade s lokálnymi odporúčaniami. Požadované boli vzorky nádoru prsníka, aby sa preukázala nadmerná expresia HER2 definovaná ako skóre 3+ pomocou IHC alebo pomer amplifikácie ≥ 2,0 pomocou ISH, čo sa stanovilo v centrálnom laboratóriu. Pacienti boli randomizovaní (1:1) na podávanie trastuzumabu, alebo trastuzumab emtanzinu. Randomizácia bola stratifikovaná podľa klinického štádia pri prvom vyšetrení (operabilný vs inoperabilný), stavu hormonálnych receptorov, predoperačnej HER2-cielenej liečby (trastuzumab, trastuzumab plus ďalšia(-ie) HER2-cielená(-é) látka(-y)) a patologického nodálneho statusu zhodnoteného po predoperačnej liečbe. Trastuzumab emtanzin bol podaný intravenózne v dávke 3,6 mg/kg v 1. deň 21-dňového cyklu. Trastuzumab bol podaný intravenózne v dávke 6 mg/kg v 1. deň 21-dňového cyklu. Pacienti boli liečení trastuzumab emtanzinom alebo trastuzumabom počas celkovo 14 cyklov, pokiaľ nedošlo k recidíve ochorenia, odvolaniu súhlasu s účasťou na štúdii, alebo k vzniku neprijateľnej toxicity, podľa toho, čo sa vyskytlo ako prvé. Pacienti, u ktorých bolo podávanie trastuzumab emtanzinu predčasne ukončené, mohli dokončiť celú plánovanú skúšanú liečbu, t. j. HER2-cielenú liečbu podávanú počas až 14 cyklov, tak, že prešli na trastuzumab, ak skúšajúci lekár usúdil, že je to vhodné, berúc do úvahy toxicitu liečby. Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti štúdie bolo prežívanie bez invazívneho ochorenia (invasive disease-free survival, IDFS). IDFS bolo definované ako čas od dátumu randomizácie do prvého výskytu ipsilaterálnej (na rovnakej strane) recidívy invazívneho karcinómu prsníka, ipsilaterálnej lokálnej alebo regionálnej recidívy invazívneho karcinómu prsníka, vzdialenej recidívy, kontralaterálneho invazívneho karcinómu prsníka alebo do smrti z akejkoľvek príčiny. Ďalšie koncové ukazovatele zahŕňali IDFS vrátane druhého primárneho karcinómu iného ako karcinóm prsníka, prežívanie bez príznakov ochorenia (disease-free survival, DFS), celkové prežívanie (overall survival, OS) a interval bez vzdialenej recidívy (distant recurrence-free interval, DRFI). Demografické charakteristiky pacientov a charakteristiky nádoru na začiatku štúdie boli medzi liečebnými skupinami vyvážené. Medián veku bol približne 49 rokov (rozmedzie 23 - 80 rokov), 72,8 % bolo belochov, 8,7 % bolo Ázijcov a 2,7 % bolo černochov alebo Afroameričanov. Všetci pacienti okrem 5 boli ženského pohlavia. 3 muži boli v skupine s trastuzumabom a 2 v skupine s trastuzumab emtanzinom. Do štúdie bolo zaradených 22,5 % pacientov v Severnej Amerike, 54,2 % v Európe a 23,3 % v regiónoch zvyšku sveta. Prognostické charakteristiky nádoru, ktoré zahŕňali stav hormonálnych receptorov (pozitívny: 72,3 %, negatívny: 27,7 %), klinické štádium pri prvom vyšetrení (inoperabilný: 25,3 %, operabilný: 74,8 %) a patologický nodálny status po predoperačnej liečbe (pozitívne uzliny: 46,4 %, negatívne alebo nehodnotené uzliny: 53,6 %), boli medzi liečebnými skupinami podobné. Väčšina pacientov (76,9 %) dostala neoadjuvantný chemoterapeutický režim obsahujúci antracyklíny. 19,5 % pacientov dostalo ďalšiu HER2-cielenú látku navyše k trastuzumabu ako súčasť neoadjuvantnej liečby. 93,8 % z týchto pacientov dostalo pertuzumab. Všetci pacienti dostali taxány ako súčasť neoadjuvantnej liečby. V čase primárnej analýzy bolo pozorované štatisticky signifikantné zlepšenie IDFS bolo pozorované u pacientov, ktorí dostávali trastuzumab emtanzin, v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali trastuzumab, pozri tabuľku 6. Konečná deskriptívna analýza IDFS sa uskutočnila, keď bolo pozorovaných 385 IDFS udalostí a ukázala výsledky, ktoré sú konzistentné s primárnou analýzou (HR = 0,54, 95 % IS: 0,44 - 0,66), pozri graf 1. Druhá priebežná analýza OS sa uskutočnila po mediáne sledovania 101 mesiacov a preukázala štatisticky signifikantné zlepšenie OS u pacientov, ktorí dostávali trastuzumab emtanzin, v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali trastuzumab (nestratifikovaný HR = 0,66, 95 % IS: 0,51 - 0,87, p = 0,0027). Pozri tabuľku 6 a graf 2. Tabuľka 6 Súhrn účinnosti zo štúdie BO27938 (KATHERINE) Trastuzumab N = 743 Trastuzumab emtanzin N = 743 Primárny koncový ukazovateľ Prežívanie bez invazívneho ochorenia (IDFS) 1,3 Počet (%) pacientov s udalosťou 165 (22,2 %) 91 (12,2 %) HR [95 % IS] 0,50 [0,39; 0,64] p-hodnota (Log-Rank test, nestratifikovaný) < 0,0001 3-ročné obdobie bez udalosti 2 , % [95 % IS] 77,02 [73,78; 80,26] 88,27 [85,81; 90,72] Sekundárne koncové ukazovatele 3 Celkové prežívanie (OS) 4 Počet (%) pacientov s udalosťou 126 (17,0 %) 89 (12,0 %) HR [95 % IS] 0,66 [0,51; 0,87] p-hodnota (Log-Rank test, nestratifikovaný) 0,0027 7-ročné prežívanie 2 , % [95 % IS] 84,4 [81,58; 87,16] 89,1 [86,71; 91,42] IDFS vrátane druhého primárneho karcinómu iného ako karcinóm prsníka 1,5 Počet (%) pacientov s udalosťou 167 (22,5 %) 95 (12,8 %) HR [95 % IS] 0,51 [0,40; 0,66] p-hodnota (Log-Rank test, nestratifikovaný) < 0,0001 3-ročné obdobie bez udalosti 2 , % [95 % IS] 76,9 [73,65; 80,14] 87,7 [85,18; 90,18] Prežívanie bez príznakov ochorenia (DFS) 1,5 Počet (%) pacientov s udalosťou 167 (22,5 %) 98 (13,2 %) HR [95 % IS] 0,53 [0,41; 0,68] p-hodnota (Log-Rank test, nestratifikovaný) < 0,0001 3-ročné obdobie bez udalosti 2 , % [95 % IS] 76,9 [73,65; 80,14] 87,41 [84,88; 89,93] Interval bez vzdialenej recidívy (DRFI) 1,5 Počet (%) pacientov s udalosťou 121 (16,3 %) 78 (10,5 %) HR [95 % IS] 0,60 [0,45; 0,79] p-hodnota (Log-Rank test, nestratifikovaný) 0,0003 3-ročné obdobie bez udalosti 2 , % [95 % IS] 83,0 [80,10; 85,92] 89,7 [87,37; 92,01] Vysvetlivky k skratkám (tabuľka 6): HR: pomer rizík (hazard ratio); IS: interval spoľahlivosti, Údaje z primárnej analýzy 3-ročné obdobie bez udalosti a 7-ročné prežívanie sú odvodené z odhadov podľa Kaplana-Meiera Pri IDFS a OS sa uplatnilo hierarchické testovanie Údaje z druhej priebežnej analýzy OS Tieto sekundárne koncové ukazovatele neboli upravené na multiplicitu Graf 1 Kaplanova-Meierova krivka prežívania bez invazívneho ochorenia v KATHERINE (aktualizovaná analýza) Graf 2 Kaplanova-Meierova krivka celkového prežívania v KATHERINE (aktualizovaná analýza) V štúdii KATHERINE bol konzistentný prínos liečby trastuzumab emtanzinom z hľadiska IDFS pozorovaný vo všetkých hodnotených vopred špecifikovaných podskupinách, čo podporuje spoľahlivosť celkového výsledku. Metastatický karcinóm prsníka TDM4370g/BO21977 (EMILIA) Randomizovaná, multicentrická, medzinárodná, nezaslepená klinická štúdia fázy III sa uskutočnila u pacientov s HER2-pozitívnym neoperovateľným lokálne pokročilým karcinómom prsníka (locally advanced breast cancer - LABC) alebo MBC, ktorí boli predtým liečení taxánmi a trastuzumabom, vrátane pacientov, ktorí boli predtým liečení trastuzumabom a taxánom v adjuvantnej liečbe a u ktorých sa vyskytol relaps v priebehu adjuvantnej liečby alebo do šiestich mesiacov po ukončení adjuvantnej liečby. Vhodní boli iba pacienti s výkonnostným stavom Východnej spolupracujúcej onkologickej skupiny (Eastern Cooperative Oncology Group - ECOG) 0 alebo 1. Pred zaradením do štúdie museli mať vzorky nádoru centrálne potvrdený pozitívny HER2 stav definovaný ako skóre 3 + pomocou IHC alebo amplifikácie génu pomocou ISH. Východiskové charakteristiky pacientov a nádoru boli dobre vyvážené medzi liečebnými skupinami. Pacienti s liečenými mozgovými metastázami boli spôsobilí na zaradenie do štúdie, pokiaľ nepotrebovali liečbu na kontrolu príznakov. U pacientov randomizovaných na trastuzumab emtanzin bol medián veku 53 rokov, pričom väčšina pacientov boli ženy (99,8 %), väčšina boli belosi (72 %) a 57 % pacientov malo ochorenie s pozitivitou estrogénových receptorov a/alebo progesterónových receptorov. Štúdia porovnávala bezpečnosť a účinnosť trastuzumabu emtanzinu s bezpečnosťou a účinnosťou lapatinibu v kombinácii s kapecitabínom. Celkovo bolo randomizovaných 991 pacientov na trastuzumab emtanzin alebo lapatinib v kombinácii s kapecitabínom a to nasledovne: Skupina s trastuzumab emtanzinom: trastuzumab emtanzin 3,6 mg/kg intravenózne po dobu 30 – 90 minút v 1. deň 21-dňového cyklu Kontrolná skupina (lapatinib v kombinácii s kapecitabínom): lapatinib 1 250 mg/denne perorálne jedenkrát denne v priebehu 21-dňového cyklu v kombinácii s kapecitabínom 1 000 mg/m 2 perorálne dvakrát denne 1. - 14. deň 21-dňového cyklu Ko-primárne ciele účinnosti štúdie boli prežívanie bez progresie (progression-free survival - PFS) podľa posúdenia nezávislou hodnotiacou komisiou (IRC) a celkové prežívanie (overall survival - OS) (pozri tabuľku 7 a grafy 3 až 4). Počas klinickej štúdie bol tiež hodnotený čas do progresie symptómov, definovaný poklesom skóre o 5 bodov odvodeným z podškály indexu výsledkov klinických štúdií s karcinómom prsníka (Trials Outcome Index-Breast - TOI-B) funkčného hodnotenia dotazníka kvality života pri liečbe karcinómu prsníka (Functional Assessment of Cancer Therapy-Breast Quality of Life - FACT-B QoL) . Zmena TOI-B o 5 bodov sa považuje za klinicky významnú. Kadcyla predĺžila čas do progresie symptómov hlásených pacientom na 7,1 mesiaca v porovnaní s 4,6 mesiaca u kontrolnej skupiny (pomer rizika 0,796 (0,667; 0,951); p-hodnota 0,0121). Údaje pochádzajú z nezaslepenej štúdie a nie je možné vyvodiť žiadne jednoznačné závery. Tabuľka 7 Súhrn účinnosti zo štúdie TDM4370g/BO21977 (EMILIA) Lapatinib + Kapecitabín n = 496 Trastuzumab emtanzinn = 495 Primárne ciele Prežívanie bez progresie (PFS) hodnotené IRC Počet (%) pacientov s udalosťou 304 (61,3 %) 265 (53,5 %) Medián trvania PFS (mesiace) 6,4 9,6 Pomer rizika (stratifikovaný*) 0,650 95 % IS pre pomer rizika (0,549; 0,771) p-hodnota (Log-rank test, stratifikovaný*) < 0,0001 Celkové prežívanie (OS)** Počet (%) pacientov, ktorí zomreli 182 (36,7 %) 149 (30,1 %) Medián trvania prežívania (mesiace) 25,1 30,9 Pomer rizika (stratifikovaný*) 0,682 95 % IS pre pomer rizika (0,548; 0,849) p-hodnota (Log-rank test*) 0,0006 Kľúčové sekundárne ciele PFS hodnotené skúšajúcim Počet (%) pacientov s udalosťou 335 (67,5 %) 287 (58,0 %) Medián trvania PFS (mesiace) 5,8 9,4 Pomer rizika (95 % IS) 0,658 (0,560; 0,774) p-hodnota (Log-rank test*) < 0,0001 Miera objektívnej odpovede (ORR) Pacienti s merateľným ochorením 389 397 Počet pacientov s OR (%) 120 (30,8 %) 173 (43,6 %) Rozdiel (95 % IS) 12,7 % (6,0; 19,4) p-hodnota (Mantel-Haenszelov chí-kvadrát test*) 0,0002 Trvanie objektívnej odpovede (mesiace) Počet pacientov s OR 120 173 Medián 95 % IS 6,5 (5,5; 7,2) 12,6 (8,4; 20,8) OS (overall survival): celkové prežívanie; PFS (progression-free survival): prežívanie bez progresie; ORR (objective response rate): miera objektívnej odpovede; OR (objective response): objektívna odpoveď; IRC (independent review committee): nezávislá hodnotiaca komisia; HR (hazard ratio): pomer rizika; IS: interval spoľahlivosti * Stratifikované: celosvetovo (USA, západná Európa, iné), počet predchádzajúcich chemoterapeutických režimov pre lokálne pokročilé alebo metastatické ochorenie (0 - 1 oproti > 1) a viscerálne oproti neviscerálnemu ochoreniu. ** Predbežná analýza OS sa uskutočnila, keď sa pozorovalo 331 udalostí. Vzhľadom na to, že hranica účinnosti bola prekročená v tejto analýze, táto analýza sa považuje za konečnú. Liečebný prínos sa pozoroval v podskupine pacientov, u ktorých došlo k relapsu v priebehu 6 mesiacov od ukončenia adjuvantnej liečby, a ktorí neboli predtým liečení systémovou protinádorovou liečbou metastatického ochorenia (n = 118); pomer rizika pre PFS a OS bol 0,51 (95 % IS: 0,30; 0,85) a 0,61 (95 % IS: 0,32; 1,16) v uvedenom poradí. Medián PFS pre skupinu s trastuzumab emtanzinom bol 10,8 mesiaca a medián OS sa nedosiahol, v porovnaní s 5,7 mesiaca a 27,9 mesiaca, v uvedenom poradí, pre skupinu s lapatinibom v kombinácii s kapecitabínom. Podiel bez udalosti Graf 3 Kaplanova-Meierova krivka prežívania bez progresie hodnoteného IRC Podiel bez udalosti Graf 4 Kaplanova-Meierova krivka celkového prežívania V štúdii TDM4370g/BO21977 sa pozoroval pretrvávajúci prínos liečby trastuzumab emtanzinom vo väčšine vopred špecifikovaných hodnotených podskupín, čo podporuje robustnosť celkového výsledku. V podskupine pacientov s ochorením s negatívnymi hormonálnymi receptormi (n = 426) bol pomer rizika pre PFS 0,56 (95 % IS: 0,44; 0,72) a pre OS 0,75 (95 % IS: 0,54; 1,03). V podskupine pacientov s ochorením s pozitívnymi hormonálnymi receptormi (n = 545) bol pomer rizika pre PFS 0,72 (95 % IS: 0,58; 0,91) a pre OS 0,62 (95 % IS: 0,46; 0,85). V podskupine pacientov s nemerateľným ochorením (n = 205) bol pomer rizika, na základe hodnotenia IRC, pre PFS 0,91 (95 % IS: 0,59; 1,42) a pre OS 0,96 (95 % IS: 0,54; 1,68). U pacientov vo veku ≥ 65 rokov (n = 138 v oboch liečebných skupinách) bol pomer rizika pre prežívanie bez progresie (PFS) 1,06 (95 % IS: 0,68; 1,66) a pre celkové prežívanie (OS) 1,05 (95% IS: 0,58; 1,91). U pacientov vo veku 65 až 74 rokov (n = 113) bol pomer rizika, na základe hodnotenia IRC, pre PFS 0,88 (95 % IS: 0,53; 1,45) a pre OS 0,74 (95 % IS: 0,37; 1,47). U pacientov vo veku 75 rokov alebo starších bol pomer rizika, na základe hodnotenia IRC, pre PFS 3,51 (95 % IS: 1,22; 10,13) a pre OS 3,45 (95 % IS: 0,94; 12,65). Podskupina pacientov vo veku 75 rokov alebo starších nepreukázala prínos pre PFS ani OS, bola však príliš malá (n = 25) na vyvodenie definitívnych záverov. V deskriptívnych následných analýzach (follow-up) celkového prežívania bol pomer rizika 0,75 (95 % IS: 0,64; 0,88). Medián celkového prežívania bol v ramene s trastuzumab emtanzinom 29,9 mesiaca, v porovnaní s 25,9 mesiaca v ramene lapatinib plus kapecitabín. V čase vykonania deskriptívnej následnej (follow-up) analýzy celkového prežívania prešlo celkovo 27,4 % pacientov z ramena s lapatinibom plus kapecitabínom do ramena s trastuzumab emtanzinom. V analýzach citlivosti vylučujúcich pacientov v čase prechodu bol pomer rizika 0,69 (95 % IS: 0,59; 0,82). Výsledky tejto deskriptívnej následnej (follow-up) analýzy sú konzistentné s potvrdzujúcou analýzou OS. TDM4450g Randomizovaná, multicentrická, nezaslepená štúdia fázy II hodnotila účinok trastuzumab emtanzinu oproti trastuzumabu v kombinácii s docetaxelom u pacientov s HER2-pozitívnym MBC, ktorí neboli predtým liečení chemoterapiou pre metastatické ochorenie. Pacienti boli randomizovaní na liečbu 3,6 mg/kg trastuzumab emtanzinu intravenózne každé 3 týždne (n = 67) alebo trastuzumabom v nárazovej dávke 8 mg/kg, po ktorej nasleduje dávka 6 mg/kg intravenózne každé 3 týždne v kombinácii s docetaxelom v dávke 75 - 100 mg/m 2 intravenózne každé 3 týždne (n = 70). Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bolo prežívanie bez progresie ochorenia (PFS) hodnotené skúšajúcim. Medián PFS bol 9,2 mesiaca v skupine s trastuzumabom v kombinácii s docetaxelom a 14,2 mesiaca v skupine s trastuzumab emtanzinom (pomer rizika 0,59; p = 0,035) s mediánom sledovania približne 14 mesiacov v oboch skupinách. Miera objektívnej odpovede (ORR) bola 58,0 % pre trastuzumab v kombinácii s docetaxelom a 64,2 % pre trastuzumab emtanzin. Medián trvania odpovede sa nedosiahol pre trastuzumab emtanzin oproti 9,5 mesiaca v kontrolnej skupine. TDM4374g Nezaslepená štúdia fázy II s jedným ramenom hodnotila účinok trastuzumab emtanzinu u pacientov s HER2-pozitívnym, nevyliečiteľným LABC alebo MBC. Všetci pacienti boli predtým liečení HER2-cielenými liečbami (trastuzumab a lapatinib) a chemoterapiou (antracyklín, taxán a kapecitabín) v neoadjuvantnej, adjuvantnej liečbe lokálne pokročilého alebo metastatického ochorenia. Medián počtu protinádorových liekov, ktoré pacienti dostávali v ktoromkoľvek štádiu bol 8,5 (rozmedzie 5 - 19) a pre metastatické ochorenie bol 7,0 (rozmedzie 3 - 17), vrátane všetkých liekov určených na liečbu karcinómu prsníka. Pacienti (n = 110) dostávali 3,6 mg/kg trastuzumab emtanzinu intravenózne každé 3 týždne až do progresie ochorenia alebo do neakceptovateľnej toxicity. Kľúčové analýzy účinnosti boli ORR založená na nezávislej rádiologickej kontrole a trvanie objektívnej odpovede. ORR bola 32,7 % (95 % IS: 24,1; 42,1), n = 36 pacientov odpovedalo na liečbu pri posudzovaní IRC aj skúšajúcim. Medián trvania odpovede hodnotený IRC sa nedosiahol (95 % IS, 4,6 mesiaca až neodhadnuteľný). Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s trastuzumab emtanzinom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie s karcinómom prsníka (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).