KEYTRUDA 25MG/ML Koncentrát pro infuzní roztok

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory PD-1/PDL-1 (protein 1 programované buněčné smrti / ligand proteinu 1).‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ ATC kód: L01FF02 Mechanismus účinku Přípravek KEYTRUDA je humanizovaná monoklonální protilátka, která se váže na receptor programované buněčné smrti PD-1 (programmed cell death-1) a blokuje jeho interakci s ligandy PD-L1 a PD-L2. Receptor PD-1 je negativním regulátorem aktivity T-buněk, u kterého bylo prokázáno, že se podílí na regulaci T-buněčné imunitní odpovědi. Přípravek KEYTRUDA posiluje T-buněčnou odpověď, včetně protinádorové odpovědi prostřednictvím blokády vazby PD-1 na PD-L1 a PD-L2, které se exprimují v buňkách prezentujících antigeny a mohou být exprimovány nádorovými nebo jinými buňkami v mikroprostředí nádoru. Antiangiogenní účinek lenvatinibu (multi-TKI) v kombinaci s imunitu stimulujícím účinkem pembrolizumabu (anti-PD-1) vede v nádoru ke vzniku mikroprostředí s vyšší aktivací T-buněk, což napomáhá překonat primární a získanou rezistenci na imunoterapii a může zlepšit odpovědi nádoru v porovnání s každou z terapií samotnou. V předklinických modelech na myších vykázaly inhibitory PD-1 plus TKI zesílenou protinádorovou aktivitu v porovnání s každou ze samotných látek. Klinická účinnost a bezpečnost Dávky pembrolizumabu 2 mg/kg bw každé 3 týdny, 10 mg/kg bw každé 3 týdny a 10 mg/kg bw každé 2 týdny byly hodnoceny v klinických studiích s melanomem nebo již dříve léčeným NSCLC. Podle modelování a simulace vztahů dávky/expozice s ohledem na účinnost a bezpečnost pembrolizumabu neexistují žádné klinicky významné rozdíly v účinnosti a bezpečnosti mezi dávkami 200 mg každé 3 týdny, 2 mg/kg bw každé 3 týdny a 400 mg každých 6 týdnů (viz bod 4.2 ). Melanom KEYNOTE-006: Kontrolovaná studie pacientů s melanomem, kteří dosud nebyli léčeni ipilimumabem Bezpečnost a účinnost pembrolizumabu byla hodnocena ve studii KEYNOTE-006, což byla multicentrická, otevřená, kontrolovaná studie fáze III léčby pokročilého melanomu u pacientů, kteří dosud nebyli léčeni ipilimumabem. Pacienti byli randomizováni (1:1:1) do skupin léčených pembrolizumabem v dávce 10 mg/kg bw každé 2 (n=279) nebo 3 týdny (n=277) nebo ipilimumabem v dávce 3 mg/kg bw každé 3 týdny (n=278). U pacientů s melanomem s mutací BRAF V600E nebylo požadováno, aby předtím byli léčeni inhibitorem BRAF. Pacienti byli léčeni pembrolizumabem do progrese onemocnění nebo do nepřijatelné toxicity. Klinicky stabilním pacientům s počátečními známkami progrese onemocnění bylo dovoleno setrvat na léčbě do potvrzení progrese onemocnění. Vyhodnocení stavu nádoru bylo provedeno po 12 týdnech, poté každých 6 týdnů až do 48. týdne a následně každých 12 týdnů. Z 834 pacientů bylo 60 % mužů, 44 % bylo ve věku ≥ 65 let (medián věku byl 62 let [rozmezí: 18-89 let]) a 98 % byli běloši. Stadium M1c mělo 65 % pacientů, 9 % mělo mozkové metastázy v anamnéze, 66 % nemělo žádnou a 34 % podstoupilo jednu přechozí léčbu. U 31 % byla hodnota výkonnostního stavu dle ECOG 1, 69 % mělo hodnotu výkonnostního stavu dle ECOG 0 a 32 % mělo zvýšené LDH. Mutace BRAF byly hlášeny u 302 (36 %) pacientů. Z pacientů s mutací BRAF bylo 139 (46 %) již léčeno inhibitorem BRAF. Primárními parametry hodnocení účinnosti byly přežití bez progrese nemoci (PFS; hodnoceno pomocí Integrated Radiology and Oncology Assessment (IRO) s využitím Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST), verze 1.1) a celkové přežití (OS). Sekundárními parametry hodnocení účinnosti byly výskyt objektivní odpovědi (ORR) a trvání odpovědi. Tabulka 3 shrnuje klíčové parametry účinnosti u pacientů dosud neléčených ipilimumabem při konečné analýze provedené po minimálně 21 měsících následného sledování. Kaplanovy-Meierovy křivky celkového přežití (OS) a přežití bez progrese nemoci (PFS) založené na konečné analýze jsou uvedené na obrázcích 1 a 2. Tabulka 3: Výsledky účinnosti ve studii KEYNOTE-006 Cílový parametr Pembrolizumab 10 mg/kg bw každé3 týdnyn=277 Pembrolizumab 10 mg/kg bw každé2 týdnyn=279 Ipilimumab3 mg/kg bw každé3 týdny n=278 Celkové přežití (OS) Počet (%) pacientůs příhodou 119 (43 %) 122 (44 %) 142 (51 %) Poměr rizik * (95% CI) 0,68 (0,53; 0,86) 0,68 (0,53; 0,87) --- Hodnota p † < 0,001 < 0,001 --- Medián v měsících (95%CI) Nebylo dosaženo(24; NA) Nebylo dosaženo(22; NA) 16(14; 22) Přežití bez progresenemoci (PFS) Počet (%) pacientůs příhodou 183 (66 %) 181 (65 %) 202 (73 %) Poměr rizik * (95% CI) 0,61 (0,50; 0,75) 0,61 (0,50; 0,75) --- Hodnota p † < 0,001 < 0,001 --- Medián v měsících (95%CI) 4,1(2,9; 7,2) 5,6(3,4; 8,2) 2,8(2,8; 2,9) Nejlepší objektivní odpověď Výskyt objektivníodpovědi (ORR) %(95% CI) 36 %(30; 42) 37 %(31; 43) 13 %(10; 18) Úplná odpověď 13 % 12 % 5 % Částečná odpověď 23 % 25 % 8 % Trvání odpovědi ‡ Medián v měsících(rozmezí) Nebylo dosaženo(2,0; 22,8+) Nebylo dosaženo(1,8; 22,8+) Nebylo dosaženo(1,1+; 23,8+) % přetrvávající odpovědipo 18 měsících 68 % § 71 % § 70 % § * Poměr rizik (pembrolizumab v porovnání s ipilimumabem) založený na stratifikovaném Coxově modelu proporcionálních rizik † Založeno na stratifikovaném log-rank testu ‡ Založeno na pacientech s nejlepší objektivní odpovědí jako potvrzenou úplnou nebo částečnou odpovědí § Založeno na Kaplanově-Meierově odhadu NA = není k dispozici (not available) Obrázek 1: Kaplanova-Meierova křivka celkového přežití podle léčebného ramene ve studii Výskyt OS ve 24 měsících relativní riziko (95% CI) hodnota p Léčebné rameno 00 90 80 70 60 50 40 30 20 10 Pembrolizumab 10 mg/kg každé 2 týdny Pembrolizumab 10 mg/kg každé 3 týdny ipilimumab 55,1 % 55,3 % 43,0 % 0,68 (0,53; 0,87) 0,00085 0,68 (0,53; 0,86) 0,00083 KEYNOTE-006 (populace podle původního léčebného záměru) 1 Celkové přežití (%) 0 Počet v riziku Pembrolizumab 10 mg/kg každé 2 týdny: Pembrolizumab 10 mg/kg každé 3 týdny: ipilimumab: 0 4 8 12 16 20 24 28 Čas v měsících 279 249 221 202 176 156 44 0 277 251 215 184 174 156 43 0 278 213 170 145 122 110 28 0 Obrázek 2: Kaplanova-Meierova křivka přežití bez progrese nemoci (PFS) podle léčebného ramene ve studii KEYNOTE-006 (populace podle původního léčebného záměru) Výskyt PFS v 18 měsících Relativní riziko (95% CI) hodnota p Léčebné rameno Pembrolizumab 10 mg/kg každé 2 týdny Pembrolizumab 10 mg/kg každé 3 týdny ipilimumab 32,4 % 32,9 % 15,2 % 0,61 (0,50; 0,75) 0,61 (0,50; 0,75) 0,00000 0,00000 100 90 80 Přežití bez progrese nemoci (%) 70 60 50 40 30 20 10 0 0 4 8 12 16 20 24 28 Počet v riziku Čas v měsících Pembrolizumab 10 mg/kg každé 2 týdny: 279 148 116 98 82 52 16 0 Pembrolizumab 10 mg/kg každé 3 týdny: 277 136 111 91 84 60 13 0 ipilimumab: 278 88 48 34 29 16 5 0 KEYNOTE-002: Kontrolovaná studie u pacientů s melanomem, kteří již byli léčeni ipilimumabem Bezpečnost a účinnost pembrolizumabu byla zjišťována ve studii KEYNOTE-002, což je multicentrická, dvojitě zaslepená, kontrolovaná studie léčby pokročilého melanomu u pacientů, kteří byli léčeni ipilimumabem, a pokud byli pozitivní na mutaci BRAF V600, léčeni inhibitorem BRAF nebo MEK. Pacienti byli randomizováni (1:1:1) do skupin s pembrolizumabem v dávce 2 (n=180) nebo 10 mg/kg bw (n=181) každé 3 týdny nebo chemoterapií (n=179; včetně dakarbazinu, temozolomidu, karboplatiny, paklitaxelu nebo karboplatiny+paklitaxelu). Do studie nebyli zařazeni pacienti s autoimunitním onemocněním nebo pacienti léčení imunosupresivy; dalšími kritérii pro nezařazení byl těžký nebo život ohrožující imunitně zprostředkovaný nežádoucí účinek léčby ipilimumabem v anamnéze, definovaný jako jakákoli toxicita stupně 4 nebo toxicita stupně 3 vyžadující léčbu kortikosteroidem (> 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentní dávka) po dobu delší než 12 týdnů; probíhající nežádoucí účinky v důsledku předchozí léčby ipilimumabem stupně ≥ 2; předchozí těžká hypersenzitivita na jiné monoklonální protilátky; pneumonitida nebo intersticiální plicní proces v anamnéze; infekce HIV, virem hepatitidy B nebo hepatitidy C a hodnota výkonnostního stavu dle ECOG ≥ 2. Pacienti byli léčeni pembrolizumabem do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Klinicky stabilním pacientům s počátečními známkami progrese onemocnění bylo dovoleno setrvat na léčbě do potvrzení progrese nemoci. Vyhodnocení stavu nádoru bylo provedeno po 12 týdnech, poté každých 6 týdnů až do 48. týdne a následně každých 12 týdnů. Pacientům na chemoterapii, u kterých po prvním plánovaném vyhodnocení nemoci došlo k nezávisle potvrzené progresi, byl umožněn přechod do dvojitě zaslepeného uspořádání, kde dostávali 2 mg/kg bw nebo 10 mg/kg bw pembrolizumabu každé 3 týdny. Z 540 pacientů bylo 61 % mužů, 43 % mělo ≥ 65 let (medián věku byl 62 let [rozmezí: 15-89 let]) a 98 % byli běloši. Stadium M1c mělo 82 % pacientů, 73 % podstoupilo nejméně dvě a 32 % pacientů podstoupilo tři nebo více předchozích systémových terapií pokročilého melanomu. U 45 % byla hodnota výkonnostního stavu dle ECOG 1, 40 % mělo zvýšené LDH a 23 % mělo nádor s mutací BRAF. Primárními parametry hodnocení účinnosti byly PFS hodnocené pomocí IRO s využitím RECIST verze 1.1 a OS. Sekundárními parametry hodnocení účinnosti byly ORR a trvání odpovědi. Tabulka 4 shrnuje klíčové parametry v konečné analýze měření účinnosti u pacientů již léčených ipilimumabem, přičemž na obrázku 3 je uvedena Kaplanova-Meierova křivka přežití bez progrese nemoci. V obou ramenech léčených pembrolizumabem bylo přežití bez progrese nemoci vyšší než při chemoterapii a nebyly zde žádné rozdíly mezi dávkami pembrolizumabu. V konečné analýze celkového přežití, která nebyla upravena na potenciálně matoucí vliv přechodu některých pacientů léčených ve skupině chemoterapií do skupiny léčených pembrolizumabem, nebyl rozdíl mezi pembrolizumabem a chemoterapií statisticky významný. Z pacientů randomizovaných do skupiny léčené chemoterapií přešlo do skupin léčených pembrolizumabem 55 %. Tabulka 4: Výsledky účinnosti ve studii KEYNOTE-002 Cílový parametr Pembrolizumab2 mg/kg bw každé3 týdny n=180 Pembrolizumab 10 mg/kg bw každé3 týdnyn=181 Chemoterapien=179 Přežití bez progrese nemoci(PFS) Počet (%) pacientů s příhodou 150 (83 %) 144 (80 %) 172 (96 %) Poměr rizik * (95% CI) 0,58 (0,46; 0,73) 0,47 (0,37; 0,60) --- Hodnota p † < 0,001 < 0,001 --- Medián v měsících (95% CI) 2,9 (2,8; 3,8) 3,0 (2,8; 5,2) 2,8 (2,6; 2,8) Celkové přežití (OS) Počet (%) pacientů s příhodou 123 (68 %) 117 (65 %) 128 (72 %) Poměr rizik * (95% CI) 0,86 (0,67; 1,10) 0,74 (0,57; 0,96) --- Hodnota p † 0,1173 0,0106 ‡ --- Medián v měsících (95% CI) 13,4 (11,0; 16,4) 14,7 (11,3; 19,5) 11,0 (8,9; 13,8) Nejlepší objektivní odpověď Výskyt objektivní odpovědi %(95% CI) 22 % (16; 29) 28 % (21; 35) 5 % (2; 9) Úplná odpověď 3 % 7 % 0 % Částečná odpověď 19 % 20 % 5 % Trvání odpovědi § Medián v měsících (rozmezí) 22,8(1,4+; 25,3+) Nebylo dosaženo(1,1+; 28,3+) 6,8(2,8; 11,3) % přetrvávající po 12 měsících 73 % ¶ 79 % ¶ 0 % ¶ * Poměr rizik (pembrolizumab v porovnání s chemoterapií) založený na stratifikovaném Coxově modelu proporcionálních rizik † Založeno na stratifikovaném log-rank testu ‡ Není statisticky významné po úpravě multiplicity § Založeno na konečné analýze pacientů s nejlepší objektivní odpovědí jako potvrzenou úplnou nebo částečnou odpovědí ¶ Založeno na Kaplanově-Meierově odhadu Obrázek 3: Kaplanova-Meierova křivka přežití bez progrese nemoci (PFS) podle léčebného ramene ve studii KEYNOTE-002 (populace podle původního léčebného záměru) Výskyt PFS v 18 měsících relativní riziko (95% CI) hodnota p Léčebné rameno Pembrolizumab 2 mg/kg každé 3 týdny Pembrolizumab 10 mg/kg každé 3 týdny Chemoterapie 19,6 % 25,0 % 1,3 % 0,58 (0,46; 0,73) < 0,0001 0,47 (0,37; 0,60) < 0,0001 100 90 80 Přežití bez progrese nemoci (%) 70 60 50 40 30 20 10 Počet v riziku 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 Čas v měsících Pembrolizumab 2 mg/kg každé 3 týdny: 180 59 36 29 19 1 0 Pembrolizumab 10 mg/kg každé 3 týdny: 181 69 48 42 30 5 0 Chemoterapie: 179 31 9 2 1 0 0 KEYNOTE-001: Otevřená studie pacientů s melanomem, kteří dosud nebyli léčeni ipilimumabem, a pacientů, kteří již byli léčeni ipilimumabem Bezpečnost a účinnost pembrolizumabu u pacientů s pokročilým melanomem byla hodnocena v nekontrolované otevřené studii KEYNOTE-001. Účinnost byla hodnocena u 276 pacientů ze dvou definovaných kohort, jedna zahrnovala pacienty již léčené ipilimumabem (a pokud byli pozitivní na mutaci BRAF V600, již léčené inhibitorem BRAF nebo MEK) a druhá zahrnovala pacienty, kteří ipilimumabem dosud léčeni nebyli. Pacienti byli náhodně přiřazeni do skupin s pembrolizumabem v dávce 2 mg/kg bw každé 3 týdny nebo 10 mg/kg bw každé 3 týdny. Pacienti byli léčeni pembrolizumabem do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Klinicky stabilním pacientům s počátečními známkami progrese nemoci bylo dovoleno setrvat na léčbě do potvrzení progrese nemoci. Vylučovací kritéria byla podobná jako ve studii KEYNOTE-002. Z 89 pacientů léčených 2 mg/kg bw pembrolizumabu, kteří byli předtím léčeni ipilimumabem, bylo 53 % mužů, 33 % bylo ve věku ≥ 65 let a medián věku byl 59 let (rozmezí: 18 až 88 let). Kromě 2 byli všichni pacienti běloši. Stadium M1c mělo 84 % pacientů a 8 % mělo mozkové metastázy v anamnéze. Sedmdesát procent podstoupilo nejméně dvě a 35 % pacientů podstoupilo tři nebo více předchozích systémových terapií pokročilého melanomu. Mutace BRAF byly hlášeny u 13 % hodnocené populace. Všichni pacienti s nádory s mutací BRAF byli předtím léčeni inhibitorem BRAF. Z 51 pacientů léčených 2 mg/kg bw pembrolizumabu, kteří dosud nebyli léčeni ipilimumabem, bylo 63 % mužů, 35 % bylo ve věku ≥ 65 let a medián věku byl 60 let (rozmezí: 35 až 80 let). Kromě jednoho pacienta byli všichni běloši. Stadium M1c mělo 63 % pacientů a 2 % měla mozkové metastázy v anamnéze. Čtyřicet pět procent nepodstoupilo žádné předchozí terapie pokročilého melanomu. Mutace BRAF byly hlášeny u 20 (39 %) pacientů. Z pacientů s nádory s mutací BRAF bylo 10 (50 %) předtím léčeno inhibitorem BRAF. Primárním parametrem hodnocení účinnosti byl výskyt objektivní odpovědi vyhodnocený nezávislým vyšetřením pomocí RECIST 1.1. Sekundárními parametry hodnocení účinnosti byly výskyt kontroly onemocnění (včetně úplné odpovědi, částečné odpovědi a stabilizace onemocnění), trvání odpovědi, přežití bez progrese nemoci (PFS) a celkové přežití (OS). Odpověď nádoru byla hodnocena ve 12týdenních intervalech. Klíčové parametry účinnosti u již léčených pacientů nebo u pacientů dosud neléčených ipilimumabem dostávajících pembrolizumab v dávce 2 mg/kg bw uvádí tabulka 5 na základě minimální doby následného sledování 30 měsíců u všech pacientů. Tabulka 5: Výsledky účinnosti ve studii KEYNOTE-001 Cílový parametr Pembrolizumab 2 mg/kg bw každé 3 týdny u pacientů dříve léčených ipilimumabemn=89 Pembrolizumab 2 mg/kg bw každé 3 týdny u pacientů dosud ipilimumabem neléčenýchn=51 Nejlepší objektivní odpověď * stanovená pomocí IRO † Výskyt objektivní odpovědi(ORR) % (95% CI) 26 % (17; 36) 35 % (22; 50) Úplná odpověď 7 % 12 % Částečná odpověď 19 % 24 % Výskyt kontroly onemocnění%‡ 48 % 49 % Trvání odpovědi § Medián v měsících (rozmezí) 30,5 (2,8+; 30,6+) 27,4 (1,6+; 31,8+) % přetrvávající po 24 měsících ¶ 75 % 71 % Přežití bez progrese nemoci(PFS) Medián v měsících (95% CI) 4,9 (2,8; 8,3) 4,7 (2,8; 13,8) Přežití bez progrese nemoci po12 měsících 34 % 38 % Celkové přežití (OS) Medián v měsících (95% CI) 18,9 (11; není k dispozici) 28,0 (14; není k dispozici) Celkové přežití po 24 měsících 44 % 56 % * Zahrnuje pacienty, kteří při zařazení nemají pomocí nezávislého radiologického vyhodnocení zjištěnu žádnou měřitelnou nemoc † IRO = Integrated radiology and oncologist assessment (integrované rentgenové a onkologické vyhodnocení) s využitím RECIST 1.1 ‡ Založeno na nejlepší odpovědi „stabilizovaná nemoc” nebo lepší § Založeno na pacientech s odpovědí potvrzenou nezávislou kontrolou, od data, kdy byla odpověď poprvé zaznamenána; n=23 u pacientů již léčených ipilimumabem; n=18 u pacientů dosud ipilimumabem neléčených ¶ Založeno na Kaplanově-Meierově odhadu Výsledky byly u pacientů již léčených ipilimumabem (n=84) a pacientů dosud ipilimumabem neléčených (n=52), kteří dostávali 10 mg/kg bw pembrolizumabu každé 3 týdny, podobné, jako výsledky pozorované u pacientů, kteří dostávali 2 mg/kg bw pembrolizumabu každé 3 týdny. Analýzy subpopulací Stav mutací BRAF u melanomu Jako součást konečné analýzy byla provedena analýza podskupin studie KEYNOTE-002 u pacientů, kteří měli gen BRAF divokého typu (n=414; 77 %) nebo mutaci BRAF s předchozí léčbou cílenou na BRAF (n=126; 23 %), jak je shrnuto v tabulce 6. Tabulka 6: Výsledky účinnosti dle stavu mutace BRAF ve studii KEYNOTE-002 BRAF divokého typu Mutace BRAF s předchozí léčbou cílenou naBRAF Cílový parametr Pembrolizumab Chemoterapie (n=137) Pembrolizumab Chemoterapie (n=42) Přežitíbez progrese nemociPoměrrizik * (95% CI) 0,50 (0,39; 0,66) --- 0,79 (0,50; 1,25) --- Celkovépřežití Poměrrizik * (95% CI) 0,78 (0,58; 1,04) --- 1,07 (0,64; 1,78) --- ORR % 26 % 6 % 9 % 0 % mg/kg bw každé týdny (n=136) mg/kg bw každé týdny (n=44) * Poměr rizik (pembrolizumab v porovnání s chemoterapií) založený na stratifikovaném Coxově modelu proporcionálních rizik Jako součást konečné analýzy byla provedena analýza podskupin studie KEYNOTE-006 u pacientů, kteří měli BRAF divokého typu (n=525; 63 %), mutaci BRAF bez předchozí léčby cílené na BRAF (n=163; 20 %) a mutaci BRAF s předchozí léčbou cílenou na BRAF (n=139; 17 %), jak je shrnuto v tabulce 7. Tabulka 7: Výsledky účinnosti dle stavu mutace BRAF ve studii KEYNOTE-006 BRAF divokého typu Mutace BRAF bez předchozí léčby cílené na BRAF Mutace BRAF s předchozí léčbou cílenou na BRAF Cílový parametr Pembrolizumab 10 mg/kg bwkaždé 2 nebo3 týdny(souhrnně) Ipilimumab (n=170) Pembrolizumab 10 mg/kg bwkaždé 2 nebo3 týdny(souhrnně) Ipilimumab (n=55) Pembrolizumab 10 mg/kg bwkaždé 2 nebo3 týdny(souhrnně) Ipilimumab (n=52) Přežitíbez progrese nemociPoměrrizik * (95% CI) 0,61 (0,49; 0,76) --- 0,52 (0,35; 0,78) --- 0,76 (0,51; 1,14) --- Celkové přežití Poměrrizik * (95% CI) 0,68 (0,52; 0,88) --- 0,70 (0,40; 1,22) --- 0,66 (0,41; 1,04) --- ORR % 38 % 14 % 41 % 15 % 24 % 10 % * Poměr rizik (pembrolizumab v porovnání s ipilimumabem) založený na stratifikovaném Coxově modelu proporcionálních rizik Stav PD-L1 u melanomu Jako součást konečné analýzy byla provedena analýza podskupin studie KEYNOTE-002 u pacientů, kteří byli PD-L1 pozitivní (exprese PD-L1 u ≥ 1 % nádorových a nádorově asociovaných imunitních buněk ve srovnání se všemi viabilními nádorovými buňkami – MEL skóre) vs. pacienti, kteří byli PD-L1 negativní. Exprese PD-L1 byla testována retrospektivně imunohistochemickým (IHC) stanovením pomocí protilátky 22C3 proti PD-L1. Z pacientů, u kterých bylo možné expresi PD-L1 vyhodnotit (79 %), bylo 69 % (n=294) PD-L1 pozitivních a 31 % (n=134) bylo PD-L1 negativních. Tabulka 8 shrnuje výsledky účinnosti dle exprese PD-L1. Tabulka 8: Výsledky účinnosti dle exprese PD-L1 ve studii KEYNOTE-002 Cílový parametr Pembrolizumab Chemoterapie Pembrolizumab Chemoterapie PD-L1 pozitivní PD-L1 negativní Přežití bezprogrese nemociPoměr rizik * (95% CI) 0,55 (0,40; 0,76) --- 0,81 (0,50; 1,31) --- Celkové přežití Poměr rizik * (95% CI) 0,90 (0,63; 1,28) --- 1,18 (0,70; 1,99) --- ORR % 25 % 4 % 10 % 8 % mg/kg bw každé týdny mg/kg bw každé týdny * Poměr rizik (pembrolizumab v porovnání s chemoterapií) založený na stratifikovaném Coxově modelu proporcionálních rizik Jako součást konečné analýzy byla provedena analýza podskupin studie KEYNOTE-006 u pacientů, kteří byli PD-L1 pozitivní (n=671; 80 %) vs. PD-L1 negativní (n=150; 18 %). Z pacientů, u kterých byla měřitelná exprese PD-L1 (98 %), bylo 82 % PD-L1 pozitivních a 18 % bylo PD-L1 negativních. Tabulka 9 shrnuje výsledky účinnosti dle exprese PD-L1. Tabulka 9: Výsledky účinnosti dle exprese PD-L1 ve studii KEYNOTE-006 Cílový parametr Pembrolizumab 10 mg/kg bw každé2 nebo 3 týdny(souhrnně) Ipilimumab Pembrolizumab 10 mg/kg bw každé2 nebo 3 týdny(souhrnně) Ipilimumab PD-L1 pozitivní PD-L1 negativní Přežití bez progresenemociPoměr rizik * (95% CI) 0,53 (0,44; 0,65) --- 0,87 (0,58; 1,30) --- Celkové přežití Poměr rizik * (95% CI) 0,63 (0,50; 0,80) --- 0,76 (0,48; 1,19) --- ORR % 40 % 14 % 24 % 13 % * Poměr rizik (pembrolizumab v porovnání s ipilimumabem) založený na stratifikovaném Coxově modelu proporcionálních rizik Oční melanom U 20 subjektů s očním melanomem zařazených do studie KEYNOTE-001 nebyly hlášeny žádné objektivní odpovědi; u 6 pacientů byla hlášena stabilizace onemocnění. KEYNOTE-716: Placebem kontrolovaná studie adjuvantní léčby pacientů s resekovaným melanomem stadia IIB nebo IIC Účinnost pembrolizumabu byla hodnocena ve studii KEYNOTE-716, multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii u pacientů s resekovaným melanomem stadia IIB nebo IIC. Celkem 976 pacientů bylo randomizováno (1:1) k léčbě pembrolizumabem v dávce 200 mg každé tři týdny (nebo v pediatrické [ve věku 12 až 17 let] dávce 2 mg/kg intravenózně [až do maxima 200 mg] každé tři týdny) (n=487) nebo k podávání placeba (n=489) po dobu až jednoho roku nebo do recidivy onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Randomizace byla stratifikována podle kategorie T dle 8. vydání American Joint Committee on Cancer (AJCC). Pacienti s aktivním autoimunitním onemocněním nebo zdravotním stavem vyžadujícím imunosupresi nebo slizničním nebo očním melanomem nebyli zařazeni. Pacienti, kteří dříve podstoupili jinou léčbu melanomu než chirurgický výkon, nebyli zařazeni. Pacienti podstupovali zobrazovací vyšetření každých šest měsíců v období od randomizace do 4. roku a poté jednou ročně v 5. roce od randomizace, nebo do recidivy, podle toho, co nastalo dříve. U 976 pacientů byly výchozí charakteristiky: medián věku 61 let (rozmezí: 16-87 let; 39 % ve věku 65 let nebo vyšším; 2 dospívající pacienti [1 v každém rameni]); 60 % muži; a výkonnostní stav dle ECOG 0 (93 %) a 1 (7 %). Šedesát čtyři procent mělo stadium IIB a 35 % mělo stadium IIC. Primárním parametrem hodnocení účinnosti bylo zkoušejícím hodnocené přežití bez recidivy (recurrence-free survival - RFS) v celé populaci, kde RFS bylo definováno jako doba mezi datem randomizace a datem první recidivy (lokální, regionální nebo vzdálené metastázy) nebo úmrtí, podle toho, co nastalo dříve. Sekundárními parametry hodnocení účinnosti byly přežití bez vzdálených metastáz (distant metastasis-free survival - DMFS) a OS v celé populaci. OS nebylo v době této analýzy formálně hodnoceno. V předem specifikované průběžné analýze studie z počátku prokazovala statisticky významné zlepšení RFS (HR 0,65; 95% CI 0,46; 0,92; hodnota p = 0,00658) u pacientů randomizovaných do ramene s pembrolizumabem ve srovnání s placebem. Výsledky z předem specifikované konečné analýzy pro RFS při mediánu doby sledování 20,5 měsíce jsou shrnuty v tabulce 10. Aktualizované výsledky RFS při mediánu doby sledování 38,5 měsíce byly v souladu s konečnou analýzou pro RFS u pacientů randomizovaných do ramene s pembrolizumabem ve srovnání s placebem (HR 0,62; 95% CI 0,49; 0,79) (viz obrázek 4). V předem specifikované průběžné analýze prokázala studie statisticky významné zlepšení DMFS (HR 0,64; 95% CI 0,47; 0,88; hodnota p = 0,00292) u pacientů randomizovaných do ramene s pembrolizumabem ve srovnání s placebem při mediánu doby sledování 26,9 měsíce. Výsledky z předem specifikované konečné analýzy pro DMFS při mediánu doby sledování 38,5 měsíce jsou shrnuty v tabulce 10 a na obrázku 5. Tabulka 10: Výsledky účinnosti ve studii KEYNOTE-716 Cílový parametr Pembrolizumab 200 mg každé3 týdnyn=487 Placebon=489 RFS Počet (%) pacientů s příhodou 72 (15 %) 115 (24 %) Medián v měsících (95% CI) NR (NR; NR) NR (29,9; NR) Poměr rizik * (95% CI) 0,61 (0,45; 0,82) Hodnota p (stratifikovaná log-rank) † 0,00046 DMFS Počet (%) pacientů s příhodou 74 (15,2 %) 119 (24,3 %) Medián v měsících (95% CI) NR (NR; NR) NR (NR; NR) Poměr rizik * (95% CI) 0,59 (0,44; 0,79) * Založeno na stratifikovaném Coxově modelu proporcionálních rizik † Nominální hodnota p založena na log-rank testu stratifikovaném podle kategorie T dle 8. vydání American Joint Committee on Cancer (AJCC) NR = nebylo dosaženo Obrázek 4: Kaplanova-Meierova křivka přežití bez recidivy podle léčebných ramen ve studii KEYNOTE-716 (populace podle původního léčebného záměru) Přežití bez recidivy (%) Léčebné rameno Výskyt RFS ve 36 měsících HR (95% CI) Pembrolizumab 76 % 0,62 (0,49; 0,79) Placebo 63 % Čas v měsících Počet v riziku Pembrolizumab Placebo Obrázek 5: Kaplanova-Meierova křivka přežití bez vzdálených metastáz podle léčebných ramen ve studii KEYNOTE-716 (populace podle původního léčebného záměru) Přežití bez vzdálených metastáz (%) Léčebné rameno Výskyt DMFS ve 36 měsících HR (95% CI) Pembrolizumab 84 % 0,59 (0,44; 0,79) Placebo 75 % Čas v měsících Počet v riziku Pembrolizumab Placebo KEYNOTE-054: Placebem kontrolovaná studie adjuvantní léčby pacientů s kompletněresekovaným melanomem stadia III Účinnost pembrolizumabu byla hodnocena ve studii KEYNOTE-054, což byla multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie u pacientů s kompletně resekovaným melanomem stadia IIIA (> 1mm metastázy v lymfatických uzlinách), IIIB nebo IIIC. Celkem bylo randomizováno (1:1) 1 019 dospělých pacientů do skupiny léčené pembrolizumabem v dávce 200 mg každé tři týdny (n=514) nebo placebem (n=505), a to po dobu až jednoho roku do recidivy nemoci nebo nepřijatelné toxicity. Randomizace byla stratifikována podle stadia dle 7. vydání AJCC (IIIA vs. IIIB vs. IIIC 1-3 pozitivní lymfatické uzliny vs. IIIC ≥ 4 pozitivní lymfatické uzliny) a podle geografické oblasti (Severní Amerika, evropské země, Austrálie a další určené země). Pacienti museli v průběhu 13 týdnů před zahájením léčby podstoupit disekci lymfatické uzliny a, pokud to bylo indikováno, radioterapii. Pacienti s aktivním autoimunitním onemocněním nebo zdravotním stavem vyžadujícím imunosupresi nebo melanomem sliznice nebo očním melanomem nebyli zařazeni. Pacienti, kteří byli dříve léčeni jinak než chirurgicky nebo interferonem pro primárně hluboko se šířící melanom bez průkazu postižení lymfatických uzlin, nebyli zařazeni. Pacienti první dva roky podstupovali zobrazovací vyšetření každých 12 týdnů od první dávky pembrolizumabu, poté mezi 3. a 5. rokem každých 6 měsíců a pak jednou ročně. U těchto 1 019 pacientů byly výchozí charakteristiky následující: medián věku 54 let (25 % ve věku 65 nebo vyšším); 62 % muži a výkonnostní stav dle ECOG 0 (94 %) a 1 (6 %). Šestnáct procent mělo stadium IIIA; 46 % mělo stadium IIIB; 18 % mělo stadium IIIC (1-3 pozitivní lymfatické uzliny) a 20 % mělo stadium IIIC (≥ 4 pozitivní lymfatické uzliny); 50 % bylo pozitivních na mutaci BRAF V600 a 44 % bylo BRAF divokého typu. Exprese PD-L1 byla testována retrospektivně IHC stanovením za využití protilátky 22C3 proti PD-L1; 84 % pacientů mělo melanom pozitivní na PD-L1 (exprese PD-L1 ≥ 1 % v nádoru a nádorově asociovaných imunitních buňkách v poměru ke všem viabilním nádorovým buňkám). Stejný systém hodnocení byl použit pro metastazující melanom (MEL skóre). Primárním parametrem hodnocení účinnosti bylo zkoušejícím hodnocené RFS v celé populaci a v populaci s PD-L1 pozitivními nádory, kde RFS bylo definováno jako doba od randomizace do doby první recidivy (lokální, regionální nebo vzdálená metastáza) nebo úmrtí, podle toho, co nastalo dříve. Sekundárními parametry hodnocení byly DMFS a OS v celé populaci a v populaci s PD-L1 pozitivními nádory. OS nebylo formálně hodnoceno v době těchto analýz. V předem specifikované průběžné analýze studie zpočátku ukazovala statisticky signifikantní zlepšení RFS (HR 0,57; 98,4% CI 0,43; 0,74; hodnota p < 0,0001) u pacientů randomizovaných do ramene s pembrolizumabem, ve srovnání s placebem. Aktualizované výsledky účinnosti po mediánu sledování 45,5 měsíce jsou shrnuty v tabulce 11 a na obrázcích 6 a 7. Tabulka 11: Výsledky účinnosti ve studii KEYNOTE-054 Cílový parametr Pembrolizumab 200 mg každé3 týdnyn=514 Placebon=505 RFS Počet (%) pacientů s příhodou 203 (40 %) 288 (57 %) Medián v měsících (95% CI) NR 21,4 (16,3; 27,0) Poměr rizik * (95% CI) 0,59 (0,49; 0,70) DMFS Počet (%) pacientů s příhodou 173 (34 %) 245 (49 %) Medián v měsících (95% CI) NR 40,0 (27,7; NR) Poměr rizik * (95% CI) 0,60 (0,49; 0,73) Hodnota p (stratifikovaná log-rank) < 0,0001 * Založeno na stratifikovaném Coxově modelu proporcionálních rizik NR = nebylo dosaženo Obrázek 6: Kaplanova-Meierova křivka přežití bez recidivy podle léčebných ramen ve studii KEYNOTE-054 (populace podle původního léčebného záměru) Přežití bez recidivy (%) Léčebné rameno Výskyt RFS ve 36 měsících HR (95% CI) Pembrolizumab 64 % 0,59 (0,49; 0,70) Placebo 44 % Počet v riziku Pembrolizumab Placebo: Čas v měsících Obrázek 7: Kaplanova-Meierova křivka přežití bez vzdálených metastáz podle léčebných ramen ve studii KEYNOTE-054 (populace podle původního léčebného záměru) Přežití bez vzdálených metastáz (%) Léčebné rameno Výskyt DMFS ve 36 měsících HR (95% CI) hodnota p Pembrolizumab 68 % 0,60 (0,49; 0,73) <0,0001 Placebo 52 % Počet v riziku Pembrolizumab: Placebo: Čas v měsících Přínos pro RFS a DMFS byl konzistentně demonstrován napříč podskupinami, včetně podskupin dle nádorové exprese PD-L1, stavu mutace BRAF a stadia onemocnění (s použitím 7. vydání AJCC). Tyto výsledky byly konzistentní i po reklasifikaci v post-hoc analýze podle aktuálního stagingového systému 8. vydání AJCC. Nemalobuněčný karcinom plic KEYNOTE-671: Kontrolovaná studie neoadjuvantní a adjuvantní léčby pacientů s resekovatelným nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) Účinnost pembrolizumabu v kombinaci s chemoterapií obsahující platinu podávaného v neoadjuvantní léčbě a následně v monoterapii v adjuvantní léčbě byla zkoumána ve studii KEYNOTE-671, multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii. Klíčovými kritérii pro zařazení byli dříve neléčení pacienti s resekovatelným NSCLC, kteří jsou ve vysokém riziku recidivy (stadium II, IIIA nebo IIIB (N2) podle 8. vydání AJCC), bez ohledu na nádorovou expresi PD-L1 zjištěnou pomocí testu PD-L1 IHC 22C3 pharmDx TM . Testování na genomové nádorové aberace nebo onkogenní řídící mutace nebylo pro zařazení povinné. Následující kritéria výběru definují pacienty s vysokým rizikem recidivy, kteří jsou zahrnuti v terapeutické indikaci, a odrážejí populaci pacientů se stadiem II – IIIB (N2) podle 8. vydání stagingového systému: velikost nádoru > 4 cm; nebo nádory jakékoli velikosti, které mají status buď N1, nebo N2; nebo nádory, které jsou invazivní do hrudních struktur (přímo napadají parietální pleuru, hrudní stěnu, bránici, nervus phrenicus, mediastinální pleuru, parietální perikard, mediastinum, srdce, velké cévy, průdušnici, nervus laryngeus recurrens, jícen, tělo obratle, karinu); nebo nádory, které postihují hlavní bronchus, o velikosti > 4 cm; nebo nádory o velikosti > 4 cm, které způsobují obstrukční atelektázu zasahující do oblasti hilu; nebo nádory se samostatným uzlem (uzly) v témže laloku nebo jiném stejnostranném laloku jako primární nádor plic. Pokud to bylo indikováno, pacienti dostávali adjuvantní radiační terapii před adjuvantní léčbou pembrolizumabem nebo placebem. Do studie nebyli zařazeni pacienti s aktivním autoimunitním onemocněním, které v průběhu 2 let léčby vyžadovalo systémovou léčbu, nebo se zdravotním stavem vyžadujícím imunosupresi. Randomizace byla stratifikována podle stadia (II vs. III), nádorové exprese PD-L1 (TPS ≥ 50 % nebo < 50 %), histologie (skvamózní vs. neskvamózní) a geografické oblasti (východní Asie vs. jiná oblast než východní Asie). Pacienti byli randomizováni (1:1) do jednoho z následujících léčebných ramen: Léčebné rameno A: neoadjuvantní pembrolizumab v dávce 200 mg 1. den v kombinaci s cisplatinou v dávce 75 mg/m 2 a buď pemetrexedem v dávce 500 mg/m 2 1. den, nebo gemcitabinem v dávce 1 000 mg/m 2 1. a 8. den každého 21denního cyklu po dobu až 4 cyklů. Po operaci byl pembrolizumab v dávce 200 mg podáván každé 3 týdny po dobu až 13 cyklů. Léčebné rameno B: neoadjuvantní placebo 1. den v kombinaci s cisplatinou v dávce 75 mg/m 2 a buď pemetrexedem v dávce 500 mg/m 2 1. den, nebo gemcitabinem v dávce 1 000 mg/m 2 1. a 8. den každého 21denního cyklu po dobu až 4 cyklů. Po operaci bylo placebo podáváno každé 3 týdny po dobu až 13 cyklů. Veškerá studijní medikace byla podávána intravenózní infuzí. Léčba pembrolizumabem nebo placebem pokračovala až do dokončení léčby (17 cyklů), progrese onemocnění, která vylučovala definitivní chirurgický výkon, recidivy onemocnění v adjuvantní fázi, progrese onemocnění u těch, kteří nepodstoupili chirurgický výkon nebo měli nekompletní resekci a vstoupili do adjuvantní fáze, nebo nepřijatelné toxicity. Hodnocení stavu nádoru bylo provedeno při vstupu, v 7. týdnu a ve 13. týdnu v neoadjuvantní fázi a během 4 týdnů před začátkem adjuvantní fáze. Po zahájení adjuvantní fáze bylo hodnocení stavu nádoru prováděno každých 16 týdnů do konce 3. roku a poté každých 6 měsíců. Primárními parametry hodnocení účinnosti byly OS a zkoušejícím hodnocené přežití bez příhody (event-free survival, EFS). Sekundárními parametry hodnocení účinnosti byly výskyt patologické kompletní odpovědi (pathological complete response, pCR) a výskyt významné patologické odpovědi (major pathological response, mPR) hodnocené zaslepeným nezávislým patologickým hodnocením (BIPR). Ve studii KEYNOTE-671 bylo randomizováno celkem 797 pacientů: 397 pacientů do ramene s pembrolizumabem a 400 do ramene s placebem. Výchozí charakteristiky byly: medián věku 64 let (rozmezí: 26 až 83 let), 45 % ve věku 65 let nebo starší; 71 % muži; 61 % běloši, 31 % Asijci a 2 % černoši. Šedesát tři procent mělo výkonnostní stav dle ECOG 0 a 37 % mělo výkonnostní stav dle ECOG 1; 30 % mělo stadium II a 70 % mělo stadium III; 33 % mělo TPS ≥ 50 % a 67 % mělo TPS < 50 %; 43 % mělo nádory se skvamózní histologií a 57 % mělo nádory s neskvamózní histologií; 31 % bylo z oblasti východní Asie. Čtyři procenta pacientů měla mutace EGFR a u 66 % byl stav mutace EGFR neznámý. Tři procenta pacientů měla translokace ALK a u 68 % byl stav translokace ALK neznámý. Osmdesát jedna procent pacientů v rameni s pembrolizumabem v kombinaci s chemoterapií obsahující platinu podstoupilo definitivní chirurgický výkon ve srovnání se 76 % pacientů v rameni s chemoterapií obsahující platinu. Studie prokázala statisticky významná zlepšení OS, EFS, pCR a mPR u pacientů randomizovaných do ramene s pembrolizumabem v kombinaci s chemoterapií obsahující platinu s následnou monoterapií pembrolizumabem ve srovnání s pacienty randomizovanými do ramene s placebem v kombinaci s chemoterapií obsahující platinu následovanou samotným placebem. Při předem specifikované průběžné analýze (medián doby sledování 21,4 měsíce (rozmezí: 0,4 až 50,6 měsíce)) bylo HR pro EFS 0,58 (95% CI: 0,46; 0,72; hodnota p < 0,0001) u pacientů randomizovaných do ramene s pembrolizumabem v kombinaci s chemoterapií obsahující platinu s následnou monoterapií pembrolizumabem ve srovnání s pacienty randomizovanými do ramene s placebem v kombinaci s chemoterapií obsahující platinu následovanou samotným placebem. V době této analýzy nebyly výsledky OS úplné. Tabulka 12 shrnuje klíčové parametry hodnocení účinnosti v předem specifikované průběžné analýze při mediánu doby sledování 29,8 měsíce (rozmezí: 0,4 až 62,0 měsíců). Kaplanovy-Meierovy křivky pro OS a EFS jsou znázorněny na obrázcích 8 a 9. Tabulka 12: Výsledky účinnosti ve studii KEYNOTE-671 Cílový parametr Pembrolizumab s chemoterapií/ Pembrolizumabn=397 Placebos chemoterapií/Placebo n=400 OS Počet (%) pacientů s příhodou 110 (28 %) 144 (36 %) Medián v měsících * (95% CI) NR (NR; NR) 52,4 (45,7; NR) Poměr rizik † (95% CI) 0,72 (0,56; 0,93) Hodnota p ‡ 0,00517 EFS Počet (%) pacientů s příhodou 174 (44 %) 248 (62 %) Medián v měsících * (95% CI) 47,2 (32,9; NR) 18,3 (14,8; 22,1) Poměr rizik † (95% CI) 0,59 (0,48; 0,72) * Založeno na Kaplanových-Meierových odhadech † Založeno na Coxově regresním modelu s léčbou jako kovariátou stratifikovanou dle stadia, nádorové exprese PD-L1, histologie a geografické oblasti ‡ Založeno na stratifikovaném log-rank testu NR = nebylo dosaženo Obrázek 8: Kaplanova-Meierova křivka celkového přežití podle léčebného ramene ve studii Celkové přežití (%) KEYNOTE-671 (populace podle původního léčebného záměru) Léčebné rameno Pembrolizumab Kontrola Výskyt OS ve 30 měsících HR (95% CI) hodnota p 74 % 68 % 0,72 (0,56; 0,93) 0,00517 Čas v měsících Počet v riziku Pembrolizumab Kontrola Obrázek 9: Kaplanova-Meierova křivka přežití bez příhody podle léčebného ramene ve studii KEYNOTE-671 (populace podle původního léčebného záměru) Léčebné rameno Pembrolizumab Kontrola Výskyt EFS ve 30 měsících HR (95% CI) 57 % 38 % 0,59 (0,48; 0,72) Čas v měsících Přežití bez příhody (%) Počet v riziku Pembrolizumab Kontrola Ve studii KEYNOTE-671 byla provedena post-hoc exploratorní analýza podskupin u pacientů, kteří měli PD-L1 s TPS ≥ 50 % (rameno s pembrolizumabem [n=132; 33 %] vs. rameno s placebem [n=134; 34 %]); s TPS = 1 - 49 % (rameno s pembrolizumabem [n=127; 32 %] vs. rameno s placebem [n=115; 29 %]) a s TPS < 1 % (rameno s pembrolizumabem [n=138; 35 %] vs. rameno s placebem [n=151; 38 %]). HR pro EFS byl 0,48 (95% CI: 0,33; 0,71) u pacientů s TPS ≥ 50 %, 0,52 (95% CI: 0,36; 0,73) u pacientů s TPS = 1 - 49 % a 0,75 (95 % CI: 0,56; 1,01) u pacientů s TPS < 1 %. HR pro OS byl 0,55 (95% CI: 0,33; 0,92) u pacientů s TPS ≥ 50 %, 0,69 (95% CI: 0,44; 1,07) u pacientů s TPS = 1 - 49 % a 0,91 (95% CI: 0,63; 1,32) u pacientů s TPS < 1 %. KEYNOTE-091: Placebem kontrolovaná studie adjuvantní léčby pacientů s resekovaným NSCLC Účinnost pembrolizumabu byla hodnocena ve studii KEYNOTE-091, multicentrické, randomizované, trojitě zaslepené, placebem kontrolované studii u pacientů s NSCLC, kteří mají vysoké riziko (stadium IB [T2a ≥ 4 cm], II nebo IIIA dle 7. vydání AJCC) recidivy po kompletní resekci, bez ohledu na stav exprese PD-L1 v nádoru, a kteří jsou bez předchozí neoadjuvantní radioterapie a/nebo neoadjuvantní chemoterapie a bez předchozí nebo plánované adjuvantní radioterapie pro současnou malignitu. Testování na genomové nádorové aberace/onkogenní řídící mutace nebylo pro zařazení povinné. Následující kritéria výběru definují pacienty s vysokým rizikem recidivy, kteří jsou zahrnuti v terapeutické indikaci a odrážejí populaci pacientů se stadiem IB [T2a ≥ 4 cm], II nebo IIIA podle 7. vydání stagingového systému: velikost nádoru ≥ 4 cm; nebo nádory jakékoli velikosti, které mají status buď N1, nebo N2; nebo nádory, které jsou invazivní do hrudních struktur (přímo napadají parietální pleuru, hrudní stěnu, bránici, nervus phrenicus, mediastinální pleuru, parietální perikard, mediastinum, srdce, velké cévy, průdušnici, nervus laryngeus recurrens, jícen, tělo obratle, karinu); nebo nádory, které postihují hlavní bronchus < 2 cm distálně od kariny, ale bez postižení kariny; nebo nádory, které jsou spojeny s atelektázou nebo obstrukční pneumonitidou celé plíce; nebo nádory se samostatným uzlem (uzly) v témže laloku nebo jiném stejnostranném laloku jako primární nádor. Studie nezahrnovala pacienty, kteří měli status N2 s nádory napadajícími také mediastinum, srdce, velké cévy, průdušnici, nervus laryngeus recurrens, jícen, tělo obratle, karinu, nebo se samostatným nádorovým uzlem (uzly) v jiném stejnostranném laloku. Pacienti mohli dostávat nebo nedostávali adjuvantní chemoterapii podle doporučení jejich lékaře. Pacienti s autoimunitním onemocněním, které vyžadovalo systémovou léčbu během 2 let od začátku léčby; zdravotním stavem vyžadujícím imunosupresi; nebo kteří byli léčeni více než 4 cykly adjuvantní chemoterapie, nebyli zařazeni. Randomizace byla stratifikována podle stadia (IB vs. II vs. IIIA), adjuvantní chemoterapie (žádná adjuvantní chemoterapie vs. adjuvantní chemoterapie), stavu exprese PD-L1 (TPS < 1 % [negativní] vs. TPS 1-49 % vs. TPS ≥ 50 %) a geografické oblasti (západní Evropa vs. východní Evropa vs. Asie vs. zbytek světa). Pacienti byli randomizováni (1:1) k podávání pembrolizumabu v dávce 200 mg (n = 590) nebo placeba (n = 587) intravenózně každé 3 týdny. Léčba pokračovala až do recidivy onemocnění definované zkoušejícím podle RECIST 1.1, nepřijatelné toxicity, nebo přibližně 1 rok (18 dávek). Pacienti podstupovali vyšetření zobrazovacími metodami každých 12 týdnů po první dávce pembrolizumabu během prvního roku, poté každých 6 měsíců během 2. a 3. roku a poté jednou ročně až do konce 5. roku. Po 5. roce se vyšetření zobrazovacími metodami provádí podle místního standardu péče. Z 1 177 randomizovaných pacientů dostalo 1 010 (86 %) adjuvantní léčbu chemoterapií na bázi platiny po kompletní resekci. U těchto 1 010 pacientů ve studii KEYNOTE-091 byly výchozí charakteristiky: medián věku 64 let (rozmezí: 35 až 84 let), 49 % ve věku 65 let nebo více; 68 % muži; a 77 % běloši, 18 % Asijci, 86 % současní nebo bývalí kuřáci. Šedesát jedna procent mělo výkonnostní stav dle ECOG 0 a 39 % mělo výkonnostní stav dle ECOG 1. Dvanáct procent mělo stadium IB (T2a ≥ 4 cm), 57 % mělo stadium II a 31 % mělo stadium IIIA. Třicet devět procent mělo nádorovou expresi PD-L1 s TPS < 1 % [negativní], 33 % mělo s TPS 1-49 %, 28 % mělo s TPS ≥ 50 %. Sedm procent mělo známé mutace EGFR, třicet osm procent bylo bez mutací EGFR a u padesáti šesti procent byl stav mutace EGFR neznámý. Padesát dva procent bylo ze západní Evropy, 20 % z východní Evropy, 17 % z Asie a 11 % ze zbytku světa. Primárními parametry hodnocení účinnosti bylo přežití bez známek onemocnění (DFS – disease-free survival) hodnocené zkoušejícím v celkové populaci a v populaci s nádorovou expresí PD-L1 s TPS ≥ 50 %, kde DFS bylo definováno jako doba mezi datem randomizace a datem první recidivy (lokální/regionální recidivy, vzdálené metastázy), druhé malignity nebo úmrtí, podle toho, co nastalo dříve. Sekundárními parametry hodnocení účinnosti byly DFS hodnocené zkoušejícím v populaci s nádorovou expresí PD-L1 s TPS ≥ 1 % a OS v celkové populaci a v populacích s nádorovou expresí PD-L1 s TPS ≥ 50 % a s TPS ≥ 1 %. Studie prokázala statisticky významné zlepšení DFS v celkové populaci (HR = 0,76 [95% CI: 0,63; 0,91; p = 0,0014]) při předem specifikované průběžné analýze s mediánem doby sledování 32,4 měsíce (rozmezí: 0,6 až 68 měsíců) u pacientů randomizovaných do ramene s pembrolizumabem ve srovnání s pacienty randomizovanými do ramene s placebem. Tabulka 13 a obrázek 10 shrnují výsledky účinnosti u pacientů, kteří dostávali adjuvantní chemoterapii při konečné analýze DFS provedené při mediánu doby sledování 46,7 měsíce (rozmezí: 0,6 až 84,2). V době této analýzy nebyly výsledky OS úplné s pouze 58 % předem specifikovaných příhod OS v celkové populaci. Exploratorní analýza OS naznačila trend ve prospěch pembrolizumabu ve srovnání s placebem s HR 0,79 (95% CI: 0,62; 1,01) u pacientů, kteří dostávali adjuvantní chemoterapii. Tabulka 13: Výsledky účinnosti ve studii KEYNOTE-091 u pacientů, kteří dostávali adjuvantní chemoterapii Cílový parametr Pembrolizumab 200 mg každé3 týdnyn=506 Placebon=504 DFS Počet (%) pacientů s příhodou 225 (44 %) 262 (52 %) Poměr rizik * (95% CI) 0,76 (0,64; 0,91) Medián v měsících (95% CI) 53,8 (46,2; 70,4) 40,5 (32,9; 47,4) * Založeno na multivariačním Coxově regresním modelu Obrázek 10: Kaplanova-Meierova křivka přežití bez známek onemocnění podle léčebného ramene ve studii KEYNOTE-091 (u pacientů, kteří dostávali adjuvantní chemoterapii) Přežití bez známek onemocnění (%) Léčebné rameno Výskyt DFS ve 24 měsících HR (95% CI) Pembrolizumab 67 % 0,76 (0,64; 0,91) Placebo 59 % Čas v měsících Počet v riziku Pembrolizumab Placebo KEYNOTE-024: Kontrolovaná studie u pacientů s NSCLC, kteří dosud nebyli léčeni Bezpečnost a účinnost pembrolizumabu byly hodnoceny ve studii KEYNOTE-024, což byla multicentrická, otevřená, kontrolovaná studie léčby dosud neléčeného metastazujícího NSCLC. Pacienti měli expresi PD-L1 s TPS ≥ 50% zjištěným pomocí testu PD-L1 IHC 22C3 pharmDx TM . Pacienti byli randomizováni (1:1) do skupiny léčené pembrolizumabem v dávce 200 mg každé 3 týdny (n=154) nebo chemoterapií obsahující platinu dle volby zkoušejícího (n=151; včetně pemetrexed+karboplatina, pemetrexed+cisplatina, gemcitabin+cisplatina, gemcitabin+karboplatina nebo paklitaxel+karboplatina. Pacienti s neskvamózním NSCLC mohli dostávat udržovací léčbu pemetrexedem). Pacienti byli pembrolizumabem léčeni do nepřijatelné toxicity nebo do progrese nemoci. Léčba mohla pokračovat i po progresi nemoci, pokud byl pacient klinicky stabilní a zkoušející měl za to, že má z léčby klinický přínos. Pacienti bez progrese nemoci mohli být léčeni po dobu až 24 měsíců. Ze studie byli vyřazeni pacienti s aberacemi nádorového genomu kódujícího EGFR nebo ALK; autoimunitním onemocněním, které v průběhu 2 let léčby vyžadovalo systémovou léčbu; zdravotním stavem vyžadujícím imunosupresi nebo kteří v předchozích 26 měsících byli v oblasti hrudníku ozářeni dávkou větší než 30 Gy. Vyhodnocení stavu nádoru se provádělo každých 9 týdnů. Pacienti léčení chemoterapií, u kterých došlo k nezávisle ověřené progresi nemoci, mohli přejít na léčbu pembrolizumabem. U 305 pacientů studie KEYNOTE-024 byly výchozí charakteristiky následující: medián věku 65 let (54 % ve věku 65 nebo vyšším); 61 % muži; 82 % běloši, 15 % Asijci a stav výkonnosti dle ECOG 0 u 35 % a 1 u 65 % pacientů. 18 % pacientů mělo skvamózní karcinom, 82 % neskvamózní; stadium M1 mělo 99 % pacientů a 9 % mělo metastázy v mozku. Primárním parametrem hodnocení účinnosti bylo přežití bez progrese nemoci (PFS) hodnocené zaslepeným nezávislým centrálním hodnocením (BICR) za využití RECIST 1.1. Sekundárními parametry hodnocení účinnosti byly celkové přežití (OS) a výskyt objektivní odpovědi (ORR) (hodnocené BICR za využití RECIST 1.1). Měřítka účinnosti pro celou populaci podle původního léčebného záměru (ITT) shrnuje tabulka 14. Výsledky PFS a ORR jsou hlášeny z průběžné analýzy při mediánu sledování 11 měsíců. Výsledky OS jsou hlášeny z konečných analýz při mediánu sledování 25 měsíců. Tabulka 14: Výsledky účinnosti ve studii KEYNOTE-024 Cílový parametr Pembrolizumab 200 mg každé 3 týdnyn=154 Chemoterapien=151 PFS Počet (%) pacientů s příhodou 73 (47 %) 116 (77 %) Poměr rizik * (95% CI) 0,50 (0,37; 0,68) Hodnota p † < 0,001 Medián v měsících (95% CI) 10,3 (6,7; NA) 6,0 (4,2; 6,2) OS Počet (%) pacientů s příhodou 73 (47 %) 96 (64 %) Poměr rizik * (95% CI) 0,63 (0,47; 0,86) Hodnota p † 0,002 Medián v měsících (95% CI) 30,0 14,2 (18,3; NA) (9,8; 19,0) Výskyt objektivní odpovědi ORR % (95% CI) 45 % (37; 53) 28 % (21; 36) Úplná odpověď 4% 1% Částečná odpověď 41% 27% Trvání odpovědi ‡ Medián v měsících (rozmezí) Nebylo dosaženo 6,3 (1,9+; 14,5+) (2,1+; 12,6+) % s trváním ≥ 6 měsíců 88 %§ 59 % ¶ * Poměr rizik (pembrolizumab v porovnání s chemoterapií) založeno na stratifikovaném Coxově modelu proporcionálních rizik † Založeno na stratifikovaném log-rank testu ‡ Založeno na pacientech s nejlepší objektivní odpovědí jako potvrzenou úplnou nebo částečnou odpovědí § Založeno na Kaplanových-Meierových odhadech; zahrnuje 43 pacientů s odpověďmi 6 měsíců nebo delšími ¶ Založeno na Kaplanových-Meierových odhadech; zahrnuje 16 pacientů s odpověďmi 6 měsíců nebo delšími NA = není k dispozici Obrázek 11: Kaplanova-Meierova křivka přežití bez progrese nemoci podle léčebného ramene ve studii KEYNOTE-024 (populace podle původního léčebného záměru) Léčebné rameno Výskyt PFS v 6 měsících Výskyt PFS ve 12 měsících HR (95% CI) hodnota p Pembrolizumab 62% Chemoterapie 50% 48% 15% 0,50 (0,37; 0,68) <0,001 100 90 80 70 60 PFS (%) 50 40 30 20 10 Počet v riziku 0 0 3 6 9 12 15 18 Čas v měsících Pembrolizumab: 154 104 89 44 22 3 1 Chemoterapie: 151 99 70 18 9 1 0 Obrázek 12: Kaplanova-Meierova křivka celkového přežití podle léčebného ramene ve studii KEYNOTE-024 (populace podle původního léčebného záměru) Léčebné rameno Pembrolizumab Chemoterapie Výskyt OS ve 12 měsících Výskyt OS ve 24 měsících Relativní riziko (95% CI) hodnota p 70% 55% 52% 35% 0,63 (0,47; 0,86) 0,002 100 90 80 70 OS (%) 60 50 40 30 20 10 Počet v riziku 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 Čas v měsících Pembrolizumab: 154 136 121 112 106 96 89 83 52 22 5 0 Chemoterapie: 151 123 107 88 80 70 61 55 31 16 5 0 V analýze podskupin byl u malého počtu pacientů, kteří nikdy nekouřili, pozorován snížený přínos přežití u pembrolizumabu ve srovnání s chemoterapií; avšak vzhledem k nízkému počtu pacientů nemohou být z těchto údajů učiněny žádné konečné závěry. KEYNOTE-042: Kontrolovaná studie u dosud neléčených pacientů s NSCLC Bezpečnost a účinnost pembrolizumabu byly rovněž hodnoceny ve studii KEYNOTE-042, což byla multicentrická, kontrolovaná studie léčby dosud neléčeného, lokálně pokročilého nebo metastazujícího NSCLC. Design studie byl podobný designu studie KEYNOTE-024, kromě toho, že pacienti měli expresi PD-L1 s TPS ≥ 1 % zjištěným pomocí testu PD-L1 IHC 22C3 pharmDx TM . Pacienti byli randomizováni (1:1) do skupiny léčené pembrolizumabem v dávce 200 mg každé 3 týdny (n=637) nebo chemoterapií obsahující platinu dle volby zkoušejícího (n=637; včetně kombinace pemetrexed+karboplatina nebo paklitaxel+karboplatina. Pacienti s neskvamózním NSCLC mohli dostávat udržovací léčbu pemetrexedem.). Vyhodnocení stavu nádoru se prvních 45 týdnů provádělo každých 9 týdnů a poté každých 12 týdnů. Z 1 274 pacientů ve studii KEYNOTE-042 mělo 599 (47 %) nádory exprimující PD-L1 s TPS ≥ 50 % zjištěným pomocí testu PD-L1 IHC 22C3 pharmDx TM . Výchozí charakteristiky těchto 599 pacientů zahrnovaly: medián věku 63 let (45 % ve věku 65 nebo starší); 69 % muži; 63 % běloši a 32 % Asijci; 17 % Hispánci nebo latinskoamerického původu; a výkonnostní stav dle ECOG 0 u 31 % a 1 u 69 %. Charakteristiky onemocnění byly skvamózní (37 %) a neskvamózní (63 %); stadium IIIA (0,8 %); stadium IIIB (9 %); stadium IV (90 %); a léčené mozkové metastázy (6 %). Primárním parametrem hodnocení účinnosti bylo OS. Sekundárními parametry hodnocení účinnosti byly PFS a ORR (hodnocené BICR za využití RECIST 1.1). Tato studie prokázala statisticky významné zlepšení OS u pacientů, jejichž nádory exprimovaly PD-L1 s TPS ≥ 1 % randomizovaných do skupiny léčené pembrolizumabem v monoterapii v porovnání s chemoterapií (poměr rizik 0,82; 95% interval spolehlivosti 0,71; 0,93 při konečné analýze) a u pacientů, jejichž nádory exprimovaly PDL1 s TPS ≥ 50 % randomizovaných do skupiny léčené pembrolizumabem v monoterapii v porovnání s chemoterapií. Tabulka 15 shrnuje klíčová měřítka účinnosti u populace s TPS ≥ 50 % při konečné analýze provedené po mediánu sledování 15,4 měsíce. Kaplanova-Meierova křivka OS u populace s TPS ≥ 50 % založená na konečné analýze je uvedena na obrázku 13. Tabulka 15: Výsledky hodnocení účinnosti (PD-L1 TPS ≥ 50 %) ve studii KEYNOTE-042 Cílový parametr Pembrolizumab 200 mg každé3 týdnyn=299 Chemoterapien=300 OS Počet (%) pacientů s příhodou 180 (60 %) 220 (73 %) Poměr rizik * (95% CI) 0,70 (0,58; 0,86) Hodnota p † 0,0003 Medián v měsících (95% CI) 20,0 (15,9; 24,2) 12,2 (10,4; 14,6) PFS Počet (%) pacientů s příhodou 238 (80 %) 250 (83 %) Poměr rizik * (95% CI) 0,84 (0,70; 1,01) Medián v měsících (95% CI) 6,5 (5,9; 8,5) 6,4 (6,2; 7,2) Výskyt objektivní odpovědi ORR % (95% CI) 39 % (34, 45) 32 % (27, 38) Úplná odpověď 1 % 0,3 % Částečná odpověď 38 % 32 % Trvání odpovědi ‡ Medián v měsících (rozmezí) 22,0(2,1+; 36,5+) 10,8(1,8+; 30,4+) % s trváním ≥ 18 měsíců 57 % 34 % * Poměr rizik (pembrolizumab v porovnání s chemoterapií) založen na stratifikovaném Coxově modelu proporcionálních rizik † Založeno na stratifikovaném log-rank testu ‡ Založeno na pacientech s nejlepší objektivní odpovědí jako potvrzenou úplnou nebo částečnou odpovědí Obrázek 13: Kaplanova-Meierova křivka celkového přežití podle léčebného ramene ve studii KEYNOTE-042 (pacienti s expresí PD-L1 s TPS ≥ 50 %, populace podle původního léčebného záměru) Výsledky post-hoc exploratorní analýzy podskupin u pembrolizumabu v porovnání s chemoterapií naznačily tendenci ke sníženému přínosu ohledně přežití, jak během prvních 4 měsíců, tak v průběhu celé léčby, u pacientů, kteří nikdy nekouřili. S ohledem na exploratorní povahu analýzy této podskupiny nelze učinit žádné definitivní závěry. KEYNOTE-189: Kontrolovaná studie kombinované terapie u dosud neléčených pacientů s neskvamózním NSCLC Účinnost pembrolizumabu v kombinaci s chemoterapií pemetrexedem a platinou byla hodnocena v multicentrické, randomizované, aktivním komparátorem kontrolované, dvojitě zaslepené studii KEYNOTE-189. Klíčovými kritérii pro zařazení do studie byly metastazující neskvamózní NSCLC, bez přechozí léčby metastazujícího NSCLC a žádné genomové tumorové aberace EGFR nebo ALK. Pacienti s autoimunitním onemocněním, které v průběhu 2 let léčby vyžadovalo systémovou léčbu; pacienti se zdravotním stavem vyžadujícím imunosupresi nebo pacienti, kteří byli v předchozích 26 týdnech v oblasti hrudníku ozářeni dávkou více než 30 Gy, nebyli zařazeni. Pacienti byli randomizováni (2:1) do jednoho z následujících režimů: pembrolizumab v dávce 200 mg s pemetrexedem v dávce 500 mg/m 2 a podle volby zkoušejícího s cisplatinou v dávce 75 mg/m 2 nebo karboplatinou AUC 5 mg/ml/min intravenózně každé 3 týdny ve 4 cyklech, následuje pembrolizumab v dávce 200 mg a pemetrexed v dávce 500 mg/m 2 intravenózně každé 3 týdny (n=410) placebo s pemetrexedem v dávce 500 mg/m 2 a podle volby zkoušejícího s cisplatinou v dávce 75 mg/m 2 nebo karboplatinou AUC 5 mg/ml/min intravenózně každé 3 týdny ve 4 cyklech, následuje placebo a pemetrexed v dávce 500 mg/m 2 intravenózně každé 3 týdny (n=206) Léčba pembrolizumabem pokračovala do zkoušejícím stanovené progrese nemoci definované dle RECIST 1.1, nepřijatelné toxicity nebo maximálně 24 měsíců. Podávání pembrolizumabu bylo povoleno i po progresi nemoci definované dle RECIST zaslepeným nezávislým centrálním hodnocením (BICR) nebo po vysazení pemetrexedu, pokud byl pacient klinicky stabilní a podle úsudku zkoušejícího měl z léčby klinický prospěch. U pacientů, kteří dokončili 24 měsíců léčby nebo u nichž došlo ke kompletní léčebné odpovědi, mohla být léčba pembrolizumabem obnovena při progresi nemoci a podávána až po dobu dalšího 1 roku. Hodnocení nádoru bylo provedeno v 6. a 12. týdnu, poté každý 9. týden. Pacientům léčeným placebem plus chemoterapií, u kterých došlo k nezávisle ověřené progresi nemoci, byl nabídnut pembrolizumab v monoterapii. U 616 pacientů studie KEYNOTE-189 byly výchozí charakteristiky následující: medián věku 64 let (49 % bylo ve věku 65 nebo starší); 59 % muži; 94 % běloši a 3 % Asijci; 43 % mělo výkonnostní stav 0 a 56 % 1 dle ECOG; 31 % bylo PD-L1 negativní (TPS < 1 %) a 18 % mělo při zařazení léčené nebo neléčené mozkové metastázy. Primárními parametry hodnocení účinnosti byly OS a PFS (hodnocené zaslepeným nezávislým centrálním hodnocením s využitím RECIST 1.1). Sekundárními parametry hodnocení účinnosti byly ORR a trvání odpovědi, hodnocené zaslepeným nezávislým centrálním hodnocením s využitím RECIST 1.1. Tabulka 16 shrnuje klíčová měřítka účinnosti a Kaplanovy-Meierovy křivky pro OS a PFS založené na konečné analýze provedené při mediánu doby sledování 18,8 měsíce jsou uvedeny na obrázcích 14 a 15. Tabulka 16: Výsledky účinnosti ve studii KEYNOTE-189 Cílový parametr Pembrolizumab + chemoterapie pemetrexedem + platinoun=410 Placebo + chemoterapie pemetrexedem + platinoun=206 OS * Počet (%) pacientů s příhodou 258 (63 %) 163 (79 %) Poměr rizik † (95% CI) 0,56 (0,46; 0,69) Hodnota p ‡ < 0,00001 Medián v měsících (95% CI) 22,0 10,6 (19,5; 24,5) (8,7; 13,6) PFS Počet (%) pacientů s příhodou 337 (82 %) 197 (96 %) Poměr rizik † (95% CI) 0,49 (0,41; 0,59) Hodnota p ‡ < 0,00001 Medián v měsících (95% CI) 9,0 (8,1; 10,4) 4,9 (4,7; 5,5) Výskyt objektivní odpovědi ORR § % (95% CI) 48 % (43; 53) 20 % (15; 26) Úplná odpověď 1,2 % 0,5 % Částečná odpověď 47 % 19 % Hodnota p ¶ < 0,0001 Trvání odpovědi Medián v měsících (rozmezí) 12,5 7,1 (1,1+; 34,9+) (2,4; 27,8+) % s trváním ≥ 12 měsíců # 53 % 27 % * Celkem 113 pacientů (57 %), kteří ukončili léčbu ve skupině léčené placebem plus chemoterapií, přešlo na léčbu pembrolizumabem v monoterapii nebo dostalo jako následnou léčbu inhibitor kontrolních bodů imunitní reakce (checkpoint inhibitor). † založeno na stratifikovaném Coxově modelu proporcionálních rizik ‡ Založeno na stratifikovaném log-rank testu § Založeno na pacientech s nejlepší objektivní odpovědí jako potvrzenou úplnou nebo částečnou odpovědí ¶ Založeno na Miettinenově a Nurminenově metodě stratifikované podle stavu PD-L1, chemoterapii platinou a kuřáctví # Založeno na Kaplanově-Meierově odhadu Obrázek 14: Kaplanova-Meierova křivka celkového přežití podle léčebného ramene ve studii KEYNOTE-189 (populace podle původního léčebného záměru) Celkové přežití (%) Léčebné rameno Výskyt OS ve 12 měsících Výskyt OS ve 24 měsících HR (95% CI) hodnota p Pembrolizumab 70 % 46 % 0,56 (0,46; 0,69) < 0,00001 Kontrola 48 % 27 % Čas v měsících Počet v riziku Pembrolizumab: Kontrola: Obrázek 15: Kaplanova-Meierova křivka přežití bez progrese nemoci podle léčebného ramene ve studii KEYNOTE-189 (populace podle původního léčebného záměru) Léčebné rameno Výskyt PFS ve 12 měsících Výskyt PFS ve 24 měsících HR (95% CI) hodnota p Pembrolizumab 39 % 22 % 0,49 (0,41; 0,59) < 0,00001 PFS (%) Kontrola 18 % 3 % Čas v měsících Počet v riziku Pembrolizumab: Kontrola: Ve studii KEYNOTE-189 byla provedena analýza u pacientů, kteří měli PD-L1 TPS < 1 % [pembrolizumab v kombinaci: n=127 (31 %) vs. chemoterapie: n=63 (31 %)], TPS 1 až 49 % [pembrolizumab v kombinaci: n=128 (31 %) vs. chemoterapie: n=58 (28 %)] nebo ≥ 50 % [pembrolizumab v kombinaci: n=132 (32 %) vs. chemoterapie: n=70 (34 %)] (viz tabulka 17). Tabulka 17: Výsledky účinnosti ve studii KEYNOTE-189 podle exprese PD-L1 * Cílový parametr Léčbapembrolizumabem v kombinaci Chemoterapie Léčbapembrolizumabem v kombinaci Chemoterapie Léčbapembrolizumabem v kombinaci Chemoterapie TPS < 1 % TPS 1 až 49 % TPS ≥ 50 % OSPoměrrizik † (95% CI) 0,51 (0,36; 0,71) 0,66 (0,46; 0,96) 0,59 (0,40; 0,86) PFSPoměrrizik † (95% CI) 0,67 (0,49; 0,93) 0,53 (0,38; 0,74) 0,35 (0,25; 0,49) ORR % 33 % 14 % 50 % 21 % 62 % 26 % * Založeno na konečné analýze † Poměr rizik (léčba pembrolizumabem v kombinaci v porovnání s chemoterapií) založen na stratifikovaném Coxově modelu proporcionálních rizik Při konečné analýze bylo do studie KEYNOTE-189 zařazeno celkem 57 pacientů s NSCLC ve věku ≥ 75 let (35 do skupiny léčené pembrolizumabem v kombinaci a 22 do kontrolní skupiny). Poměr rizik=1,54 [95% CI 0,76; 3,14] u OS a poměr rizik=1,12 [95% CI 0,56; 2,22] u PFS byly hlášeny pro kombinaci pembrolizumabu vs. chemoterapie v rámci této podskupiny studie. Údaje o účinnosti pembrolizumabu v kombinaci s chemoterapií platinou jsou pro tuto skupinu pacientů omezené. KEYNOTE-407: Kontrolovaná studie kombinované terapie u dosud neléčených pacientů se skvamózním NSCLC Účinnost pembrolizumabu v kombinaci s karboplatinou a paklitaxelem nebo nab-paklitaxelem byla hodnocena ve studii KEYNOTE-407, randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické, placebem kontrolované studii. Klíčovými kritérii pro zařazení do této studie byl metastazující skvamózní NSCLC bez ohledu na expresi PD-L1 v nádoru a žádná předchozí systémová léčba metastazujícího onemocnění. Pacienti s autoimunitním onemocněním, které během 2 let léčby vyžadovalo systémovou terapii; se zdravotním stavem vyžadujícím imunosupresi nebo pacienti, kteří byli léčeni v předchozích 26 týdnech radioterapií v oblasti hrudníku v dávce více než 30 Gy, nebyli zařazeni. Randomizace byla stratifikována podle exprese PD-L1 nádorem (TPS < 1 % [negativní] vs. TPS ≥ 1 %), volby léčby paklitaxelem nebo nab-paklitaxelem zkoušejícím a geografické oblasti (východní Asie vs. jiná oblast než východní Asie). Pacienti byli randomizováni (1:1) do jedné z následujících léčebných skupin léčených intravenózní infuzí: pembrolizumab v dávce 200 mg a karboplatina AUC 6 mg/ml/min 1. den každého 21denního cyklu po 4 cykly a paklitaxel v dávce 200 mg/m 2 1. den každého 21denního cyklu po 4 cykly nebo nab-paklitaxel v dávce 100 mg/m 2 1., 8. a 15. den každého 21denního cyklu po 4 cykly, a následně pembrolizumab v dávce 200 mg každé 3 týdny. Pembrolizumab se 1. den podával před chemoterapií. placebo a karboplatina AUC 6 mg/ml/min 1. den každého 21denního cyklu po 4 cykly a paklitaxel v dávce 200 mg/m 2 1. den každého 21denního cyklu po 4 cykly nebo nab-paklitaxel v dávce 100 mg/m 2 1., 8. a 15. den každého 21denního cyklu po 4 cykly, a následně placebo každé 3 týdny. Léčba pembrolizumabem nebo placebem pokračovala do progrese onemocnění definované dle RECIST 1.1 stanovené BICR, nepřijatelné toxicity nebo maximálně po dobu 24 měsíců. Podávání pembrolizumabu bylo po progresi onemocnění definované dle RECIST povoleno, pokud byl pacient klinicky stabilní a podle hodnocení zkoušejícího měl z léčby klinický prospěch. Pacientům ve skupině léčené placebem byl v době progrese onemocnění nabídnut pembrolizumab v monoterapii. Vyhodnocení stavu nádoru se do 18. týdne provádělo každých 6 týdnů, do 45. týdne každých 9 týdnů a následně každých 12 týdnů. Randomizováno bylo celkem 559 pacientů. Charakteristiky hodnocené populace byly: medián věku 65 let (rozmezí: 29 až 88 let); 55 % ve věku 65 let nebo více; 81 % muži; 77 % běloši; výkonnostní stav dle ECOG 0 (29 %) a 1 (71 %) a 8 % mělo při zařazení léčené mozkové metastázy. Třicet pět procent mělo nádory exprimující PD-L1 s TPS < 1 % [negativní]; 19 % bylo z východní Asie a 60 % dostávalo paklitaxel. Primárními parametry hodnocení účinnosti byly OS a PFS (hodnoceno BICR pomocí RECIST 1.1). Sekundárními parametry hodnocení účinnosti byly ORR a trvání léčebné odpovědi, hodnocené BICR pomocí RECIST 1.1. Tabulka 18 shrnuje klíčové parametry účinnosti a Kaplanovy-Meierovy křivky OS a PFS založené na konečné analýze provedené při mediánu doby sledování 14,3 měsíce jsou uvedeny na obrázcích 16 a 17. Tabulka 18: Výsledky účinnosti ve studii KEYNOTE-407 Cílový parametr Pembrolizumab karboplatina paklitaxel/nab-paklitaxeln=278 Placebo karboplatinapaklitaxel/nab-paklitaxeln=281 OS * Počet (%) pacientů s příhodou 168 (60 %) 197 (70 %) Medián v měsících (95% CI) 17,1 (14,4; 19,9) 11,6 (10,1; 13,7) Poměr rizik † (95% CI) 0,71 (0,58; 0,88) Hodnota p ‡ 0,0006 PFS Počet (%) pacientů s příhodou 217 (78 %) 252 (90 %) Medián v měsících (95% CI) 8,0 (6,3; 8,4) 5,1 (4,3; 6,0) Poměr rizik † (95% CI) 0,57 (0,47; 0,69) Hodnota p ‡ < 0,0001 Výskyt objektivní odpovědi ORR % (95% CI) 63 % (57; 68) 38 % (33; 44) Úplná odpověď 2,2 % 3,2 % Částečná odpověď 60 % 35 % Hodnota p § < 0,0001 Trvání odpovědi Medián v měsících (rozmezí) 8,8 (1,3+; 28,4+) 4,9 (1,3+; 28,3+) % s trváním ≥ 12 měsíců ¶ 38 % 25 % * Celkem 138 pacientů (51 %), kteří ukončili léčbu ve skupině léčené placebem plus chemoterapií, přešlo na léčbu pembrolizumabem v monoterapii nebo dostalo jako následnou léčbu inhibitor kontrolních bodů imunitní reakce (checkpoint inhibitor). † Založeno na stratifikovaném Coxově modelu proporcionálních rizik ‡ Založeno na stratifikovaném log-rank testu § Na základě Miettinenovy a Nurminenovy metody ¶ Na základě Kaplanova-Meierova odhadu Obrázek 16: Kaplanova-Meierova křivka celkového přežití ve studii KEYNOTE-407 Celkové přežití (%) Léčebné rameno Výskyt OS ve 12 měsících Výskyt OS v 18 měsících HR (95% CI) hodnota p Pembrolizumab 65 % 48 % 0,71 (0,58; 0,88) 0,0006 Kontrola 50 % 37 % Počet v riziku Pembrolizumab: Kontrola: Čas v měsících Obrázek 17: Kaplanova-Meierova křivka přežití bez progrese nemoci ve studii KEYNOTE-407 Léčebné rameno Výskyt PFS ve 12 měsících Výskyt PFS v 18 měsících HR (95% CI) hodnota p Pembrolizumab 36 % 26 % 0,57 (0,47; 0,69) < 0,0001 PFS (%) Kontrola 18 % 11 % Počet v riziku Pembrolizumab: Kontrola: Čas v měsících Ve studii KEYNOTE-407 byla provedena analýza u pacientů s PD-L1 TPS < 1 % [rameno pembrolizumab plus chemoterapie: n=95 (34 %) vs. rameno placebo plus chemoterapie: n=99 (35 %)], TPS 1 % až 49 % [rameno pembrolizumab plus chemoterapie: n=103 (37 %) vs. rameno placebo plus chemoterapie: n=104 (37 %)] nebo TPS ≥ 50 % [rameno pembrolizumab plus chemoterapie: n=73 (26 %) vs. rameno placebo plus chemoterapie: n=73 (26 %)] (viz tabulka 19). Tabulka 19: Výsledky účinnosti podle exprese PD-L1 ve studii KEYNOTE-407 * Cílový parametr Léčbapembrolizumabem v kombinaci Chemoterapie Léčbapembrolizumabem v kombinaci Chemoterapie Léčbapembrolizumabem v kombinaci Chemoterapie TPS < 1 % TPS 1až 49 % TPS ≥ 50 % OSPoměrrizik † (95% CI) 0,79 (0,56; 1,11) 0,59 (0,42; 0,84) 0,79 (0,52; 1,21) PFSPoměrrizik † (95% CI) 0,67 (0,49; 0,91) 0,52 (0,38; 0,71) 0,43 (0,29; 0,63) ORR % 67 % 41 % 55 % 42 % 64 % 30 % * Založeno na konečné analýze † Poměr rizik (léčba pembrolizumabem v kombinaci v porovnání s chemoterapií) založen na stratifikovaném Coxově modelu proporcionálních rizik Při konečné analýze bylo do studie KEYNOTE-407 zařazeno celkem 65 pacientů s NSCLC ve věku ≥ 75 let (34 ve skupině léčené pembrolizumabem v kombinaci a 31 v kontrolní skupině). U této podskupiny byl hlášen poměr rizik = 0,81 [95% interval spolehlivosti 0,43; 1,55] při hodnocení OS, poměr rizik = 0,61 [95% interval spolehlivosti 0,34; 1,09] při hodnocení PFS; a ORR 62 % a 45 % při léčbě pembrolizumabem v kombinaci vs. chemoterapie. Údaje o účinnosti pembrolizumabu v kombinaci s chemoterapií založenou na platině jsou u této populace pacientů omezené. KEYNOTE-010: Kontrolovaná studie u pacientů s NSCLC, kteří již byli léčeni chemoterapií Bezpečnost a účinnost pembrolizumabu byla hodnocena ve studii KEYNOTE-010, což byla multicentrická, otevřená, kontrolovaná studie léčby pokročilého NSCLC u pacientů, kteří již byli léčeni chemoterapií obsahující platinu. Pacienti měli expresi PD-L1 s TPS ≥ 1% zjištěným pomocí testu PD-L1 IHC 22C3 pharmDx TM . U pacientů s mutací aktivující EGFR nebo translokací ALK před podáním pembrolizumabu také došlo k progresi nemoci při terapii schválené při těchto mutacích. Pacienti byli randomizováni (1:1:1) do skupiny léčené pembrolizumabem v dávce 2 (n=344) nebo 10 mg/kg bw (n=346) každé 3 týdny nebo docetaxelem v dávce 75 mg/m 2 každé 3 týdny (n=343) do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Do klinické studie nebyli zařazeni pacienti s autoimunitním onemocněním, zdravotním stavem vyžadujícím imunosupresi ani pacienti, kteří byli v předchozích 26 týdnech na hrudníku ozářeni dávkou větší než 30 Gy. Vyhodnocení stavu nádoru bylo prováděno každých 9 týdnů. Výchozí charakteristiky této populace byly: medián věku 63 let (42 % bylo ve věku 65 nebo více); 61 % byli muži; 72 % běloši a 21 % Asijci a 34 % mělo stav výkonnosti ECOG 0 a 66 % mělo stav výkonnosti ECOG 1. Charakteristiky nemoci byly skvamózní (21 %) a neskvamózní (70 %); stadium IIIA (2 %); stadium IIIB (7 %); stadium IV (91 %); stabilní metastázy v mozku (15 %) a incidence mutací byla EGFR (8 %) nebo ALK (1 %). Předchozí léčba zahrnovala režim s platinovým dubletem (100 %); pacienti předtím podstoupili jednu (69 %) nebo dvě nebo více léčebných linií (29 %). Primárními parametry hodnocení účinnosti byly celkové přežití (OS) a přežití bez progrese nemoci (PFS), hodnocené BICR za využití kritérií RECIST 1.1. Sekundárními parametry hodnocení účinnosti byly výskyt celkového přežití a trvání odpovědi. Tabulka 20 shrnuje klíčové parametry účinnosti u celé populace (TPS ≥ 1 %) a u pacientů s TPS ≥ 50 % a obrázek 18 ukazuje Kaplanovu-Meierovu křivku celkového přežití (TPS ≥ 1 %) založenou na konečné analýze s mediánem délky sledování 42,6 měsíce. Tabulka 20: Odpověďna pembrolizumab 2 nebo 10 mg/kg bw každé 3 týdny u pacientů s již léčeným NSCLC ve studii KEYNOTE-010 Cílový parametr Pembrolizumab 2 mg/kg bwkaždé 3 týdny Pembrolizumab 10 mg/kg bwkaždé 3 týdny Docetaxel75 mg/m 2 každé3 týdny TPS ≥ 1 % Počet pacientů 344 346 343 OS Počet (%) pacientů s příhodou 284 (83 %) 264 (76 %) 295 (86 %) Poměr rizik * (95% CI) 0,77 (0,66; 0,91) 0,61 (0,52; 0,73) --- Hodnota p † 0,00128 < 0,001 --- Medián v měsících (95% CI) 10,4 (9,5; 11,9) 13,2 (11,2; 16,7) 8,4 (7,6; 9,5) PFS ‡ Počet (%) pacientů s příhodou 305 (89 %) 292 (84 %) 314 (92 %) Poměr rizik * (95% CI) 0,88 (0,75; 1,04) 0,75 (0,63; 0,89) --- Hodnota p † 0,065 < 0,001 --- Medián v měsících (95% CI) 3,9 (3,1; 4,1) 4,0 (2,7; 4,5) 4,1 (3,8; 4,5) Výskyt objektivní odpovědi ‡ ORR % (95% CI) 20 % (16; 25) 21 % (17; 26) 9 % (6; 13) Úplná odpověď 2 % 3 % 0 % Částečná odpověď 18 % 18 % 9 % Trvání odpovědi ‡, § Medián v měsících (rozmezí) Nebylo dosaženo(2,8; 46,2+) 37,8(2,0+; 49,3+) 7,1(1,4+; 16,8) % přetrvávajících ¶ 42 % 43 % 6 % Cílový parametr Pembrolizumab 2 mg/kg bwkaždé 3 týdny Pembrolizumab 10 mg/kg bwkaždé 3 týdny Docetaxel75 mg/m 2 každé3 týdny TPS ≥ 50% Počet pacientů 139 151 152 OS Počet (%) pacientů s příhodou 97 (70 %) 102 (68 %) 127 (84 %) Poměr rizik * (95% CI) 0,56 (0,43; 0,74) 0,50 (0,38; 0,65) --- Hodnota p † < 0,001 < 0,001 --- Medián v měsících (95% CI) 15,8 (10,8; 22,5) 18,7 (12,1; 25,3) 8,2 (6,4; 9,8) PFS ‡ Počet (%) pacientů s příhodou 107 (77 %) 115 (76 %) 138 (91 %) Poměr rizik * (95% CI) 0,59 (0,45; 0,77) 0,53 (0,41; 0,70) --- Hodnota p † < 0,001 < 0,001 --- Medián v měsících (95% CI) 5,3 (4,1; 7,9) 5,2 (4,1; 8,1) 4,2 (3,8; 4,7) Výskyt objektivní odpovědi ‡ ORR % (95% CI) 32 % (24; 40) 32 % (25; 41) 9 % (5; 14) Úplná odpověď 4 % 4 % 0 % Částečná odpověď 27 % 28 % 9 % Trvání odpovědi ‡, § Medián v měsících (rozmezí) Nebylo dosaženo(2,8; 44,0+) 37,5(2,0+; 49,3+) 8,1(2,6; 16,8) % přetrvávajících ¶ 55 % 47 % 8 % * Poměr rizik (pembrolizumab v porovnání s docetaxelem) založen na stratifikovaném Coxově modelu proporcionálních rizik † Založeno na stratifikovaném log-rank testu ‡ Vyhodnoceno BICR za využití kritérií RECIST 1.1 § Založeno na pacientech s nejlepší objektivní odpovědí jako potvrzenou úplnou nebo částečnou odpovědí ¶ Přetrvávající odpověď zahrnuje všechny respondéry, kteří byli v době analýzy naživu, bez progrese onemocnění, nezahájili novou protinádorovou léčbu a nebyli vyřazeni z následného sledování (follow-up) Obrázek 18: Kaplanova-Meierova křivka celkového přežití podle léčebného ramene ve studii KEYNOTE-010 (pacienti s expresí PD-L1 s TPS ≥ 1 %, populace podle původního léčebného záměru) 100 90 Léčebné rameno Výskyt OS v 24 měsících Výskyt OS v 36 měsících HR (95% CI) hodnota p Pembrolizumab 2 mg/kg 28 % 20 % 0,77 (0,66; 0,91) 0,00128 Pembrolizumab 10 mg/kg 36 % 26 % 0,61 (0,52; 0,73) 0,00001 Docetaxel 14 % 11 % 80 70 Celkové přežití (%) 60 50 40 30 20 10 0 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Počet v riziku Pembrolizumab 2 mg/kg: 344 261 177 136 111 91 72 67 36 17 2 0 0 Pembrolizumab 10 mg/kg: 346 262 197 159 137 120 99 84 50 28 3 0 0 Docetaxel: 343 226 135 90 57 44 40 35 20 13 2 0 0 Čas v měsících Výsledky účinnosti byly v ramenech léčených 2 mg/kg bw a 10 mg/kg bw pembrolizumabu podobné. Výsledky účinnosti ohledně celkového přežití byly na základě meziskupinového porovnání konzistentní bez ohledu na stáří vzorku nádoru (nový vs. archivní). V analýzách podskupin byl u pacientů, kteří nikdy nekouřili nebo u pacientů s nádory nesoucími mutace aktivující EGFR, kteří dostávali alespoň chemoterapii na bázi platiny a inhibitor tyrosinkinázy, pozorován snížený přínos přežití u pembrolizumabu ve srovnání s docetaxelem; avšak vzhledem k nízkému počtu pacientů nemohou být z těchto údajů učiněny žádné konečné závěry. Bezpečnost a účinnost pembrolizumabu u pacientů s nádory, které neexprimují PD-L1 nebyla stanovena. Maligní mezoteliom pleury KEYNOTE-483: Kontrolovaná studie kombinované terapie u pacientů s neléčeným neresekovatelným pokročilým nebo metastazujícím maligním mezoteliomem pleury (MPM) Účinnost pembrolizumabu v kombinaci s chemoterapií pemetrexedem a platinou byla hodnocena ve studii KEYNOTE-483, multicentrické, randomizované, otevřené, aktivním komparátorem kontrolované studii. Klíčovými kritérii pro zařazení byl neresekovatelný pokročilý nebo metastazující MPM bez předchozí systémové léčby pokročilého/metastazujícího onemocnění. Pacienti byli zařazeni bez ohledu na nádorovou expresi PD-L1. Pacienti s autoimunitním onemocněním, které vyžadovalo systémovou léčbu během 3 let od začátku léčby, nebo zdravotním stavem vyžadujícím imunosupresi nebyli zařazeni. Randomizace byla stratifikována podle histologického podtypu (epiteloidní vs. jiný než epiteloidní). Pacienti byli randomizováni (1:1) do jednoho z následujících léčebných ramen; veškerá studijní medikace byla podávána intravenózní infuzí: Pembrolizumab v dávce 200 mg s pemetrexedem v dávce 500 mg/m 2 a cisplatinou v dávce 75 mg/m 2 nebo karboplatinou AUC 5-6 mg/ml/min 1. den každého 21denního cyklu po dobu až 6 cyklů, následovaný pembrolizumabem v dávce 200 mg každé 3 týdny (n=222). Pembrolizumab byl podáván před chemoterapií 1. den. Pemetrexed v dávce 500 mg/m 2 a cisplatina v dávce 75 mg/m 2 nebo karboplatina AUC 5-6 mg/ml/min 1. den každého 21denního cyklu po dobu až 6 cyklů (n=218). Léčba pembrolizumabem pokračovala až do zkoušejícím stanovené progrese onemocnění podle modifikovaných kritérií dle RECIST 1.1 pro mezoteliom (mRECIST), nepřijatelné toxicity nebo maximálně po dobu 24 měsíců. Vyhodnocení stavu nádoru bylo prováděno každých 6 týdnů po dobu 18 týdnů a poté každých 12 týdnů. U 95 pacientů s jinou než epiteloidní histologií ve studii KEYNOTE-483 byly výchozí charakteristiky: medián věku 71 let (rozmezí: 48-85 let) se 76 % ve věku 65 let nebo starší; 83 % muži; 85 % běloši, 15 % neuvedeno nebo neznámo; 1 % Hispánci nebo latinskoamerického původu a 44 % s výkonnostním stavem dle ECOG 0 a 56 % s výkonnostním stavem dle ECOG 1. Primárním parametrem hodnocení účinnosti bylo OS. Dalšími parametry hodnocení účinnosti byly PFS, ORR a DoR hodnocené BICR pomocí mRECIST. Studie prokázala statisticky významné zlepšení v celkové populaci pro OS [HR 0,79; 95% CI 0,64; 0,98; hodnota p 0,0162] a PFS [HR 0,80; 95% CI 0,65; 0,99; hodnota p 0,0194] v konečné analýze a pro ORR [52 % (95% CI, 45; 59) vs. 29 % (95% CI, 23; 35); hodnota p < 0,00001] v průběžné analýze u pacientů randomizovaných k léčbě pembrolizumabem v kombinaci s chemoterapií ve srovnání s pacienty randomizovanými k léčbě samotnou chemoterapií. Tabulka 21 shrnuje klíčové parametry účinnosti a obrázky 19 a 20 ukazují Kaplanovy-Meierovy křivky pro OS a PFS na základě konečné analýzy s mediánem doby sledování 9,8 měsíce (rozmezí: 0,9 až 60,3 měsíce) u pacientů s jiným než epiteloidním maligním mezoteliomem pleury. Tabulka 21: Výsledky účinnosti ve studii KEYNOTE-483 u pacientů s jiným než epiteloidním maligním mezoteliomem pleury Cílový parametr Pembrolizumab 200 mg každé 3 týdny +chemoterapie pemetrexedem + platinou(n=46) Chemoterapie pemetrexedem + platinou (n=49) OS Počet (%) pacientů s příhodou 37 (80 %) 44 (90 %) Poměr rizik * (95% CI) 0,57 (0,36; 0,89) Medián v měsících † (95% CI) 12,3 (8,7; 21,2) 8,2 (5,8; 9,8) PFS Počet (%) pacientů s příhodou 36 (78 %) 38 (78 %) Poměr rizik * (95% CI) 0,47 (0,29; 0,77) Medián v měsících † (95% CI) 7,1 (4,5; 9,8) 4,5 (4,0; 6,4) Výskyt objektivní odpovědi ORR % (95% CI) ‡ 41 % (27; 57) 6 % (1; 17) Trvání odpovědi † Medián v měsících (rozmezí) 11,1 (1,3+; 38,9+) 4,0 (2,4+; 5,2) * Založeno na Coxově regresním modelu s Efronovou metodou vázání údajů s léčbou jako kovariátou† Z metody odhadu limitu produktu (Kaplanova-Meierova) pro cenzorovaná data‡ Na základě přesné metody pro binomická data Obrázek 19: Kaplanova-Meierova křivka celkového přežití u pacientů s jiným než epiteloidním MPM ve studii KEYNOTE-483 Celkové přežití (%) Léčebné rameno Pembrolizumab + chemoterapie Kontrola HR (95% CI) 0,57 (0,36; 0,89) Počet v riziku Pembrolizumab + chemoterapie Kontrola Čas v měsících Obrázek 20: Kaplanova-Meierova křivka přežití bez progrese nemoci u pacientů s jiným než epiteloidním MPM ve studii KEYNOTE-483 Přežití bez progrese nemoci (%) Léčebné rameno Pembrolizumab + chemoterapie Kontrola HR (95% CI) 0,47 (0,29; 0,77) Počet v riziku Pembrolizumab + chemoterapie Kontrola Čas v měsících Klasický Hodgkinův lymfom KEYNOTE-204: Kontrolovaná studie u pacientů s relabujícím nebo refrakterním klasickým Hodgkinovým lymfomem (cHL) Účinnost pembrolizumabu byla hodnocena ve studii KEYNOTE-204, randomizované, otevřené, aktivním komparátorem kontrolované studii u 304 pacientů s relabujícím nebo refrakterním cHL. Do studie nebyli zařazeni pacienti s aktivní, neinfekční pneumonitidou, po alogenní transplantaci (HSCT) v posledních 5 letech (nebo > 5 letech, ale se symptomy GVHD), s aktivním autoimunitním onemocněním, se zdravotním stavem vyžadujícím imunosupresi nebo s aktivní infekcí vyžadující systémovou léčbu. Randomizace byla stratifikována podle předchozí ASCT (ano vs. ne) a stavu onemocnění po první linii léčby (primární refrakterní vs. relaps méně než 12 měsíců po dokončení vs. relaps 12 měsíců nebo více po dokončení). Pacienti byli randomizováni (1:1) do jednoho z následujících léčebných ramen: Pembrolizumab v dávce 200 mg intravenózně každé 3 týdny Brentuximab vedotin (BV) v dávce 1,8 mg/kg bw intravenózně každé 3 týdny. Pacienti dostávali pembrolizumab v dávce 200 mg intravenózně každé 3 týdny až do nepřijatelné toxicity nebo dokumentované progrese onemocnění, nebo maximálně 35 cyklů. V současné době jsou k dispozici omezené údaje o trvání odpovědi po ukončení léčby pembrolizumabem ve 35. cyklu. Odpověď byla hodnocena každých 12 týdnů, přičemž první plánované vyšetření po zařazení do studie bylo ve 12. týdnu. Mezi 304 pacienty ve studii KEYNOTE-204 byla subpopulace 112 pacientů, u nichž před zařazením do studie selhala transplantace, a 137 pacientů, u nichž selhaly 2 nebo více předchozích terapií, přičemž ASCT nebyla možností léčby v době zařazení do studie. Výchozí charakteristiky u těchto 249 pacientů byly: medián věku 34 let (11 % ve věku 65 let nebo vyšším); 56 % muži; 80 % běloši a 7 % Asijci a 58 % mělo stav výkonnosti ECOG 0 a 41 % mělo stav výkonnosti ECOG 1. Přibližně 30 % pacientů bylo refrakterních vůči prvoliniové léčbě a přibližně 45 % pacientů v minulosti podstoupilo ASCT. Nodulární skleróza byla více zastoupeným histologickým podtypem cHL (přibližně 81%) a velká nádorová masa (bulky disease), B symptomy a postižení kostní dřeně byly přítomné u přibližně 21 %, 28 % a 4 % pacientů, v tomto pořadí. Primárním parametrem hodnocení účinnosti bylo PFS a sekundárním parametrem hodnocení účinnosti byl ORR, oba parametry byly hodnoceny BICR podle revidovaných kritérií International Working Group (IWG) z roku 2007. Dodatečný primární parametr hodnocení účinnosti, OS, nebyl v době analýzy formálně hodnocen. V populaci podle původního léčebného záměru (ITT) byl medián doby následného sledování u 151 pacientů léčených pembrolizumabem 24,9 měsíce (rozmezí: 1,8 až 42,0 měsíce). Výsledky počáteční analýzy vedly k HR u PFS 0,65 (95% CI: 0,48; 0,88) s jednostrannou hodnotou p 0,0027. ORR byl 66 % pro pembrolizumab ve srovnání s 54 % pro standardní léčbu s hodnotou p 0,0225. Tabulka 22 shrnuje výsledky účinnosti u subpopulace. Výsledky účinnosti u této subpopulace byly v souladu s výsledky u ITT populace. Kaplanova-Meierova křivka PFS pro tuto subpopulaci je uvedena na obrázku 21. Tabulka 22: Výsledky účinnosti u pacientů s cHL, u nichž před zařazením do studie selhala transplantace nebo u nichž selhaly 2 nebo více předchozích terapií, přičemž ASCT nebyla možností léčby, ve studii KEYNOTE-204 Cílový parametr Pembrolizumab200 mg každé3 týdny n=124 Brentuximab vedotin1,8 mg/kg bwkaždé 3 týdny n=125 PFS Počet (%) pacientů s příhodou 68 (55 %) 75 (60 %) Poměr rizik * (95% CI) 0,66 (0,47; 0,92) Medián v měsících (95% CI) 12,6 (8,7; 19,4) 8,2 (5,6; 8,8) Výskyt objektivní odpovědi ORR ‡ % (95% CI) 65 % (56,3; 73,6) 54 % (45,3; 63,3) Úplná odpověď 27 % 22 % Částečná odpověď 39 % 33 % Stabilní onemocnění 12 % 23 % Trvání odpovědi Medián v měsících (rozmezí) 20,5 (0,0+; 33,2+) 11,2 (0,0+; 33,9+) Počet (% ¶ ) pacientů s trváním ≥ 6 měsíců 53 (80,8 %) 28 (61,2 %) Počet (% ¶ ) pacientů s trváním ≥ 12 měsíců 37 (61,7 %) 17 (49,0 %) * Založen na stratifikovaném Coxově modelu proporcionálních rizik ‡ Založeno na pacientech s nejlepší celkovou odpovědí jako úplná nebo částečná odpověď ¶ Založeno na Kaplanově-Meierově odhadu Obrázek 21: Kaplanova-Meierova křivka přežití bez progrese nemoci podle léčebného ramene u pacientů s cHL, u nichž před zařazením do studie selhala transplantace nebo u nichž selhaly 2 nebo více předchozích terapií, přičemž ASCT nebyla možností léčby, ve studii KEYNOTE-204 Přežití bez progrese nemoci (%) Léčebné rameno Výskyt PFS ve 12 měsících Výskyt PFS ve 24 měsících Relativní riziko (95% CI) Pembrolizumab 53 % 35 % 0,66 (0,47; 0,92) Brentuximab Vedotin 35 % 24 % Počet v riziku Pembrolizumab: Brentuximab Vedotin: Čas v měsících KEYNOTE-087 a KEYNOTE-013: Otevřené studie u pacientů s relabujícím nebo refrakterním cHL Účinnost pembrolizumabu byla hodnocena ve studiích KEYNOTE-087 a KEYNOTE-013, dvou multicentrických, otevřených studiích léčby 241 pacientů s cHL. Tyto studie zařadily pacienty, u nichž selhala ASCT a BV, kteří nebyli vhodní k ASCT, protože po záchranné chemoterapii nedosáhli kompletní nebo parciální remise a u kterých selhal BV, nebo u kterých selhala ASCT a BV nedostávali. U pěti hodnocených subjektů nebylo možno provést ASCT z jiných důvodů než selhání záchranné chemoterapie. Obě studie zařazovaly pacienty bez ohledu na expresi PD-L1. Ani do jedné ze studií nemohli být zařazeni pacienti s aktivní, neinfekční pneumonitidou, po alogenní transplantaci v posledních 5 letech (nebo > 5 letech, ale s GVHD), aktivním autoimunitním onemocněním nebo zdravotním stavem vyžadujícím imunosupresi. Pacienti dostávali pembrolizumab v dávce 200 mg každé 3 týdny (n=210; KEYNOTE-087) nebo 10 mg/kg bw každé 2 týdny (n=31; KEYNOTE-013) do vzniku nepřijatelné toxicity nebo doložené progrese onemocnění. Výchozí charakteristiky pacientů ve studii KEYNOTE-087 byly následující: medián věku 35 let (9 % ve věku 65 let nebo vyšším); 54 % muži; 88 % běloši a 49 % mělo stav výkonnosti ECOG 0 a 51 % mělo stav výkonnosti ECOG 1. Medián počtu předchozích linií léčby podaných k léčbě cHL byl 4 (rozmezí: 1 až 12). Osmdesát jedno procento pacientů bylo refrakterních vůči nejméně jedné předchozí léčbě, včetně 34 %, kteří byli refrakterní vůči prvoliniové léčbě. Šedesát jedno procento pacientů podstoupilo ASCT, u 38 % nebyla transplantace vhodná; 17 % nedostávalo v minulosti brentuximab vedotin a 37 % pacientů bylo předtím léčeno ozařováním. Podtypy nemoci byly 81 % nodulární skleróza, 11 % smíšená buněčnost, 4 % s lymfocytární predominancí a 2 % s lymfocytární deplecí. U pacientů ze studie KEYNOTE-013 byly výchozí charakteristiky: medián věku 32 let (7 % ve věku 65 let nebo vyšším), 58 % muži, 94 % běloši a 45 % mělo stav výkonnosti ECOG 0 a 55 % mělo stav výkonnosti ECOG 1. Medián počtu předchozích linií léčby podaných k léčbě cHL byl 5 (rozmezí: 2 až 15). Osmdesát čtyři procenta byla refrakterní vůči nejméně jedné předchozí léčbě, včetně 35 %, kteří byli refrakterní vůči prvoliniové léčbě. Sedmdesát čtyři procenta pacientů podstoupila ASCT, u 26 % nebyla transplantace vhodná a 45 % pacientů bylo předtím léčeno ozařováním. Podtypy nemoci byly 97 % nodulární skleróza a 3 % smíšená buněčnost. Primární parametry hodnocení účinnosti (ORR a CRR) byly hodnoceny BICR podle revidovaných kritérií IWG z roku 2007. Sekundárními parametry hodnocení účinnosti byly trvání odpovědi, PFS a OS. Odpověď byla ve studiích KEYNOTE-087 a KEYNOTE-013 hodnocena každých 12, respektive 8 týdnů, přičemž první plánované vyšetření po zařazení do studie bylo ve 12. týdnu. Hlavní výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulce 23. Tabulka 23: Výsledky účinnosti ve studiích KEYNOTE-087 a KEYNOTE-013 KEYNOTE-087 * KEYNOTE-013 † Cílový parametr Pembrolizumab 200 mg každé 3 týdnyn=210 Pembrolizumab 10 mg/kg bw každé2 týdnyn=31 Výskyt objektivní odpovědi ‡ ORR % (95% CI) 71 % (64,8; 77,4) 58 % (39,1; 75,5) Kompletní remise 28 % 19 % Parciální remise 44 % 39 % Trvání odpovědi ‡ Medián v měsících (rozmezí) 16,6 (0,0+; 62,1+) § Nebylo dosaženo (0,0+;45,6+) ¶ % s trváním ≥ 12 měsíců 59 % # 70 % Þ % s trváním ≥ 24 měsíců 45 % ß --- % s trváním ≥ 60 měsíců 25 % à --- Doba do odpovědi Medián v měsících (rozmezí) 2,8 (2,1; 16,5) § 2,8 (2,4; 8,6) ¶ OS Počet (%) pacientů s příhodou 59 (28 %) 6 (19 %) 12měsíční výskyt OS 96 % 87 % 24měsíční výskyt OS 91 % 87 % 60měsíční výskyt OS 71 % --- * Medián doby následného sledování 62,9 měsíce † Medián doby následného sledování 52,8 měsíce ‡ Hodnoceno BICR podle revidovaných kritérií IWG z roku 2007 podle PET CT skenů § U pacientů (n=150) s odpovědí dle nezávislé kontroly ¶ U pacientů (n=18) s odpovědí dle nezávislé kontroly # Na základě Kaplanova-Meierova odhadu; zahrnuje 62 pacientů s odpověďmi trvajícími 12 měsíců nebo více Þ Na základě Kaplanova-Meierova odhadu; zahrnuje 7 pacientů s odpověďmi trvajícími 12 měsíců nebo více ß Na základě Kaplanova-Meierova odhadu; zahrnuje 37 pacientů s odpověďmi trvajícími 24 měsíců nebo více à Na základě Kaplanova-Meierova odhadu; zahrnuje 4 pacienty s odpověďmi trvajícími 60 měsíců nebo více Účinnost u starších pacientů Celkově bylo ve studiích KEYNOTE-087, KEYNOTE-013 a KEYNOTE-204 pembrolizumabem léčeno 46 pacientů s cHL ve věku ≥ 65 let. Údaje od těchto pacientů jsou příliš omezené na to, aby bylo možno o účinnosti u této populace učinit nějaké závěry. Uroteliální karcinom KEYNOTE-A39: Kontrolovaná studie kombinované terapie s enfortumabem vedotinem pro první linii léčby neresekovatelného nebo metastazujícího uroteliálního karcinomu Účinnost pembrolizumabu v kombinaci s enfortumabem vedotinem byla hodnocena ve studii KEYNOTE-A39, otevřené, multicentrické, randomizované, aktivním komparátorem kontrolované studii, do které bylo zařazeno 886 pacientů s neresekovatelným nebo metastazujícím uroteliálním karcinomem. Ze studie byli vyřazeni pacienti s autoimunitním onemocněním nebo zdravotním stavem vyžadujícím imunosupresi, s aktivními metastázami do CNS, s probíhající senzorickou nebo motorickou neuropatií stupně ≥ 2 nebo s nekontrolovaným diabetem definovaným jako hemoglobin A1C (HbA1c) ≥ 8 % nebo HbA1c ≥ 7 % s přidruženými příznaky diabetu, s pneumonitidou nebo jinými formami intersticiálního plicního onemocnění. Pacienti, kteří dostávali neoadjuvantní chemoterapii nebo pacienti, kteří dostávali adjuvantní chemoterapii po cystektomii, byli zařazeni do studie, pokud k recidivě došlo > 12 měsíců po dokončení léčby. Pokud pacienti vykazovali alespoň jedno z následujících kritérií, byla u nich léčba cisplatinou považována za nevhodnou: rychlost glomerulární filtrace 30–59 ml/min, výkonnostní stav dle ECOG ≥ 2, ztráta sluchu stupně ≥ 2 nebo srdeční selhání třídy III dle NYHA. Pacientům randomizovaným do ramene s gemcitabinem a chemoterapií založenou na platině bylo povoleno dostávat udržovací imunoterapii. Randomizace byla stratifikována podle vhodnosti pro léčbu cisplatinou (způsobilý nebo nezpůsobilý), exprese PD-L1 (CPS ≥ 10 nebo CPS < 10 zjištěné pomocí testu PD-L1 IHC 22C3 pharmDx TM ) a jaterních metastáz (přítomné nebo nepřítomné). Pacienti byli randomizováni (1:1) do jednoho z následujících léčebných ramen; veškerá studijní medikace byla podávána intravenózní infuzí; Pembrolizumab v dávce 200 mg po dobu 30 minut 1. den a enfortumab vedotin v dávce 1,25 mg/kg 1. a 8. den každého 21denního cyklu. Gemcitabin v dávce 1 000 mg/m 2 1. a 8. den a podle volby zkoušejícího cisplatina v dávce 70 mg/m 2 nebo karboplatina (AUC 4,5 nebo 5 mg/ml/min dle lokálních pokynů) 1. den každého 21denního cyklu. Léčba pembrolizumabem a enfortumabem vedotinem pokračovala až do progrese onemocnění definované dle RECIST v1.1, nepřijatelné toxicity nebo po dobu maximálně 35 cyklů u pembrolizumabu (až přibližně 2 roky). Hodnocení stavu nádoru bylo prováděno každých 9 týdnů po dobu 18 měsíců a poté každých 12 týdnů. U 886 pacientů s uroteliálním karcinomem byly výchozí charakteristiky: medián věku 69 let; 77 % muži; a 67 % běloši. Devadesát pět procent mělo onemocnění M1 a 5 % mělo onemocnění M0. Sedmdesát tři procent mělo primární nádor v dolním traktu a 27 % v horním traktu. Padesát čtyři procent bylo vhodných pro léčbu cisplatinou, 58 % mělo PD-L1 s CPS ≥ 10 a 72 % mělo viscerální metastázy, včetně 22 % s jaterními metastázami. Dvacet procent mělo normální funkci ledvin a 37 % bylo charakterizováno lehkou poruchou funkce ledvin, 41 % středně těžkou poruchou funkce ledvin a 2 % těžkou poruchou funkce ledvin. Devadesát sedm procent mělo výkonnostní stav dle ECOG 0-1 a 3 % mělo výkonnostní stav dle ECOG 2. Osmdesát pět procent mělo histologii karcinomu z přechodných buněk (TCC), 2 % mělo TCC s jinou histologií a 6 % mělo TCC se skvamózní diferenciací. Třicet dva procent pacientů v rameni s gemcitabinem a chemoterapií založené na platině dostávalo udržovací imunoterapii. Primárními parametry hodnocení účinnosti byly PFS hodnocené BICR podle RECIST v1.1 a OS. Sekundárními parametry hodnocení byly ORR a DoR hodnocené BICR podle RECIST v1.1 a doba do progrese bolesti (TTPP - time to pain progression). Studie prokázala statisticky významné zlepšení OS, PFS a ORR u pacientů randomizovaných k léčbě pembrolizumabem v kombinaci s enfortumabem vedotinem ve srovnání s pacienty randomizovanými k léčbě gemcitabinem a chemoterapií založenou na platině. Medián doby sledování u 442 pacientů léčených pembrolizumabem a enfortumabem vedotinem byl 17,3 měsíce (rozmezí: 0,3 až 37,2 měsíce). Klíčové parametry účinnosti jsou shrnuty v tabulce 24 a na obrázcích 22 a 23. Tabulka 24: Výsledky účinnosti ve studii KEYNOTE-A39 Cílový parametr Pembrolizumabv dávce 200 mg každé 3 týdny v kombinaci s enfortumabem vedotinemn=442 Gemcitabin + chemoterapie založená na platině s udržovacíimunoterapií nebo bez ní n=444 OS Počet (%) pacientů s příhodou 133 (30 %) 226 (51 %) Medián v měsících (95% CI) 31,5 (25,4; NR) 16,1 (13,9; 18,3) Poměr rizik * (95% CI) 0,47 (0,38; 0,58) Hodnota p † < 0,00001 PFS Počet (%) pacientů s příhodou 223 (50 %) 307 (69 %) Medián v měsících (95% CI) 12,5 (10,4; 16,6) 6,3 (6,2; 6,5) Poměr rizik * (95% CI) 0,45 (0,38; 0,54) Hodnota p † < 0,00001 Výskyt objektivní odpovědi ‡ ORR § % (95% CI) 68 % (63,1; 72,1) 44 % (39,7; 49,2) Hodnota p ¶ < 0,00001 Trvání odpovědi Medián v měsících (rozmezí) NR (2,0+; 28,3+) 7,0(1,5+; 30,9+) * Založeno na stratifikovaném Coxově regresním modelu proporcionálních rizik † Dvoustranná hodnota p založená na stratifikovaném log-rank testu ‡ Zahrnuje pouze pacienty s měřitelným onemocněním při zařazení § Založeno na pacientech s nejlepší celkovou odpovědí jako potvrzenou úplnou nebo částečnou odpovědí ¶ Dvoustranná hodnota p založená na Cochranově-Mantelově-Haenszelově testu stratifikovaném dle exprese PD-L1, vhodnosti pro léčbu cisplatinou a jaterních metastáz NR = nebylo dosaženo Celkové přežití (%) Obrázek 22: Kaplanova-Meierova křivka celkového přežití ve studii KEYNOTE-A39 Pembrolizumab + EV 90 % 78 % 0,47 (0,38; 0,58) < 0,00001 Chemoterapie 82 % 61 % Léčebné rameno Výskyt OS v 6 měsících Výskyt OS ve 12 měsících HR (95% CI) hodnota p Čas v měsících EV Počet v riziku Pembrolizumab + Chemoterapie Přežití bez progrese nemoci (%) Obrázek 23: Kaplanova-Meierova křivka přežití bez progrese nemoci ve studii KEYNOTE-A39 Pembrolizumab + EV 73 % 51 % 0,45 (0,38; 0,54) < 0,00001 Chemoterapie 61 % 22 % Léčebné rameno Výskyt PFS v 6 měsících Výskyt PFS ve 12 měsících HR (95% CI) hodnota p Čas v měsících EV Počet v riziku Pembrolizumab + Chemoterapie KEYNOTE-045: Kontrolovaná studie u pacientů s uroteliálním karcinomem, kteří již byli léčeni chemoterapií obsahující platinu Bezpečnost a účinnost pembrolizumabu byla hodnocena ve studii KEYNOTE-045, multicentrické, otevřené, randomizované (1:1), kontrolované studii léčby lokálně pokročilého nebo metastazujícího uroteliálního karcinomu u pacientů s nemocí progredující při chemoterapii obsahující platinu nebo po ní. Pacienti museli předtím k léčbě lokálně pokročilé/metastazující nemoci nebo jako neoadjuvantní/adjuvantní léčbu dostat prvoliniový režim obsahující platinu, přičemž k recidivě/progresi došlo ≤12 měsíců po dokončení léčby. Pacienti byli randomizováni (1:1) do skupiny léčené buď pembrolizumabem 200 mg každé 3 týdny (n=270), nebo do skupiny léčené některým z následujících chemoterapeutických režimů dle volby zkoušejícího, všechny podávané intravenózně každé 3 týdny (n=272): paklitaxel 175 mg/m 2 (n=84), docetaxel 75 mg/m 2 (n=84) nebo vinflunin 320 mg/m 2 (n=87). Pacienti byli pembrolizumabem léčeni do nepřijatelné toxicity nebo progrese onemocnění. Léčba mohla pokračovat i po progresi, pokud byl pacient klinicky stabilní a zkoušející měl za to, že z ní má klinický přínos. Pacienti bez progrese onemocnění mohli být léčeni až 24 měsíců. Ze studie byli vyřazeni pacienti s autoimunitním onemocněním, zdravotním stavem vyžadujícím imunosupresi a pacienti, kteří již dostali více než 2 linie systémové chemoterapie metastazujícího uroteliálního karcinomu. Pacienti s výkonnostním stavem 2 dle ECOG museli mít hemoglobin ≥10 g/dl, nesměli mít jaterní metastázy a poslední dávku předchozího chemoterapeutického režimu museli dostat ≥ 3 měsíce před zařazením. Vyhodnocení stavu nádoru bylo provedeno 9 týdnů po první dávce, poté se první rok provádělo každých 6 týdnů a následně každých 12 týdnů. Celkem 542 pacientů randomizovaných ve studii KEYNOTE-045 mělo tyto výchozí charakteristiky: medián věku 66 let (rozmezí: 26 až 88 let), 58 % bylo ve věku 65 nebo vyšším; 74 % byli muži; 72 % byli běloši a 23 % Asijci; 56 % mělo výkonnostní stav dle ECOG 1 a 1 % mělo výkonnostní stav dle ECOG 2 a 96 % mělo chorobu M1 a 4 % chorobu M0. Osmdesát sedm procent pacientů mělo viscerální metastázy, včetně 34 % s jaterními metastázami. Osmdesát šest procent mělo primární nádor v dolní části traktu a 14 % mělo primární nádor v horní části traktu. U patnácti procent pacientů došlo k progresi onemocnění po předchozí neoadjuvantní nebo adjuvantní chemoterapii obsahující platinu. Dvacet jedno procento předtím dostalo 2 systémové režimy při metastázách. Sedmdesát šest procent pacientů předtím dostávalo cisplatinu, 23 % karboplatinu a 1 % bylo léčeno jinými na platině založenými režimy. Primárními parametry hodnocení účinnosti byly OS a PFS, hodnocené BICR za využití RECIST v1.1. Sekundárními parametry hodnocení účinnosti byly ORR (hodnoceno BICR za využití RECIST v1.1) a trvání odpovědi. Tabulka 25 shrnuje klíčové parametry účinnosti u populace podle původního léčebného záměru v konečné analýze. Kaplanova-Meierova křivka založená na konečné analýze OS je uvedena na obrázku 24. Tato studie u pacientů randomizovaných do skupiny léčené pembrolizumabem prokázala v porovnání s chemoterapií statisticky významná zlepšení OS a ORR. Ohledně PFS mezi pembrolizumabem a chemoterapií žádný statisticky významný rozdíl nebyl. Tabulka 25: Odpověď na pembrolizumab 200 mg každé 3 týdny ve studii KEYNOTE-045 u pacientů s uroteliálním karcinomem, kteří již byli léčeni chemoterapií Cílový parametr Pembrolizumab 200 mg každé3 týdnyn=270 Chemoterapien=272 OS Počet (%) pacientů s příhodou 200 (74 %) 219 (81 %) Poměr rizik * (95% CI) 0,70 (0,57; 0,85) Hodnota p † < 0,001 Medián v měsících (95% CI) 10,1 (8,0; 12,3) 7,3 (6,1; 8,1) PFS ‡ Počet (%) pacientů s příhodou 233 (86 %) 237 (87 %) Poměr rizik * (95% CI) 0,96 (0,79; 1,16) Hodnota p † 0,313 Medián v měsících (95% CI) 2,1 (2,0; 2,2) 3,3 (2,4; 3,6) Výskyt objektivní odpovědi ‡ ORR % (95% CI) 21 % (16; 27) 11 % (8; 15) Hodnota p § < 0,001 Úplná odpověď 9 % 3 % Částečná odpověď 12 % 8 % Stabilní nemoc 17 % 34 % Trvání odpovědi ‡,¶ Medián v měsících (rozmezí) Nebylo dosaženo(1,6+; 30,0+) 4,4(1,4+; 29,9+) Počet (% # ) pacientů s trváním ≥ 6 měsíců 46 (84 %) 8 (47 %) Počet (% # ) pacientů s trváním ≥ 12 měsíců 35 (68 %) 5 (35 %) * Poměr rizik (pembrolizumab v porovnání s chemoterapií) založen na stratifikovaném Coxově modelu proporcionálních rizik † Založeno na stratifikovaném log-rank testu ‡ Hodnoceno BICR za využití RECIST 1.1 § Na základě Miettinenovy a Nurminenovy metody ¶ Založeno na pacientech s nejlepší objektivní odpovědí jako potvrzenou úplnou nebo částečnou odpovědí # Na základě Kaplanova-Meierova odhadu Obrázek 24: Kaplanova-Meierova křivka celkového přežití podle léčebného ramene ve studii KEYNOTE-045 (populace podle původního léčebného záměru) Léčebné rameno Výskyt OS v 6 měsících Výskyt OS ve 12 měsících HR (95% CI) hodnota p Pembrolizumab 64 % Kontrola 57 % 44 % 30 % 0,70 (0,57; 0,85) 0,00015 100 90 80 Celkové přežití (%) 70 60 50 40 30 20 10 0 Počet v riziku 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 Čas v měsících Pembrolizumab: 270 226 195 170 148 132 116 105 98 86 80 76 67 52 33 14 7 0 0 0 0 Kontrola 272 234 173 140 109 91 73 62 59 47 42 35 34 24 18 10 4 0 0 0 0 Ve studii KEYNOTE-045 byla provedena analýza u pacientů kteří měli PD-L1 CPS <10 [pembrolizumab: n=186 (69 %) vs. chemoterapie: n=176 (65 %)] nebo ≥ 10 [pembrolizumab: n=74 (27 %) vs. chemoterapie: n=90 (33 %)] v léčebném rameni s pembrolizumabem i v léčebném rameni s chemoterapií (viz tabulka 26). Tabulka 26: OS podle exprese PD-L1 Exprese PD-L1 Pembrolizumab Chemoterapie OS podle exprese PD-L1Počet (%) pacientů s příhodou * Poměr rizik † (95 % CI) CPS <10 140 (75 %) 144 (82 %) 0,75 (0,59; 0,95) CPS ≥10 53 (72 %) 72 (80 %) 0,55 (0,37; 0,81) * Založeno na konečné analýze † Poměr rizik (pembrolizumab v porovnání s chemoterapií) založen na stratifikovaném Coxově modelu proporcionálních rizik Pacienty hlášené výsledky (patient-reported outcomes, PRO) byly hodnoceny pomocí EORTC QLQ-C30. U pacientů léčených pembrolizumabem byla v porovnání s chemoterapií dle volby zkoušejícího pozorována prodloužená doba do zhoršení celkového zdravotního stavu/kvality života dle EORTC QLQ-C30 (poměr rizik 0,70; 95% CI 0,55-0,90). Během 15 týdnů následného sledování měli pacienti léčení pembrolizumabem stabilní celkový zdravotní stav/kvalitu života, zatímco u pacientů léčených chemoterapií dle volby zkoušejícího došlo ke zhoršení celkového zdravotního stavu/kvality života. Tyto výsledky je nutno interpretovat v kontextu otevřeného uspořádání studie a musí se tedy brát s opatrností. KEYNOTE-052: Otevřená studie u pacientů s uroteliálním karcinomem, u kterých není vhodná chemoterapie obsahující cisplatinu Bezpečnost a účinnost pembrolizumabu byla hodnocena ve studii KEYNOTE-052, multicentrické, otevřené studii léčby lokálně pokročilého nebo metastazujícího uroteliálního karcinomu u pacientů, u kterých nebyla vhodná chemoterapie obsahující cisplatinu. Pacienti dostávali pembrolizumab v dávce 200 mg každé 3 týdny do vzniku nepřijatelné toxicity nebo progrese onemocnění. Léčba mohla pokračovat i po progresi, pokud byl pacient klinicky stabilní a zkoušející měl za to, že z ní má klinický přínos. Pacienti bez progrese onemocnění mohli být léčeni až 24 měsíců. Ze studie byli vyřazeni pacienti s autoimunitním onemocněním nebo zdravotním stavem vyžadujícím imunosupresi. Vyhodnocení stavu nádoru bylo provedeno 9 týdnů po první dávce, poté se první rok provádělo každých 6 týdnů a následně každých 12 týdnů. Celkem 370 pacientů s uroteliálním karcinomem, u kterých nebyla chemoterapie obsahující cisplatinu vhodná, mělo tyto výchozí charakteristiky: medián věku 74 let (82 % ve věku 65 nebo vyšším); 77 % byli muži a 89 % běloši a 7 % Asijci. Osmdesát osm procent mělo chorobu M1 a 12 % mělo chorobu M0. Osmdesát pět procent pacientů mělo viscerální metastázy, včetně 21 % s jaterními metastázami. Důvody nevhodnosti cisplatiny zahrnovaly: výchozí clearance kreatininu < 60 ml/min (50 %), výkonnostní stav dle ECOG 2 (32 %), výkonnostní stav dle ECOG 2 a výchozí clearance kreatininu < 60 ml/min (9 %) a jiné (srdeční selhání třídy III, periferní neuropatie stupně 2 nebo vyššího a ztráta sluchu stupně 2 nebo vyššího; 9 %). Devadesát procent pacientů nebylo dosud léčeno a 10 % předtím dostalo adjuvantní nebo neoadjuvantní chemoterapii založenou na platině. Osmdesát jedno procento mělo primární nádor v dolním traktu a 19 % pacientů mělo primární nádor v horním traktu. Primárním parametrem hodnocení účinnosti byl ORR hodnocené BICR za využití RECIST 1.1. Sekundárními parametry hodnocení účinnosti byly trvání odpovědi, PFS a OS. Tabulka 27 shrnuje klíčové parametry hodnocení účinnosti u populace studie z konečné analýzy založené u všech pacientů na mediánu doby následného sledování 11,4 měsíce (rozmezí: 0,1 až 41,2 měsíce). Tabulka 27: Odpověďna pembrolizumab 200 mg každé 3 týdny ve studii KEYNOTE-052 u pacientů s uroteliálním karcinomem, u kterých nebyla chemoterapie obsahující cisplatinu vhodná Cílový parametr n=370 Výskyt objektivní odpovědi * ORR % (95% CI) 29 % (24; 34) Výskyt kontroly onemocnění † 47 % Úplná odpověď 9 % Částečná odpověď 20 % Stabilní onemocnění 18 % Trvání odpovědi Medián v měsících (rozmezí) 30,1(1,4+; 35,9+) % s trváním ≥ 6 měsíců 81 % ‡ Doba do odpovědi Medián v měsících (rozmezí) 2,1 (1,3; 9,0) PFS * Medián v měsících (95% CI) 2,2 (2,1; 3,4) 6měsíční výskyt PFS 33 % 12měsíční výskyt PFS 22 % OS Medián v měsících (95% CI) 11,3 (9,7; 13,1) 6měsíční výskyt OS 67 % 12měsíční výskyt OS 47 % * Hodnoceno BICR za využití RECIST 1.1 † Na základě nejlepší odpovědi stabilní onemocnění nebo lepší ‡ Na základě Kaplanových-Meierových odhadů; zahrnuje 84 pacientů s odpovědí trvající 6 měsíců nebo déle Ve studii KEYNOTE-052 byla provedena analýza u pacientů, kteří měli nádor exprimující PD-L1 s CPS < 10 (n=251; 68%) nebo ≥10 (n=110; 30 %) zjištěným pomocí testu PD-L1 IHC 22C3 pharmDx TM (viz tabulka 28). Tabulka 28: ORR a OS podle exprese PD-L1 Cílový parametr CPS < 10 n=251 CPS ≥ 10 n=110 Výskyt objektivní odpovědi * ORR % (95% CI) 20 % (16; 26) 47 % (38; 57) OS Medián v měsících (95% CI) 10 (8; 12) 19 (12; 29) 12měsíční výskyt OS 41 % 61 % * BICR s použitím RECIST 1.1 KEYNOTE-361 je randomizovaná, kontrolovaná, otevřená klinická studie fáze III hodnotící pembrolizumab s nebo bez kombinované chemoterapie obsahující platinu (např. buď cisplatina nebo karboplatina s gemcitabinem) oproti chemoterapii v první linii léčby u pacientů s pokročilým anebo metastazujícím uroteliálním karcinomem. Výsledky studie KEYNOTE-361 pro pembrolizumab v kombinaci s chemoterapií neprokázaly statisticky významné zlepšení PFS hodnoceného BICR podle RECIST 1.1 (HR 0,78; 95% CI: 0,65; 0,93; hodnota p=0,0033) a OS (HR 0,86; 95% CI: 0,72; 1,02; hodnota p=0,0407) ve srovnání s chemoterapií samotnou. Dle předem stanoveného hierarchického pořadí testování nebylo možné provést žádné formální testy statistické významnosti u pembrolizumabu ve srovnání s chemoterapií. Klíčové výsledky účinnosti pembrolizumabu v monoterapii u pacientů, u nichž byla zkoušejícím vybrána karboplatina místo cisplatiny jako lepší volba chemoterapie, byly v souladu s výsledky studie KEYNOTE-052. Výsledky účinnosti u pacientů, jejichž nádory vykazují expresi PD-L1 s CPS ≥ 10, byly podobné jako u celkové populace, pro kterou byla jako volba chemoterapie vybrána karboplatina. Viz tabulka 29 a obrázky 25 a 26. Tabulka 29: Odpověďna pembrolizumab 200 mg každé 3 týdny nebo chemoterapii u pacientů s dosud neléčeným uroteliálním karcinomem, u nichž byla zkoušejícím vybrána karboplatina místo cisplatiny jako lepší volba chemoterapie ve studii KEYNOTE-361 Cílový parametr Pembrolizumabn=170 Chemoterapien=196 Pembrolizumab CPS ≥ 10n=84 Chemoterapie CPS ≥ 10n=89 Výskyt objektivníodpovědi * ORR % (95% CI) 28 % (21,1; 35,0) 42 % (34,8; 49,1) 30 % (20,3; 40,7) 46 % (35,4; 57,0) Úplná odpověď 10 % 11 % 12 % 18 % Částečná odpověď 18 % 31 % 18 % 28 % Trvání odpovědi * Medián v měsících(rozmezí) NR (3,2+; 36,1+) 6,3 (1,8+; 33,8+) NR (4,2; 36,1+) 8,3 (2,1+; 33,8+) % s trváním ≥12 měsíců † 57 % 30 % 63 % 38 % PFS * Medián v měsících(95% CI) 3,2 (2,2; 5,5) 6,7 (6,2; 8,1) 3,9 (2,2; 6,8) 7,9 (6,1; 9,3) 12měsíční výskyt PFS 25 % 24 % 26 % 31 % OS Medián v měsících(95% CI) 14,6 (10,2; 17,9) 12,3 (10,0; 15,5) 15,6 (8,6; 19,7) 13,5 (9,5; 21,0) 12měsíční výskyt OS 54 % 51 % 57 % 54 % * Hodnoceno BICR za využití RECIST 1.1 † Na základě Kaplanova-Meierova odhadu NR = nebylo dosaženo Obrázek 25: Kaplanova-Meierova křivka celkového přežití podle léčebného ramene ve studii KEYNOTE-361 (populace podle původního léčebného záměru, volbou karboplatina) Celkové přežití (%) Léčebné rameno Výskyt OS ve 12 měsících Výskyt OS ve 24 měsících HR (95% CI) hodnota p Pembrolizumab 54 % 36 % 0,83 (0,65; 1,06) 0,0693 Standard 51 % 29 % Počet v riziku Pembrolizumab: Standard: Čas v měsících Obrázek 26: Kaplanova-Meierova křivka celkového přežití podle léčebného ramene ve studii KEYNOTE-361 (pacienti s expresí PD-L1 s CPS ≥ 10, populace podle původního léčebného záměru, volbou karboplatina) Celkové přežití (%) Léčebné rameno Výskyt OS ve 12 měsících Výskyt OS ve 24 měsících HR (95% CI) hodnota p Pembrolizumab 57 % 39 % 0,82 (0,57; 1,17) 0,1324 Standard 54 % 35 % Počet v riziku Pembrolizumab: Standard: Čas v měsících Skvamózní karcinom hlavy a krku KEYNOTE-689: Kontrolovaná studie neoadjuvantní a adjuvantní léčby pacientů s resekovatelným lokálněpokročilým HNSCC Účinnost pembrolizumabu byla hodnocena ve studii KEYNOTE-689, randomizované, multicentrické, otevřené studii s aktivním komparátorem provedené u 714 pacientů s resekovatelným lokálně pokročilým (stadium III–IVA) HNSCC. Pacienti s aktivním autoimunitním onemocněním vyžadujícím systémovou léčbu během dvou let léčby nebo se zdravotním stavem vyžadujícím imunosupresi nebyli zařazeni do studie. Randomizace byla stratifikována podle primárního místa nádoru (orofarynx/ústní dutina vs. hrtan vs. hypofarynx), stadia nádoru dle AJCC 8. vydání (III vs. IVA) a stavu PD-L1 (TPS ≥ 50 % vs. TPS < 50 %). Pacienti byli randomizováni (1:1) do jednoho z následujících léčebných ramen: Léčebné rameno A: Neoadjuvantní pembrolizumab v dávce 200 mg po dobu 2 cyklů před chirurgickou resekcí. Do 6 týdnů po chirurgickém výkonu pembrolizumab v dávce 200 mg po dobu 3 cyklů v kombinaci buď s radioterapií + 3 cykly současně podávané cisplatiny v dávce 100 mg/m 2 každé 3 týdny u pacientů s patologickými znaky vysokého rizika po chirurgickém výkonu, nebo pouze radioterapií u pacientů bez patologických znaků vysokého rizika po chirurgickém výkonu. Poté následoval pembrolizumab v dávce 200 mg každé 3 týdny po dobu až 12 cyklů. Léčebné rameno B: Bez neoadjuvantní léčby před chirurgickým výkonem. Do 6 týdnů po chirurgickém výkonu buď radioterapie + 3 cykly současně podávané cisplatiny v dávce 100 mg/m 2 každé 3 týdny u pacientů s patologickými znaky vysokého rizika po chirurgickém výkonu, nebo pouze radioterapie u pacientů bez patologických znaků vysokého rizika po chirurgickém výkonu. Patologické znaky vysokého rizika jsou definovány přítomností pozitivních okrajů nebo extranodálního rozšíření po chirurgické resekci. Léčba pembrolizumabem pokračovala do progrese onemocnění definované dle RECIST v1.1 hodnocené BICR, do dokončení léčby (17 cyklů), progrese onemocnění znemožňující definitivní chirurgický výkon, recidivy onemocnění v adjuvantní fázi, progrese onemocnění u pacientů, kteří neprodělali chirurgický výkon nebo měli neúplnou resekci a vstoupili do adjuvantní fáze, nebo do nepřijatelné toxicity. Vyhodnocení stavu nádoru bylo provedeno před operací v 6. týdnu v neoadjuvantní fázi. Po zahájení adjuvantní fáze bylo vyhodnocení stavu nádoru provedeno 12 týdnů po ukončení RT ± cisplatiny a poté každé 3 měsíce až do konce 3. roku; následně každých 6 měsíců až do konce 5. roku. V léčebném rameni A podstoupilo chirurgický výkon 89 % pacientů oproti 88 % v rameni B. V rameni A obdrželo 29 % pacientů cisplatinu plus radioterapii a 46 % podstoupilo pouze radioterapii. V rameni B obdrželo 40 % pacientů cisplatinu plus radioterapii a 39 % podstoupilo pouze radioterapii. Z těchto 714 pacientů ve studii KEYNOTE-689 mělo 682 (96 %) nádory s expresí PD-L1 s CPS ≥ 1 zjištěným pomocí testu PD-L1 IHC 22C3 pharmDx TM . Výchozí charakteristiky těchto 682 pacientů byly: medián věku 60 let (rozmezí: 22 až 87 let), 33 % ve věku 65 let nebo vyšším; 79 % muži; 78 % běloši, 13 % Asijci a 2,5 % černoši; 43 % mělo výkonnostní stav dle ECOG 1 a 79 % byli bývalí/současní kuřáci. Čtyři procenta pacientů měla HPV-pozitivní nádory a 26 % mělo onemocnění ve stadiu III, 74 % mělo onemocnění ve stadiu IVA. Primárním parametrem hodnocení účinnosti bylo EFS hodnocené BICR, definované jako doba od randomizace do prvního výskytu kterékoli z následujících příhod: progrese onemocnění znemožňující definitivní chirurgický výkon, lokální nebo vzdálená progrese či recidiva onemocnění, nebo úmrtí z jakékoliv příčiny. Druhotný primární maligní nádor nebyl považován za příhodu. Dalšími parametry hodnocení účinnosti byly mPR hodnocená BIPR, OS a pCR hodnocená BIPR. V první předem specifikované průběžné analýze v celkové populaci studie prokázala statisticky významné zlepšení EFS (HR 0,73; 95% CI: 0,58; 0,92; hodnota p 0,00411) u pacientů randomizovaných do ramene léčeného pembrolizumabem v kombinaci s radioterapií se současným podáváním cisplatiny nebo bez ní ve srovnání s pacienty randomizovanými do ramene léčeného radioterapií se současným podáváním cisplatiny nebo bez ní. V průběžné analýze nebylo OS formálně testováno. Tabulka 30 shrnuje klíčové výsledky účinnosti pro předem stanovenou podskupinu pacientů, jejichž nádory exprimovaly PD-L1 s CPS ≥ 1 při mediánu doby sledování 27,0 měsíce (rozmezí: 0,5 až 66,5 měsíce). Obrázky 27 a 28 zobrazují Kaplanovy-Meierovy křivky pro EFS a OS. Tabulka 30: Výsledky účinnosti ve studii KEYNOTE-689 u pacientů s expresí PD-L1 (CPS ≥ 1) Cílový parametr Pembrolizumab 200 mg každé3 týdny sRT s nebo bezcisplatiny n=347 RT s nebo bez cisplatiny n=335 EFS Počet (%) pacientů s příhodou 128 (37 %) 156 (47 %) Medián v měsících * (95% CI) 59,7 (37,9; NR) 29,6 (19,5; 41,9) Poměr rizik † (95% CI) 0,70 (0,55; 0,89) Hodnota p ‡ 0,00140 OS Počet (%) pacientů s příhodou 106 (31 %) 128 (38 %) Medián v měsících * (95% CI) NR (NR; NR) 61,8 (49,2; NR) Poměr rizik † (95% CI) 0,72 (0,56; 0,94) * Z metody odhadu limitu produktu (Kaplanova-Meierova) pro cenzorovaná data † Založeno na Coxově regresním modelu s Efronovou metodou vázání údajů s léčbou jako kovariátou stratifikovanou dle primárního místa nádoru a stadia nádoru ‡ Jednostranná hodnota p na základě log-rank testu stratifikovaného dle primárního místa nádoru a stadia nádoru: ve srovnání s hranicí jednostranné hodnoty p 0,0124 NR = nebylo dosaženo Obrázek 27: Kaplanova-Meierova křivka přežití bez příhody podle léčebného ramene ve studii KEYNOTE-689 u pacientů s expresí PD-L1 (CPS ≥ 1) Přežití bez příhody (%) Léčebné rameno HR (95% CI) Pembrolizumab 0,70 (0,55; 0,89) SoC Čas v měsících Počet v riziku Pembrolizumab SoC Obrázek 28: Kaplanova-Meierova křivka celkového přežití podle léčebného ramene ve studii KEYNOTE-689 u pacientů s expresí PD-L1 (CPS ≥ 1) Celkové přežití (%) Léčebné rameno HR (95% CI) Pembrolizumab 0,72 (0,56; 0,94) SoC Čas v měsících Počet v riziku Pembrolizumab SoC KEYNOTE-048: Kontrolovaná studie monoterapie a kombinované terapie u dosud neléčených pacientů s HNSCC s recidivujícím nebo metastazujícím onemocněním Účinnost pembrolizumabu byla hodnocena ve studii KEYNOTE-048, multicentrické, randomizované, otevřené studii s aktivním komparátorem u pacientů s histologicky potvrzeným metastazujícím nebo recidivujícím HNSCC ústní dutiny, hltanu nebo hrtanu, kteří dosud nebyli na recidivující nebo metastazující onemocnění systémově léčeni, a u nichž se mělo za to, že je lokální terapií nelze léčit. Pacienti s nazofaryngeálním karcinomem, aktivním autoimunitním onemocněním vyžadujícím během dvou let systémovou léčbu nebo se zdravotním stavem vyžadujícím imunosupresi nebyli do studie zařazeni. Randomizace byla stratifikována podle nádorové exprese PD-L1 (TPS ≥ 50 % nebo < 50 %), statutu HPV (pozitivní nebo negativní) a výkonnostního stavu dle ECOG (0 vs. 1). Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1:1 do jedné z následujících léčebných skupin: Pembrolizumab v dávce 200 mg každé 3 týdny Pembrolizumab v dávce 200 mg každé 3 týdny, karboplatina AUC 5 mg/ml/min každé týdny nebo cisplatina v dávce 100 mg/m 2 každé 3 týdny a 5-FU v dávce 1 000 mg/m 2 /den dny kontinuálně každé 3 týdny (maximálně 6 cyklů platiny a 5-FU) cetuximab v dávce 400 mg/m 2 nasycovací dávka, poté 250 mg/m 2 jednou týdně, karboplatina AUC 5 mg/ml/min každé 3 týdny nebo cisplatina v dávce 100 mg/m 2 každé 3 týdny a 5-FU v dávce 1 000 mg/m 2 /den 4 dny kontinuálně každé 3 týdny (maximálně 6 cyklů platiny a 5-FU) Léčba pembrolizumabem pokračovala do zkoušejícím stanovené progrese onemocnění definované dle RECIST 1.1, nepřijatelné toxicity nebo po dobu maximálně 24 měsíců. Podávání pembrolizumabu po progresi onemocnění definované dle RECIST bylo povoleno, pokud byl pacient klinicky stabilní a zkoušející měl za to, že léčba bude mít klinický prospěch. Vyhodnocení stavu nádoru bylo prováděno v 9. týdnu a pak každých 6 týdnů během prvního roku, následně každých 9 týdnů do uplynutí 24 měsíců. Z 882 pacientů ve studii KEYNOTE-048 mělo 754 (85 %) nádory s expresí PD-L1 s CPS ≥ 1 zjištěným pomocí testu PD-L1 IHC 22C3 pharmDx TM . Výchozí charakteristiky u hodnocených 754 pacientů zahrnovaly: medián věku 61 let (rozmezí: 20 až 94 let); 36 % ve věku 65 nebo vyšším; 82 % muži; 74 % běloši a 19 % Asijci; 61 % výkonnostní stav dle ECOG 1 a 77 % bývalí/současní kuřáci. Charakteristiky nemoci byly: 21 % HPV pozitivní a 95 % mělo onemocnění ve stadiu IV (stadium IVa 21 %, stadium IVb 6 % a stadium IVc 69 %). Primárními parametry hodnocení účinnosti byly OS a PFS (hodnoceno BICR podle RECIST 1.1). Studie prokázala statisticky významné zlepšení OS u všech pacientů randomizovaných do skupiny léčené pembrolizumabem v kombinaci s chemoterapií v porovnání se standardní léčbou (HR 0,72; 95% CI 0,60 – 0,87) a u pacientů, jejichž nádory exprimovaly PD-L1 s CPS ≥ 1, randomizovaných do skupiny léčené pembrolizumabem v monoterapii v porovnání se standardní léčbou. Tabulky 31 a 32 shrnují klíčové výsledky účinnosti pembrolizumabu u pacientů, jejichž nádory exprimovaly PD-L1 s CPS ≥ 1, ve studii KEYNOTE-048 při konečné analýze provedené po mediánu sledování 13 měsíců u pembrolizumabu v kombinaci s chemoterapií a po mediánu sledování 11,5 měsíce u pembrolizumabu v monoterapii. Kaplanovy-Meierovy křivky OS založené na konečné analýze jsou uvedeny na obrázcích 29 a 30. Tabulka 31: Výsledky účinnosti pembrolizumabu plus chemoterapie ve studii KEYNOTE-048 s expresí PD-L1 (CPS ≥ 1) Cílový parametr Pembrolizumab + chemoterapie platinou +5-FUn=242 Standardní léčba * n=235 OS Počet (%) pacientů s příhodou 177 (73 %) 213 (91 %) Medián v měsících (95% CI) 13,6 (10,7; 15,5) 10,4 (9,1; 11,7) Poměr rizik † (95% CI) 0,65 (0,53; 0,80) Hodnota p ‡ 0,00002 PFS Počet (%) pacientů s příhodou 212 (88 %) 221 (94 %) Medián v měsících (95% CI) 5,1 (4,7; 6,2) 5,0 (4,8; 6,0) Poměr rizik † (95% CI) 0,84 (0,69; 1,02) Hodnota p ‡ 0,03697 Výskyt objektivní odpovědi ORR § % (95% CI) 36 % (30,3; 42,8) 36 % (29,6; 42,2) Úplná odpověď 7 % 3 % Částečná odpověď 30 % 33 % Hodnota p ¶ 0,4586 Trvání odpovědi Medián v měsících (rozmezí) 6,7 (1,6+; 39,0+) 4,3 (1,2+; 31,5+) % s trváním ≥ 6 měsíců 54 % 34 % * Cetuximab, platina a 5-FU † Založeno na stratifikovaném Coxově modelu proporcionálních rizik ‡ Založeno na stratifikovaném log-rank testu § Odpověď: nejlepší objektivní odpověď jako potvrzená úplná odpověď nebo částečná odpověď ¶ Na základě Miettinenovy a Nurminenovy metody stratifikované podle ECOG (0 vs. 1), statutu HPV (pozitivní vs. negativní) a statutu PD-L1 (silně pozitivní vs. nikoli silně pozitivní) Obrázek 29: Kaplanova-Meierova křivka celkového přežití u pembrolizumabu plus chemoterapie ve studii KEYNOTE-048 s expresí PD-L1 (CPS ≥ 1) Léčebné rameno Výskyt OS ve 12 měsících Výskyt OS ve 24 měsících HR (95% CI) hodnota p Pembrolizumab + Chemo 55% Standard 44% 31% 17% 0,65 (0,53; 0,80) 0,00002 100 90 80 70 Celkové přežití (%) 60 50 40 30 20 10 Počet v riziku 0 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Čas v měsících Pembrolizumab + Chemo: 242 197 144 109 84 70 52 29 5 0 0 Standard: 235 191 122 83 54 35 17 5 1 0 0 Tabulka 32: Výsledky účinnosti pembrolizumabu v monoterapii ve studii KEYNOTE-048 s expresí PD-L1 (CPS ≥ 1) Cílový parametr Pembrolizumab n=257 Standardní léčba * n=255 OS Počet (%) pacientů s příhodou 197 (77 %) 229 (90 %) Medián v měsících (95% CI) 12,3 (10,8; 14,3) 10,3 (9,0; 11,5) Poměr rizik † (95% CI) 0,74 (0,61; 0,90) Hodnota p ‡ 0,00133 PFS Počet (%) pacientů s příhodou 228 (89 %) 237 (93 %) Medián v měsících (95% CI) 3,2 (2,2; 3,4) 5,0 (4,8; 6,0) Poměr rizik † (95% CI) 1,13 (0,94; 1,36) Hodnota p ‡ 0,89580 Výskyt objektivní odpovědi ORR § % (95% CI) 19,1 % (14,5; 24,4) 35 % (29,1; 41,1) Úplná odpověď 5 % 3 % Částečná odpověď 14 % 32 % Hodnota p ¶ 1,0000 Trvání odpovědi Medián v měsících (rozmezí) 23,4 (1,5+; 43,0+) 4,5 (1,2+; 38,7+) % s trváním ≥6 měsíců 81 % 36 % * Cetuximab, platina a 5-FU † Založeno na stratifikovaném Coxově modelu proporcionálních rizik ‡ Založeno na stratifikovaném log-rank testu § Odpověď: nejlepší objektivní odpověď jako potvrzená úplná odpověď nebo částečná odpověď ¶ Na základě Miettinenovy a Nurminenovy metody stratifikované podle ECOG (0 vs. 1), statutu HPV (pozitivní vs. negativní) a statutu PD-L1 (silně pozitivní vs. nikoli silně pozitivní) Obrázek 30: Kaplanova-Meierova křivka celkového přežití u pembrolizumabu v monoterapii ve studii KEYNOTE-048 s expresí PD-L1 (CPS ≥ 1) Léčebné rameno Výskyt OS ve 12 měsících Výskyt OS ve 24 měsících HR (95% CI) hodnota p Pembrolizumab 50% Standard 44% 29% 17% 0,74 (0,61; 0,90) 0,00133 100 90 80 70 60 Celkové přežití (%) 50 40 30 20 10 Počet v riziku 0 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Čas v měsících Pembrolizumab: 257 197 152 110 91 70 43 21 13 1 0 Standard: 255 207 131 89 59 40 21 9 5 0 0 Ve studii KEYNOTE-048 byla u pacientů, jejichž nádor exprimoval PD-L1 s CPS ≥ 20, provedena analýza [pembrolizumab plus chemoterapie: n=126 (49 %) vs. standardní léčba: n=110 (43 %) a pembrolizumab v monoterapii: n=133 (52 %) vs. standardní léčba: n=122 (48 %)] (viz tabulka 33). Tabulka 33: Výsledky účinnosti pembrolizumabu plus chemoterapie a pembrolizumabu v monoterapii podle exprese PD-L1 ve studii KEYNOTE-048 (CPS ≥ 20) Cílový parametr Pembrolizumab + chemoterapie platinou +5-FUn=126 Standardní léčba * n=110 Pembrolizumab v monoterapii n=133 Standardní léčba * n=122 OS Počet (%) pacientůs příhodou 84 (66,7 %) 98 (89,1 %) 94 (70,7 %) 108 (88,5 %) Medián v měsících (95%CI) 14,7 (10,3; 19,3) 11,0 (9,2; 13,0) 14,8 (11,5; 20,6) 10,7 (8,8; 12,8) Poměr rizik † (95% CI) 0,60 (0,45; 0,82) 0,58 (0,44; 0,78) Hodnota p ‡ 0,00044 0,00010 Výskyt OS po 6 měsících(95% CI) 74,6 (66,0; 81,3) 80,0 (71,2; 86,3) 74,4 (66,1; 81,0) 79,5 (71,2; 85,7) Výskyt OS po12 měsících (95% CI) 57,1 (48,0; 65,2) 46,1 (36,6; 55,1) 56,4 (47,5; 64,3) 44,9 (35,9; 53,4) Výskyt OS po24 měsících (95% CI) 35,4 (27,2; 43,8) 19,4 (12,6; 27,3) 35,3 (27,3; 43,4) 19,1 (12,7; 26,6) PFS Počet (%) pacientůs příhodou 106 (84,1 %) 104 (94,5 %) 115 (86,5 %) 114 (93,4 %) Medián v měsících (95%CI) 5,8 (4,7; 7,6) 5,3 (4,9; 6,3) 3,4 (3,2; 3,8) 5,3 (4,8; 6,3) Poměr rizik † (95% CI) 0,76 (0,58; 1,01) 0,99 (0,76; 1,29) Hodnota p ‡ 0,02951 0,46791 Výskyt PFS za 6 měsíců(95% CI) 49,4 (40,3; 57,9) 47,2 (37,5; 56,2) 33,0 (25,2; 41,0) 46,6 (37,5; 55,2) Výskyt PFS po12 měsících (95% CI) 23,9 (16,7; 31,7) 14,0 (8,2; 21,3) 23,5 (16,6; 31,1) 15,1 (9,3; 22,2) Výskyt PFS po24 měsících (95% CI) 14,6 (8,9; 21,5) 5,0 (1,9; 10,5) 16,8 (10,9; 23,8) 6,1 (2,7; 11,6) Výskyt objektivníodpovědi ORR § % (95% CI) 42,9 (34,1; 52,0) 38,2 (29,1; 47,9) 23,3 (16,4; 31,4) 36,1 (27,6; 45,3) Trvání odpovědi Počet respondérů 54 42 31 44 Medián v měsících(rozmezí) 7,1 (2,1+; 39,0+) 4,2 (1,2+; 31,5+) 22,6 (2,7+; 43,0+) 4,2 (1,2+; 31,5+) * Cetuximab, platina a 5-FU † Založeno na stratifikovaném Coxově modelu proporcionálních rizik ‡ Založeno na stratifikovaném log-rank testu § Odpověď: nejlepší objektivní odpověď jako potvrzená úplná odpověď nebo částečná odpověď Ve studii KEYNOTE-048 byla u pacientů, jejichž nádor exprimoval PD-L1 s CPS ≥ 1 až < 20, provedena exploratorní analýza podskupiny [pembrolizumab plus chemoterapie: n=116 (45 %) vs. standardní léčba: n=125 (49 %) a pembrolizumab v monoterapii: n=124 (48 %) vs. standardní léčba: n=133 (52 %)] (viz tabulka 34). Tabulka 34: Výsledky účinnosti pembrolizumabu plus chemoterapie a pembrolizumabu v monoterapii podle exprese PD-L1 ve studii KEYNOTE-048 (CPS ≥ 1 až < 20) Cílový parametr Pembrolizumab + chemoterapie platinou +5-FUn=116 Standardní léčba * n=125 Pembrolizumab v monoterapii n=124 Standardní léčba * n=133 OS Počet (%) pacientůs příhodou 93 (80,2 %) 115 (92,0 %) 103 (83,1 %) 121 (91,0 %) Medián v měsících (95%CI) 12,7 (9,4; 15,3) 9,9 (8,6; 11,5) 10,8 (9,0; 12,6) 10,1 (8,7; 12,1) Poměr rizik † (95% CI) 0,71 (0,54; 0,94) 0,86 (0,66; 1,12) Výskyt OS po 6 měsících(95% CI) 76,7 (67,9; 83,4) 77,4 (69,0; 83,8) 67,6 (58,6; 75,1) 78,0 (70,0; 84,2) Výskyt OS po12 měsících (95% CI) 52,6 (43,1; 61,2) 41,1 (32,4; 49,6) 44,0 (35,1; 52,5) 42,4 (33,9; 50,7) Výskyt OS po24 měsících (95% CI) 25,9 (18,3; 34,1) 14,5 (9,0; 21,3) 22,0 (15,1; 29,6) 15,9 (10,3; 22,6) PFS Počet (%) pacientůs příhodou 106 (91,4 %) 117 (93,6 %) 113 (91,1 %) 123 (92,5 %) Medián v měsících (95%CI) 4,9 (4,2; 5,3) 4,9 (3,7; 6,0) 2,2 (2,1; 2,9) 4,9 (3,8; 6,0) Poměr rizik † (95% CI) 0,93 (0,71; 1,21) 1,25 (0,96; 1,61) Výskyt PFS po6 měsících (95% CI) 40,1 (31,0; 49,0) 40,0 (31,2; 48,5) 24,2 (17,1; 32,0) 41,4 (32,8; 49,7) Výskyt PFS po12 měsících (95% CI) 15,1 (9,1; 22,4) 11,3 (6,4; 17,7) 17,5 (11,4; 24,7) 12,1 (7,2; 18,5) Výskyt PFS po24 měsících (95% CI) 8,5 (4,2; 14,7) 5,0 (1,9; 10,1) 8,3 (4,3; 14,1) 6,3 (2,9; 11,5) Výskyt objektivníodpovědi ORR ‡ % (95% CI) 29,3 (21,2; 38,5) 33,6 (25,4; 42,6) 14,5 (8,8; 22,0) 33,8 (25,9; 42,5) Trvání odpovědi Počet respondérů 34 42 18 45 Medián v měsících(rozmezí) 5,6 (1,6+; 25,6+) 4,6 (1,4+; 31,4+) NR (1,5+; 38,9+) 5,0 (1,4+; 38,7+) * Cetuximab, platina a 5-FU † Založeno na stratifikovaném Coxově modelu proporcionálních rizik ‡ Odpověď: nejlepší objektivní odpověď jako potvrzená úplná odpověď nebo částečná odpověď NR = nebylo dosaženo KEYNOTE-040: Kontrolovaná studie u pacientů s HNSCC, kteří byli dříve léčeni chemoterapií obsahující platinu Bezpečnost a účinnost pembrolizumabu byla hodnocena ve studii KEYNOTE-040, v multicentrické, otevřené, randomizované, kontrolované studii u pacientů s histologicky potvrzeným recidivujícím nebo metastazujícím HNSCC ústní dutiny, hltanu nebo hrtanu, u kterých došlo k progresi onemocnění během nebo po chemoterapii obsahující platinu podávanou jako součást indukční, souběžné nebo adjuvantní terapie a kteří nebyli vhodní pro lokální terapii s kurativním záměrem. Pacienti byli stratifikováni dle exprese PD-L1 (TPS ≥ 50%), HPV a výkonnostního stavu dle ECOG a poté randomizováni (1:1) do skupin léčených pembrolizumabem 200 mg každé 3 týdny (n=247) nebo na jeden ze tří standardních postupů léčby (n=248): methotrexát 40 mg/m 2 jednou týdně (n=64), docetaxel 75 mg/m 2 jednou za tři týdny (n=99), nebo cetuximab 400 mg/m 2 nasycovací dávka a poté 250 mg/m 2 jednou týdně (n=71). Léčba mohla pokračovat při progresi, pokud byl pacient klinicky stabilní a dle zkoušejícího měl klinický benefit z léčby. Do studie nebyli zařazeni pacienti s nazofaryngeálním karcinomem, aktivním autoimunitním onemocněním, které vyžadovalo systémovou terapii během 2 let léčby, se zdravotním stavem vyžadující imunosupresi nebo dříve léčení 3 nebo více systémovými režimy pro recidivující a/nebo metastazující HNSCC. Hodnocení nádoru bylo provedeno po 9 týdnech, poté každých 6 týdnů do 52. týdne a následně každých 9 týdnů do 24 měsíců. Z 495 pacientů ve studii KEYNOTE-040 mělo 129 pacientů (26 %) nádory s expresí PD-L1 s TPS ≥ 50 % zjištěným pomocí testu PD-L1 IHC 22C3 pharmDx TM . Výchozí charakteristiky těchto 129 pacientů zahrnovaly: medián věku 62 let (40 % ve věku 65 let nebo starší); 81 % muži; 78 % běloši, 11 % Asijci a 2 % černoši; 23 % s výkonnostním stavem dle ECOG 0, u 77 % s 1; a 19 % s HPV pozitivními tumory. Šedesát sedm procent (67 %) pacientů mělo onemocnění M1 a většina měla onemocnění ve stadiu IV (stadium IV 32 %, stadium IVa 14 %, stadium IVb 4 % a stadium IVc 44 %). Šestnáct procent (16 %) pacientů mělo progresi onemocnění po neoadjuvantní nebo adjuvantní chemoterapii obsahující platinu a 84 % dostalo 1-2 předchozí systémové režimy léčby pro metastatické onemocnění. Primárním parametrem hodnocení účinnosti bylo OS u populace podle původního léčebného záměru (ITT). Výsledky počátečních analýz vedly k HR u OS 0,82 (95% CI: 0,67; 1,01) s jednostrannou hodnotou p 0,0316. Medián OS byl u pembrolizumabu 8,4 měsíce ve srovnání se 7,1 měsíce u standardní léčby. Tabulka 35 shrnuje klíčové parametry účinnosti u populace s TPS ≥ 50 %. Kaplanova-Meierova křivka OS pro populaci s TPS ≥ 50 % je znázorněna na obrázku 31. Tabulka 35: Účinnost pembrolizumabu 200 mg každé 3 týdny u pacientů s HNSCC s TPS≥50 % ve studii KEYNOTE-040, kteří byli již dříve léčeni chemoterapií obsahující platinu Cílový parametr Pembrolizumab 200 mg každé 3 týdnyn=64 Standardní léčba * n=65 OS Počet (%) pacientů s příhodou 41 (64 %) 56 (86 %) Poměr rizik † (95% CI) 0,53 (0,35; 0,81) Hodnota p ‡ 0,001 Medián v měsících (95% CI) 11,6 (8,3; 19,5) 6,6 (4,8; 9,2) PFS § Počet (%) pacientů s příhodou 52 (81 %) 58 (89 %) Poměr rizik † (95% CI) 0,58 (0,39; 0,86) Hodnota p ‡ 0,003 Medián v měsících (95% CI) 3,5 (2,1; 6,3) 2,1 (2,0; 2,4) Výskyt (%) v 6 měsících (95% CI) 40,1 (28,1; 51,9) 17,1 (8,8; 27,7) Výskyt objektivní odpovědi § ORR % (95% CI) 26,6 (16,3; 39,1) 9,2 (3,5; 19,0) Hodnota p ¶ 0,0009 Úplná odpověď 5 % 2 % Částečná odpověď 22 % 8 % Stabilizace onemocnění 23 % 23 % Trvání odpovědi §,# Medián v měsících (rozmezí) Nebylo dosaženo (2,7;13,8+) 6,9 (4,2; 18,8) Počet (% Þ ) pacientů s trváním≥ 6 měsíců 9 (66 %) 2 (50 %) * Methotrexát, docetaxel nebo cetuximab † Poměr rizik (pembrolizumab v porovnání se standardní léčbou) založen na stratifikovaném Coxově modelu proporcionálních rizik ‡ Jednostranná hodnota p na základě log-rank testu § Vyhodnoceno BICR za využití kritérií RECIST 1.1 ¶ Na základě Miettinenovy a Nurminenovy metody # Založeno na pacientech s nejlepší objektivní odpovědí jako potvrzenou úplnou nebo částečnou odpovědí Þ Na základě Kaplanova-Meierova odhadu Obrázek 31: Kaplanova-Meierova křivka celkového přežití podle léčebného ramene ve studii KEYNOTE-040 u pacientů s expresí PD-L1 (TPS≥50 %) Léčebné rameno Výskyt OS ve 12 měsících HR (95% CI) hodnota p Pembrolizumab Standardní léčba 47 % 25 % 0,53 (0,35; 0,81) 0,00136 100 90 80 70 60 OS % 50 40 30 20 10 0 0 5 10 15 20 25 Čas v měsících Počet v riziku Pembrolizumab: 64 49 35 19 7 1 Standardní léčba 65 38 22 9 2 0 Renální karcinom Studie KEYNOTE-426: Kontrolovaná studie kombinované terapie s axitinibem u dosud neléčených pacientů s renálním karcinomem Účinnost pembrolizumabu v kombinaci s axitinibem byla hodnocena ve studii KEYNOTE-426, randomizované, multicentrické, otevřené, aktivním komparátorem kontrolované studii provedené u pacientů s pokročilým renálním karcinomem se světlobuněčnou komponentou, bez ohledu na stav nádorové exprese PD-L1 a kategorii rizikových skupin dle International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC). Tato studie vyloučila pacienty s autoimunitním onemocněním nebo zdravotním stavem vyžadujícím imunosupresi. Randomizace byla stratifikována podle kategorie rizika (příznivé versus střední versus vysoké) a geografické oblasti (Severní Amerika versus západní Evropa versus „zbytek světa“). Pacienti byli randomizováni (1:1) do jednoho z následujících léčebných ramen: pembrolizumab v dávce 200 mg intravenózně každé 3 týdny v kombinaci s axitinibem v dávce 5 mg perorálně, dvakrát denně. Pacientům, kteří snášeli axitinib v dávce 5 mg dvakrát denně ve dvou po sobě jdoucích léčebných cyklech (tj. 6 týdnů) bez nežádoucích příhod stupně > 2 souvisejících s léčbou axitinibem a s krevním tlakem dobře zvládaným na ≤ 150/90 mm Hg, bylo umožněno zvýšit dávku axitinibu na 7 mg dvakrát denně. Podle stejných kritérií bylo povoleno zvýšení dávky axitinibu na 10 mg dvakrát denně. Podávání axitinibu mohlo být přerušeno nebo dávka snížena na 3 mg dvakrát denně a následně na 2 mg dvakrát denně k omezení toxicity. sunitinib v dávce 50 mg perorálně, jednou denně po 4 týdny a poté 2 týdny bez léčby. Léčba pembrolizumabem a axitinibem pokračovala do progrese onemocnění definované podle RECIST v1.1 ověřené BICR nebo potvrzené zkoušejícím, nepřijatelné toxicity nebo, u pembrolizumabu, po dobu maximálně 24 měsíců. Podávání pembrolizumabu a axitinibu po progresi onemocnění definované podle RECIST bylo povoleno, pokud byl pacient klinicky stabilní a zkoušející měl za to, že má z léčby klinický přínos. Vyhodnocení stavu nádoru bylo provedeno při vstupu, po randomizaci ve 12. týdnu, a pak se provádělo každých 6 týdnů do 54. týdne a následně každých 12 týdnů. Bylo randomizováno celkem 861 pacientů. Charakteristiky studované populace byly: medián věku 62 let (rozmezí: 26 až 90 let); 38 % věk 65 nebo vyšší; 73 % muži; 79 % běloši a 16 % Asijci; 80 % mělo výkonnostní skóre dle Karnofskyho (Karnofsky Performance Score – KPS) 90-100 a 20 % mělo KPS 70-80; distribuce pacientů podle kategorií rizika podle IMDC byla 31 % příznivé, 56 % střední a 13 % vysoké. Primárními parametry hodnocení účinnosti byly OS a PFS (hodnoceno BICR pomocí RECIST 1.1). Sekundárními parametry hodnocení účinnosti byly ORR a trvání odpovědi, hodnoceno BICR pomocí RECIST 1.1. Tato studie v předem specifikované průběžné analýze u pacientů randomizovaných do ramene léčeného pembrolizumabem v kombinaci v porovnání se sunitinibem prokázala statisticky významné zlepšení OS (HR 0,53; 95% CI 0,38; 0,74; hodnota p = 0,00005) a PFS (HR 0,69; 95% CI 0,56; 0,84; hodnota p = 0,00012). Tabulka 36 shrnuje klíčové parametry účinnosti a obrázky 32 a 33 ukazují Kaplanovy-Meierovy křivky OS a PFS založené na konečné analýze s mediánem doby sledování 37,7 měsíce. Tabulka 36: Výsledky účinnosti ve studii KEYNOTE-426 Cílový parametr PembrolizumabAxitinib n=432 Sunitinib n=429 OS Počet (%) pacientů s příhodou 193 (45 %) 225 (52 %) Medián v měsících (95% CI) 45,7 (43,6; NA) 40,1 (34,3; 44,2) Poměr rizik * (95% CI) 0,73 (0,60; 0,88) Hodnota p † 0,00062 PFS ‡ Počet (%) pacientů s příhodou 286 (66 %) 301 (70 %) Medián v měsících (95% CI) 15,7 (13,6; 20,2) 11,1 (8,9; 12,5) Poměr rizik * (95% CI) 0,68 (0,58; 0,80) Hodnota p † < 0,00001 Výskyt objektivní odpovědi ORR § % (95% CI) 60 (56; 65) 40 (35; 44) Úplná odpověď 10 % 3 % Částečná odpověď 50 % 36 % Hodnota p ¶ < 0,0001 Trvání odpovědi Medián v měsících (rozmezí) 23,6 (1,4+; 43,4+) 15,3 (2,3; 42,8+) Počet (% # ) pacientů s trváním≥ 30 měsíců 87 (45 %) 29 (32 %) * Založeno na stratifikovaném Coxově modelu proporcionálních rizik † Nominální hodnota p založená na stratifikovaném log-rank testu ‡ Hodnoceno BICR s využitím kritérií RECIST 1.1 § Založeno na pacientech s nejlepší objektivní odpovědí jako potvrzenou úplnou nebo částečnou odpovědí ¶ Nominální hodnota p založená na Miettinenově a Nurminenově metodě stratifikované podle rizikové skupiny IMDC a geografické oblasti. V předem specifikované průběžné analýze ORR (medián doby sledování 12,8 měsíce) bylo pro ORR dosaženo statisticky významné superiority při srovnání pembrolizumabu plus axitinibu se sunitinibem, hodnota p < 0,0001 # Založeno na Kaplanově-Meierově odhadu NA = není k dispozici Obrázek 32: Kaplanova-Meierova křivka celkového přežití podle léčebného ramene ve studii KEYNOTE-426 (populace podle původního léčebného záměru) Celkové přežití (%) Léčebné rameno Výskyt OS ve 12 měsících Výskyt OS ve 36 měsících HR (95% CI) hodnota p Pembrolizumab + Axitinib 90 % 63 % 0,73 (0,60; 0,88) 0,00062 Sunitinib 79 % 54 % Počet v riziku Pembrolizumab + Axitinib Sunitinib Čas v měsících Obrázek 33: Kaplanova-Meierova křivka přežití bez progrese nemoci podle léčebného ramene ve studii KEYNOTE-426 (populace podle původního léčebného záměru) Přežití bez progrese nemoci (%) Léčebné rameno Výskyt PFS ve 12 měsících Výskyt PFS ve 36 měsících HR (95% CI) hodnota p Pembrolizumab + Axitinib 60 % 29 % 0,68 (0,58; 0,80) <0,00001 Sunitinib 47 % 15 % Čas v měsících Počet v riziku Pembrolizumab + Axitinib Sunitinib Ve studii KEYNOTE-426 byly provedeny analýzy podskupin u pacientů s PD-L1 CPS ≥ 1 [kombinace pembrolizumab/axitinib: n=243 (56 %) vs. sunitinib: n=254 (59 %)] a CPS < 1 [kombinace pembrolizumab/axitinib: n=167 (39 %) vs. sunitinib: n=158 (37 %)]. Přínosy ohledně OS a PFS byly pozorovány bez ohledu na úroveň exprese PD-L1. Studie KEYNOTE-426 nebyla prováděna s cílem vyhodnotit účinnost v jednotlivých podskupinách. Tabulka 37 shrnuje měřítka účinnosti podle kategorie rizika podle IMDC na základě konečné analýzy OS při mediánu sledování 37,7 měsíce. Tabulka 37: Výsledky účinnosti ve studii KEYNOTE-426 podle kategorie rizika podle IMDC Cílový parametr * Pembrolizumab +Axitinib n=432 Sunitinib n=429 Pembrolizumab + Axitinib vs. Sunitinib OS 12měsíční výskyt OS, % (95% CI) Poměr rizik u OS (95% CI) Příznivé 95,6 (90,5; 98,0) 94,6 (89,0; 97,4) 1,17 (0,76; 1,80) Střední 90,7 (86,2; 93,8) 77,6 (71,8; 82,3) 0,67 (0,52; 0,86) Vysoké 69,6 (55,8; 79,9) 45,1 (31,2; 58,0) 0,51 (0,32; 0,81) Cílový parametr * Pembrolizumab + Axitinibn=432 Sunitinib n=429 Pembrolizumab + Axitinib vs. Sunitinib PFS Medián (95% CI), měsíce Poměr rizik u PFS (95% CI) Příznivé 20,7 (15,2; 28,9) 17,8 (12,5; 20,7) 0,76 (0,56; 1,03) Střední 15,3 (12,5; 20,8) 9,7 (8,0; 12,4) 0,69 (0,55; 0,86) Vysoké 4,9 (2,8; 12,4) 2,9 (2,7; 4,2) 0,53 (0,33; 0,84) Potvrzený ORR % (95% CI) Rozdíl ORR,% (95% CI) Příznivé 68,8 (60,4; 76,4) 50,4 (41,5; 59,2) 18,5 (6,7; 29,7) Střední 60,5 (54,0; 66,8) 39,8 (33,7; 46,3) 20,7 (11,8; 29,2) Vysoké 39,3 (26,5; 53,2) 11,5 (4,4; 23,4) 27,7 (11,7; 42,8) * n (%) pro kategorie příznivého, středního a vysokého rizika u pembrolizumabu/axitinibu vs. sunitinib byly: 138 (32 %) vs. 131 (31 %); 238 (55 %) vs. 246 (57 %); resp. 56 (13 %) vs. 52 (12 %) KEYNOTE-581 (CLEAR): Kontrolovaná studie kombinované terapie s lenvatinibem u dosud neléčených pacientů s RCC Účinnost pembrolizumabu v kombinaci s lenvatinibem v první linii léčby byla hodnocena ve studii KEYNOTE-581 (CLEAR), což byla multicentrická, otevřená, randomizovaná studie provedená u 1 069 pacientů s pokročilým RCC se světlobuněčnou komponentou zahrnující další histologické rysy, jako je sarkomatoidní a papilární. Pacienti byli zařazeni bez ohledu na stav exprese PD-L1 v nádoru. Studie vyloučila pacienty s aktivním autoimunitním onemocněním nebo zdravotním stavem vyžadujícím imunosupresi. Randomizace byla stratifikována podle geografické oblasti (Severní Amerika versus západní Evropa versus „zbytek světa“) a prognostických skupin Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) (příznivá versus střední versus špatná). Pacienti byli randomizováni (1:1:1) do jednoho z následujících léčebných ramen: pembrolizumab v dávce 200 mg intravenózně každé 3 týdny po dobu až 24 měsíců v kombinaci s lenvatinibem v dávce 20 mg perorálně jednou denně. lenvatinib v dávce 18 mg perorálně jednou denně v kombinaci s everolimem v dávce 5 mg perorálně jednou denně. sunitinib v dávce 50 mg perorálně jednou denně po dobu 4 týdnů, poté vysazen na 2 týdny. Léčba pokračovala do nepřijatelné toxicity nebo progrese onemocnění stanovené zkoušejícím a potvrzené BICR za využití RECIST 1.1. Podávání pembrolizumabu s lenvatinibem bylo povoleno po progresi onemocnění definované dle RECIST, pokud byl pacient klinicky stabilní a zkoušející měl za to, že má z léčby klinický přínos. Podávání pembrolizumabu trvalo maximálně 24 měsíců; nicméně léčba lenvatinibem mohla pokračovat i po 24 měsících. Vyhodnocení stavu nádoru se provedlo při zařazení a poté se provádělo každých 8 týdnů. U hodnocené populace (355 pacientů v rameni léčeném pembrolizumabem s lenvatinibem a 357 v rameni léčeném sunitinibem) byly výchozí charakteristiky následující: medián věku 62 let (rozmezí: 29 až 88 let), 41 % ve věku 65 let nebo vyšším; 74 % muži; 75 % běloši, 21 % Asijci, 1 % černoši a 2 % jiné rasy; 17 % pacientů mělo výchozí KPS 70 až 80 a 83 % pacientů mělo výchozí KPS 90 až 100; distribuce pacientů podle kategorií rizika dle IMDC byla 33 % v příznivé, 56 % ve střední a 10 % ve vysoké a podle prognostických skupin dle MSKCC bylo 27 % v příznivé, 64 % ve střední a 9 % ve špatné. Metastatické onemocnění bylo přítomno u 99 % pacientů a lokálně pokročilé onemocnění bylo přítomno u 1 % pacientů. Nejčastějšími místy metastáz u pacientů byly plíce (69 %), lymfatické uzliny (46 %) a kost (26 %). Primárním parametrem hodnocení účinnosti bylo PFS založené na BICR za využití RECIST 1.1. Klíčové sekundární parametry hodnocení účinnosti zahrnovaly OS a ORR. Studie prokázala statisticky významné zlepšení PFS (HR 0,39; 95% CI 0,32; 0,49; hodnota p < 0,0001), OS (HR 0,66; 95% CI 0,49; 0,88; hodnota p 0,0049) a ORR (71 %; [95% CI 66; 76] vs. 36 %; [95% CI 31; 41]; hodnota p < 0,0001) u pacientů randomizovaných do ramene léčeného pembrolizumabem v kombinaci s lenvatinibem v porovnání se sunitinibem při předem specifikované průběžné analýze s mediánem doby sledování přežití 26,5 měsíce a mediánem doby trvání léčby pembrolizumabem plus lenvatinibem 17,0 měsíce. Primární analýza OS nebyla upravena tak, aby počítala s následnými léčbami. Výsledky účinnosti ze studie KEYNOTE-581 (CLEAR) při konečné analýze specifikované protokolem s mediánem doby sledování 49,4 měsíce jsou shrnuty v tabulce 38 a na obrázcích 34 a 35. Výsledky PFS byly u předem specifikovaných podskupin, prognostických skupin dle MSKCC a stavu exprese PD-L1 v nádoru konzistentní. Výsledky účinnosti podle prognostické skupiny dle MSKCC jsou shrnuty v tabulce 39. Tabulka 38: Výsledky účinnosti ve studii KEYNOTE-581 (CLEAR) Cílový parametr Pembrolizumab 200 mg každé3 týdny a lenvatinibn=355 Sunitinibn=357 PFS * Počet (%) pacientů s příhodou 207 (58 %) 214 (60 %) Medián v měsících (95% CI) 23,9 (20,8; 27,7) 9,2 (6,0; 11,0) Poměr rizik † (95% CI) 0,47 (0,38; 0,57) Hodnota p ‡ < 0,0001 OS Počet (%) pacientů s příhodou 149 (42 %) 159 (45 %) Medián v měsících (95% CI) 53,7 (48,7; NR) 54,3 (40,9; NR) Poměr rizik † (95% CI) 0,79 (0,63; 0,99) Hodnota p ‡ 0,0424 Výskyt objektivní odpovědi ORR § % (95% CI) 71 % (66,6; 76,0) 37 % (31,7; 41,7) Úplná odpověď 18 % 5 % Částečná odpověď 53 % 32 % Hodnota p ¶ < 0,0001 Trvání odpovědi # Medián v měsících (rozmezí) 26,7 (1,64+; 55,92+) 14,7 (1,64+; 54,08+) * Primární analýza PFS zahrnovala cenzorování pro novou protinádorovou léčbu. Výsledky PFS s cenzorováním pro novou protinádorovou léčbu a bez cenzorování byly konzistentní † Založeno na stratifikovaném Coxově modelu proporcionálních rizik ‡ Nominální hodnota p, dvoustranná, založená na stratifikovaném log-rank testu § Odpověď: nejlepší objektivní odpověď jako potvrzená úplná odpověď nebo částečná odpověď ¶ Nominální dvoustranná hodnota p založená na stratifikovaném Cochranově-Mantelově-Haenszelově (CMH) testu. V dřívější, předem specifikované konečné analýze ORR (medián doby sledování 17,3 měsíce) bylo dosaženo statisticky významné superiority u ORR při porovnávání pembrolizumabu plus lenvatinibu se sunitinibem, (poměr šancí: 3,84 [95% CI: 2,81; 5,26], hodnota p < 0,0001) # Založeno na Kaplanových-Meierových odhadech NR = nebylo dosaženo Konečná analýza OS nebyla upravena tak, aby počítala s následnými léčbami, přičemž 195/357 (54,6 %) pacientů v rameni se sunitinibem a 56/355 (15,8 %) pacientů v rameni s pembrolizumabem plus lenvatinibem dostávalo následnou anti-PD-1/PD-L1 léčbu. Obrázek 34: Kaplanova-Meierova křivka přežití bez progrese nemoci podle léčebného ramene Přežití bez progrese nemoci (%) ve studii KEYNOTE-581 (CLEAR) Léčebné rameno Výskyt PFS ve 24 měsících Výskyt PFS ve 36 měsících HR (95% CI) Pembrolizumab + Lenvatinib 49 % 37 % 0,47 (0,38; 0,57) Sunitinib 23 % 18 % Čas v měsících Počet v riziku Pembrolizumab + Lenvatinib Sunitinib Obrázek 35: Kaplanova-Meierova křivka celkového přežití podle léčebného ramene ve studii KEYNOTE-581 (CLEAR) Celkové přežití (%) Léčebné rameno Výskyt OS ve 24 měsících Výskyt OS ve 36 měsících HR (95% CI) Pembrolizumab + Lenvatinib 80 % 66 % 0,79 (0,63; 0,99) Sunitinib 70 % 60 % Čas v měsících Počet v riziku Pembrolizumab + Lenvatinib Sunitinib Studie KEYNOTE-581 (CLEAR) nebyla navržena tak, aby se vyhodnotila účinnost u jednotlivých podskupin. Analýzy podskupin byly provedeny dle prognostické skupiny dle MSKCC. Tabulka 39 shrnuje parametry účinnosti podle prognostické skupiny dle MSKCC založené na konečné analýze OS při mediánu doby sledování 49,4 měsíce. Tabulka 39: Výsledky účinnosti ve studii KEYNOTE-581 (CLEAR) podle prognostické skupiny dle MSKCC Pembrolizumab + lenvatinib (n=355) Sunitinib (n=357) Pembrolizumab + lenvatinib vs. sunitinib Počet pacientů Počet příhod Počet pacientů Počet příhod Přežití bez progrese nemoci (PFS) podle BICR * PFS HR (95% CI) Příznivá 96 56 97 65 0,46 (0,32; 0,67) Střední 227 129 228 130 0,51 (0,40; 0,65) Špatná 32 22 32 19 0,18 (0,08; 0,42) Celkové přežití (OS) * OS HR (95% CI) Příznivá 96 27 97 31 0,89 (0,53; 1,50) Střední 227 104 228 108 0,81 (0,62; 1,06) Špatná 32 18 32 20 0,59 (0,31; 1,12) * Medián sledování: 49,4 měsíce (uzávěrka dat – 31. července 2022) KEYNOTE-B61: Otevřená jednoramenná studie fáze II Další údaje jsou k dispozici z otevřené jednoramenné studie fáze II KEYNOTE-B61 léčby pembrolizumabem (v dávce 400 mg každých 6 týdnů) v kombinaci s lenvatinibem (v dávce 20 mg jednou denně) v první linii u pacientů s pokročilým nebo metastazujícím RCC s nesvětlobuněčnou histologií (n=158), zahrnujícím v 59 % papilární, v 18 % chromofobní, ve 4 % translokační, v 1 % medulární, ve 13 % neklasifikovaný a v 6 % jiný typ karcinomu. ORR byl 50,6 % (95% CI: 42,6; 58,7) a medián doby trvání odpovědi byl 19,5 měsíce (95% CI: 15,3; NR). KEYNOTE-564: Placebem kontrolovaná studie adjuvantní léčby pacientů s resekovaným RCC Účinnost pembrolizumabu v adjuvantní léčbě RCC byla hodnocena ve studii KEYNOTE-564, multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii u 994 pacientů se zvýšeným rizikem rekurence, definovaným jako střední až vysoké nebo vysoké riziko, nebo stadiem M1 bez známek onemocnění (NED). Kategorie středního až vysokého rizika zahrnovala: pT2 se stupněm 4 nebo sarkomatoidními rysy; pT3, jakýkoli stupeň bez postižení uzlin (N0) nebo vzdálených metastáz (M0). Kategorie vysokého rizika zahrnovala: pT4, jakýkoli stupeň N0 a M0; jakékoli pT, jakýkoli stupeň s postižením uzlin a M0. Kategorie M1 NED zahrnovala pacienty s metastatickým onemocněním, kteří podstoupili kompletní resekci primárních a metastatických lézí. Pacienti museli podstoupit částečnou nefroprotektivní nebo radikální kompletní nefrektomii (a kompletní resekci solidních, izolovaných, metastatických lézí měkkých tkání u účastníků z M1 NED) s negativními chirurgickými okraji po dobu ≥ 4 týdnů před screeningem. Ze studie byli vyloučeni pacienti s aktivním autoimunitním onemocněním nebo zdravotním stavem vyžadujícím imunosupresi. Pacienti s RCC se světlobuněčnou komponentou byli randomizováni (1:1) k podávání pembrolizumabu v dávce 200 mg každé 3 týdny (n=496) nebo placeba (n=498) po dobu až 1 roku do rekurence onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Randomizace byla stratifikována podle stavu metastáz (M0, M1 NED) a v rámci skupiny M0 byla dále stratifikována podle výkonnostního stavu dle ECOG (0,1) a geografické oblasti (USA, mimo USA). Počínaje randomizací podstupovali pacienti vyšetření zobrazovacími metodami každých 12 týdnů po dobu prvních 2 let, poté každých 16 týdnů od 3. do 5. roku a poté každých 24 týdnů každý rok. U 994 pacientů byly výchozí charakteristiky: medián věku 60 let (rozmezí: 25 až 84 let), 33 % věk 65 let nebo vyšší; 71 % muži; a 85 % výkonnostní stav dle ECOG 0 a 15 % výkonnostní stav dle ECOG 1. Devadesát čtyři procent bylo N0; 83 % nemělo žádné sarkomatoidní rysy; 86 % bylo pT2 se stupněm 4 nebo sarkomatoidními rysy nebo pT3; 8 % bylo pT4 nebo s postižením uzlin; a 6 % bylo M1 NED. Výchozí charakteristiky a demografické údaje byly obecně srovnatelné mezi léčebnými rameny s pembrolizumabem a placebem. Primárním parametrem hodnocení účinnosti bylo přežití bez známek onemocnění (DFS - disease-free survival) hodnocené zkoušejícím. Klíčovým sekundárním parametrem hodnocení bylo OS. Studie prokázala statisticky významné zlepšení DFS a OS u pacientů randomizovaných do ramene s pembrolizumabem ve srovnání s placebem. Při předem specifikované průběžné analýze s mediánem doby sledování 23,9 měsíce byl HR pro DFS 0,68 (95% CI 0,53; 0,87; hodnota p = 0,0010). Výsledky účinnosti s mediánem doby sledování 55,8 měsíce jsou shrnuty v tabulce 40 a obrázcích 36 a 37. Tabulka 40: Výsledky účinnosti ve studii KEYNOTE-564 Cílový parametr Pembrolizumab 200 mg každé3 týdnyn=496 Placebon=498 DFS Počet (%) pacientů s příhodou 174 (35 %) 224 (45 %) Medián v měsících (95% CI) NR (NR; NR) NR (54,9; NR) Poměr rizik * (95% CI) 0,72 (0,59; 0,87) OS Počet (%) pacientů s příhodou 55 (11 %) 86 (17 %) Medián v měsících (95% CI) NR (NR; NR) NR (NR; NR) Poměr rizik * (95% CI) 0,62 (0,44; 0,87) Hodnota p † 0,0024 * Založeno na stratifikovaném Coxově modelu proporcionálních rizik † Jednostranná hodnota p založena na stratifikovaném log-rank testu NR = nebylo dosaženo Obrázek 36: Kaplanova-Meierova křivka přežití bez známek onemocnění podle léčebného ramene ve studii KEYNOTE-564 (populace podle původního léčebného záměru) Pembrolizumab 78 % 65 % 0,72 (0,59; 0,87) Placebo 67 % 57 % Léčebné rameno Výskyt DFS ve 24 měsících Výskyt DFS ve 48 měsících HR (95% CI) Čas v měsících Přežití bez známek onemocnění (%) Počet v riziku Pembrolizumab Placebo Obrázek 37: Kaplanova-Meierova křivka celkového přežití podle léčebného ramene ve studii KEYNOTE-564 (populace podle původního léčebného záměru) Pembrolizumab 96 % 91 % 0,62 (0,44; 0,87) 0,0024 Placebo 94 % 86 % Léčebné rameno Výskyt OS ve 24 měsících Výskyt OS ve 48 měsících HR (95% CI) hodnota p Čas v měsících Celkové přežití (%) Počet v riziku Pembrolizumab Placebo MSI-H nebo dMMR nádory Kolorektální karcinom KEYNOTE-177: Kontrolovaná studie u pacientů s MSI-Hnebo dMMR CRC, kteří dosud nebyli léčeni pro metastazující onemocnění Účinnost pembrolizumabu byla hodnocena ve studii KEYNOTE-177, což byla multicentrická, randomizovaná, otevřená, aktivním komparátorem kontrolovaná studie, která zahrnovala pacienty s dosud neléčeným metastazujícím MSI-H nebo dMMR CRC. MSI nebo MMR (systém opravy chybného párování bází - mismatch repair) stav nádoru byl určen lokálně pomocí polymerázové řetězové reakce (PCR) nebo ICH, v tomto pořadí. Pacienti s autoimunitním onemocněním nebo zdravotním stavem vyžadujícím imunosupresi nebyli zařazeni. Pacienti byli randomizováni (1:1) do skupiny léčené pembrolizumabem v dávce 200 mg intravenózně každé 3 týdny nebo následujícími chemoterapeutickými režimy dle volby zkoušejícího podávanými intravenózně každé 2 týdny: mFOLFOX6 (oxaliplatina, leukovorin a FU) nebo mFOLFOX6 v kombinaci buď s bevacizumabem, nebo cetuximabem: Oxaliplatina v dávce 85 mg/m 2 , leukovorin v dávce 400 mg/m 2 (nebo levoleukovorin v dávce 200 mg/m 2 ) a FU v dávce 400 mg/m 2 podané jako bolus 1. den, následované FU v dávce 2 400 mg/m 2 během 46 - 48 hodin. Bevacizumab v dávce 5 mg/kg bw 1. den, nebo cetuximab v dávce 400 mg/m 2 v první infuzi, pak 250 mg/m 2 týdně. FOLFIRI (irinotekan, leukovorin a FU) nebo FOLFIRI v kombinaci buď s bevacizumabem, nebo cetuximabem: Irinotekan v dávce 180 mg/m 2 , leukovorin v dávce 400 mg/m 2 (nebo levoleukovorin v dávce 200 mg/m 2 ) a FU v dávce 400 mg/m 2 podané jako bolus 1. den, následované FU v dávce 2 400 mg/m 2 během 46 - 48 hodin. Bevacizumab v dávce 5 mg/kg bw 1. den, nebo cetuximab v dávce 400 mg/m 2 v první infuzi, pak v dávce 250 mg/m 2 týdně. Léčba pembrolizumabem pokračovala do progrese onemocnění definované dle RECIST 1.1 stanovené zkoušejícím nebo do nepřijatelné toxicity. Pacienti léčení pembrolizumabem bez progrese onemocnění mohli být léčení až 24 měsíců. Vyhodnocení stavu nádoru se provádělo každých 9 týdnů. Pacientům randomizovaným k léčbě chemoterapií byl v době progrese onemocnění nabídnut pembrolizumab. Celkem bylo zařazeno 307 pacientů, kteří byli randomizováni k léčbě pembrolizumabem (n=153) nebo chemoterapií (n=154). Výchozí charakteristiky těchto pacientů byly následující: medián věku 63 let (rozmezí: 24 až 93 let), 47 % ve věku 65 let nebo starší; 50 % muži; 75 % běloši a 16 % Asijci; stav výkonnosti dle ECOG 0 u 52 % a 1 u 48 % pacientů. Stav mutace: 25 % BRAF V600E, 24 % KRAS/NRAS. Ze 143 pacientů, kterým byla podávána chemoterapie, 56 % dostalo mFOLFOX6 s nebo bez bevacizumabu nebo cetuximabu a 44 % dostalo FOLFIRI s nebo bez bevacizumabu nebo cetuximabu. Primárními parametry hodnocení účinnosti byly PFS, hodnocené BICR pomocí RECIST 1.1, a OS. Sekundárními parametry hodnocení byly ORR a trvání odpovědi. Studie prokázala statisticky významné zlepšení PFS (HR 0,60; 95% CI 0,45; 0,80; hodnota p 0,0002) u pacientů randomizovaných do ramene s pembrolizumabem ve srovnání s chemoterapií v předem specifikované konečné analýze PFS. V konečné analýze OS, ve které 60 % pacientů, kteří byli randomizováni k léčbě chemoterapií, přešlo na následnou anti-PD-1/PD-L1 léčbu, včetně pembrolizumabu, nebyl statisticky významný rozdíl mezi pembrolizumabem a chemoterapií. Tabulka 41 shrnuje klíčová měřítka účinnosti a obrázky 38 a 39 ukazují Kaplanovy-Meierovy křivky pro aktualizované PFS a OS na základě konečné analýzy s mediánem doby sledování 38,1 měsíce (rozmezí: 0,2 až 58,7 měsíce). Tabulka 41: Výsledky účinnosti ve studii KEYNOTE-177 Cílový parametr Pembrolizumab 200 mg každé 3 týdnyn=153 Chemoterapie n=154 PFS * Počet (%) pacientů s příhodou 86 (56 %) 117 (76 %) Medián v měsících (95% CI) 16,5 (5,4; 38,1) 8,2 (6,1; 10,2) Poměr rizik † (95% CI) 0,59 (0,45; 0,79) Hodnota p ‡ 0,0001 OS § Počet (%) pacientů s příhodou 62 (41 %) 78 (51 %) Medián v měsících (95% CI) NR (49,2, NR) 36,7 (27,6; NR) Poměr rizik † (95% CI) 0,74 (0,53; 1,03) Hodnota p § 0,0359 Výskyt objektivní odpovědi ORR % (95% CI) 45 % (37,1; 53,3) 33 % (25,8; 41,1) Úplná odpověď 13 % 4 % Částečná odpověď 32 % 29 % Trvání odpovědi Medián v měsících (rozmezí) NR (2,3+; 53,5+) 10,6 (2,8; 48,3+) % s trváním ≥ 24 měsíců ¶ 84 % 34 % * S dalšími 12 měsíci sledování po předem specifikované konečné analýze PFS † Založeno na Coxově regresním modelu ‡ Hodnota p je nominální § Není statisticky významné po úpravě pro multiplicitu ¶ na základě Kaplanova-Meierova odhadu NR = nebylo dosaženo Obrázek 38: Kaplanova-Meierova křivka přežití bez progrese nemoci podle léčebného ramene ve studii KEYNOTE-177 (populace podle původního léčebného záměru) Léčebné rameno Výskyt PFS ve 24 měsících Výskyt PFS ve 36 měsících HR (95% CI) hodnota p Pembrolizumab 48 % 42 % 0,59 (0,45; 0,79) 0,0001 Přežití bez progrese nemoci (%) Chemoterapie 20 % 11 % Čas v měsících Počet v riziku Pembrolizumab Chemoterapie Obrázek 39: Kaplanova-Meierova křivka celkového přežití podle léčebného ramene ve studii KEYNOTE-177 (populace podle původního léčebného záměru) Léčebné rameno Výskyt OS ve 24 měsících Výskyt OS ve 36 měsících HR (95% CI) hodnota p* Pembrolizumab 68 % 61 % 0,74 (0,53; 1,03) 0,0359 Chemoterapie 60 % 50 % Celkové přežití (%) Čas v měsících Počet v riziku Pembrolizumab Chemoterapie * Není statisticky významné po úpravě pro multiplicitu KEYNOTE-164: Otevřená studie u pacientů s neresekovatelným nebo metastazujícím MSI-H nebo dMMR CRC, kteří již dříve byli léčeni Účinnost pembrolizumabu byla hodnocena ve studii KEYNOTE-164, což byla multicentrická, nerandomizovaná, otevřená multikohortová studie fáze II, která zahrnovala pacienty s neresekovatelným nebo metastazujícím MSI-H nebo dMMR CRC, který progredoval po předchozí terapii založené na fluorpyrimidinech v kombinaci s irinotekanem a/nebo oxaliplatinou. Pacienti dostávali pembrolizumab v dávce 200 mg každé 3 týdny do nepřijatelné toxicity nebo progrese onemocnění. Klinicky stabilním pacientům s počátečním průkazem progrese onemocnění bylo povoleno pokračovat v léčbě do potvrzení progrese. Pacienti bez progrese onemocnění byli léčeni po dobu až 24 měsíců (až 35 cyklů). Stav nádoru se vyhodnocoval každých 9 týdnů. U 124 pacientů zařazených do studie KEYNOTE-164 byly výchozí charakteristiky následující: medián věku 56 let (35 % ve věku 65 let nebo starší); 56 % muži; 68 % běloši, 27 % Asijci; 41 % mělo výkonnostní stav dle ECOG 0 a 59 % 1. Dvanáct procent pacientů mělo mutace BRAF a 36 % mělo mutace RAS; u 39 % nebyly stanoveny mutace BRAF a u 34 % nebyly stanoveny mutace RAS. Devadesát sedm procent pacientů mělo onemocnění M1 a 3 % mělo onemocnění M0 (lokálně pokročilé, neresekovatelné). Sedmdesát šest procent pacientů dostalo 2 nebo více předchozích linií terapie. Primárním parametrem hodnocení účinnosti byl ORR hodnocený BICR pomocí RECIST 1.1. Sekundární parametry hodnocení účinnosti zahrnovaly trvání odpovědi, PFS a OS. Medián doby sledování v měsících byl 37,3 (rozmezí: 0,1 až 65,2). Výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulce 42. Tabulka 42: Výsledky účinnosti ve studii KEYNOTE-164 Cílový parametr n=124 Výskyt objektivní odpovědi * ORR % (95% interval spolehlivosti) 34 % (25,6; 42,9) Úplná odpověď 10 % Částečná odpověď 24 % Trvání odpovědi * Medián v měsících (rozmezí) NR (4,4; 58,5+) % s trváním ≥ 36 měsíců # 92 % * Založeno na pacientech s nejlepší objektivní odpovědí jako potvrzená úplná nebo částečná odpověď # Založeno na Kaplanově-Meierově odhadu + Označuje, že v době posledního vyhodnocování nemoci nebyla pozorována žádná progrese onemocnění NR = nebylo dosaženo Objektivní odpovědi byly pozorovány bez ohledu na stav mutací BRAF nebo RAS. Nádory kroměkolorektálního karcinomu KEYNOTE-158: Otevřená studie u pacientů s neresekovatelným nebo metastazujícím MSI-H nebo dMMR endometriálním karcinomem, karcinomem žaludku, tenkého střeva nebo žlučových cest, kteří již dříve byli léčeni Účinnost pembrolizumabu byla hodnocena u 377 pacientů s neresekovatelnými nebo metastazujícími MSI-H nebo dMMR non-CRC solidními nádory, kteří byli zařazeni do multicentrické, nerandomizované, otevřené studie fáze II (KEYNOTE-158), zahrnující pacienty s endometriálním karcinomem, karcinomem žaludku, tenkého střeva nebo žlučových cest. Stav nádoru MSI byl stanoven prospektivně pomocí PCR, stav nádoru MMR byl stanoven prospektivně pomocí IHC. Pacienti dostávali pembrolizumab v dávce 200 mg každé 3 týdny do nepřijatelné toxicity nebo progrese onemocnění. Klinicky stabilním pacientům s počátečním průkazem progrese onemocnění bylo povoleno pokračovat v léčbě do potvrzení progrese. Pacienti bez progrese onemocnění byli léčeni po dobu až 24 měsíců (až 35 cyklů). Stav nádoru se během prvního roku vyhodnocoval každých 9 týdnů, poté každých 12 týdnů. U 83 pacientek s endometriálním karcinomem byly výchozí charakteristiky následující: medián věku 64 let (rozmezí: 42 až 86 let), 46 % bylo ve věku 65 nebo starší; 84 % bělošky, 6 % Asijky a 4 % černošky; výkonnostní stav dle ECOG 0 (46 %) a 1 (54 %). Devadesát osm procent pacientek mělo onemocnění M1 a 2 % měla onemocnění M0. Čtyřicet sedm procent pacientek dostalo 2 nebo více předchozích linií terapie. U 67 pacientů s karcinomem žaludku byly výchozí charakteristiky následující: medián věku 68 let (rozmezí: 41 až 89 let); 61 % bylo ve věku 65 let nebo starší; 64 % muži, 61 % běloši, 25 % Asijci a výkonnostní stav dle ECOG 0 (43 %) a 1 (57 %). Všichni pacienti měli onemocnění M1. Čtyřicet pět procent pacientů dostalo 2 nebo více předchozích linií terapie. U 33 pacientů s karcinomem tenkého střeva byly výchozí charakteristiky následující: medián věku 60 let (rozmezí: 21 až 78 let); 39 % ve věku 65 let nebo starší; 58 % muži, 85 % běloši, 9 % Asijci a výkonnostní stav dle ECOG 0 (52 %) a 1 (48 %). Devadesát sedm procent pacientů mělo onemocnění M1 a 3 % onemocnění M0. Třicet tři procent pacientů dostalo 2 nebo více předchozích linií terapie. U všech pacientů byl histologický nález nádoru adenokarcinomu. U 22 pacientů s karcinomem žlučových cest byly výchozí charakteristiky následující: medián věku 61 let (rozmezí: 40 až 77 let); 41 % ve věku 65 let nebo starší; 73 % muži, 91 % běloši, 9 % Asijci; výkonnostní stav dle ECOG 0 (45 %) a 1 (55 %) a 82 % mělo onemocnění M1 a 18 % onemocnění M0. Čtyřicet jedno procento pacientů dostalo 2 nebo více předchozích linií terapie. Primárním parametrem hodnocení účinnosti byl ORR hodnocený BICR pomocí RECIST 1.1. Sekundární parametry hodnocení účinnosti zahrnovaly trvání odpovědi, PFS a OS. Medián doby sledování v měsících byl 53,5 (rozmezí: 1,5 až 99,4) u endometriálního karcinomu, 12,9 (rozmezí: 1,0 až 102,6) u karcinomu žaludku, 39,4 (rozmezí: 4,2 až 103,0) u karcinomu tenkého střeva a 19,4 (rozmezí: 1,1 až 97,1) u karcinomu žlučových cest. Výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulce 43. Tabulka 43: Výsledky účinnosti ve studii KEYNOTE-158 Cílový parametr Endometriální karcinom n=83 Karcinom žaludku ¶ n=65 Karcinomtenkého střeva ¶ n=32 Karcinom žlučových cestn=22 Výskyt objektivní odpovědi * ORR %(95% interval spolehlivosti) 52 %(40,6; 62,9) 40 %(28,0; 52,9) 63 %(43,7; 78,9) 45 %(24,4; 67,8) Úplná odpověď 18 % 18 % 19 % 14 % Částečná odpověď 34 % 22 % 44 % 32 % Trvání odpovědi * Medián v měsících (rozmezí) NR (2,9; 91,9+) NR (1,9+; 96,1+) NR (3,7+; 91,4+) NR (6,2; 92,1+) % s trváním ≥ 12 měsíců # 86 % 88 % 87 % 90 % % s trváním ≥ 60 měsíců # 64 % 72 % 72 % 50 % * Založeno na pacientech s nejlepší objektivní odpovědí jako potvrzená úplná nebo částečná odpověď # Založeno na Kaplanově-Meierově odhadu + Označuje, že v době posledního vyhodnocování nemoci nebyla pozorována žádná progrese onemocnění NR = nebylo dosaženo ¶ Populace pro analýzu účinnosti zahrnuje všechny účastníky, kteří dostali alespoň jednu dávku intervence (all participants as treated (APaT) population), kteří byli zařazeni nejméně 26 týdnů před datem ukončení sběru dat Karcinom jícnu KEYNOTE-590: Kontrolovaná studie kombinované terapie u dosud neléčených pacientů s karcinomem jícnu Účinnost pembrolizumabu v kombinaci s chemoterapií byla hodnocena ve studii KEYNOTE-590, multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii u pacientů s lokálně pokročilým neresekovatelným nebo metastazujícím karcinomem jícnu nebo karcinomem GEJ (Siewertova typu I). Do studie nebyli zařazeni pacienti s aktivním autoimunitním onemocněním, zdravotním stavem vyžadujícím imunosupresi nebo známým HER-2 pozitivním adenokarcinomem gastroezofageální junkce. Randomizace byla stratifikována podle histologie nádoru (skvamózní karcinom vs. adenokarcinom), geografické oblasti (Asie vs. mimo Asii) a výkonnostního stavu dle ECOG (0 vs. 1). Pacienti byli randomizováni (1:1) do jednoho z následujících léčebných ramen: Pembrolizumab v dávce 200 mg 1. den každého třítýdenního cyklu v kombinaci s cisplatinou v dávce 80 mg/m 2 i.v. 1. den každého třítýdenního cyklu po dobu až šesti cyklů a 5-FU v dávce 800 mg/m 2 i.v. denně 1. až 5. den každého třítýdenního cyklu nebo podle místního standardu pro podávání 5-FU. Placebo 1. den každého třítýdenního cyklu v kombinaci s cisplatinou v dávce 80 mg/m 2 i.v. 1. den každého třítýdenního cyklu po dobu až šesti cyklů a 5-FU v dávce 800 mg/m 2 i.v. denně 1. až 5. den každého třítýdenního cyklu nebo podle místního standardu pro podávání 5-FU. Léčba pembrolizumabem nebo chemoterapií pokračovala až do nepřijatelné toxicity nebo progrese onemocnění nebo po dobu maximálně 24 měsíců. Pacientům randomizovaným do léčebného ramene s pembrolizumabem bylo umožněno pokračovat v léčbě i po první progresi onemocnění definované podle RECIST v1.1, pokud byli klinicky stabilní, dokud nebyla progrese onemocnění potvrzena prvním radiografickým důkazem nejméně o 4 týdny později při opakovaném zobrazovacím vyšetření. Hodnocení stavu nádoru bylo prováděno každých 9 týdnů. Ze 749 pacientů ve studii KEYNOTE-590 mělo 383 (51 %) nádory exprimující PD-L1 s CPS ≥ 10 zjištěným pomocí testu PD-L1 IHC 22C3 pharmDx TM . Výchozí charakteristiky těchto 383 pacientů byly: medián věku 63 let (rozmezí: 28 až 89 let), 41 % ve věku 65 let nebo starší; 82 % muži; 34 % běloši a 56 % Asijci; 43 % mělo výkonnostní stav dle ECOG 0 a 57 % mělo výkonnostní stav dle ECOG 1. Devadesát tři procent mělo onemocnění M1. Sedmdesát pět procent mělo histologický typ nádoru skvamózní karcinom a 25% adenokarcinom. Primárními parametry hodnocení účinnosti byly OS a PFS hodnocené zkoušejícím podle RECIST 1.1 u skvamózní histologie, CPS ≥ 10 a u všech pacientů. Studie prokázala statisticky významné zlepšení OS a PFS u všech předem specifikovaných studovaných populací. U všech pacientů randomizovaných do léčebného ramene s pembrolizumabem v kombinaci s chemoterapií byl poměr rizik (HR) pro OS ve srovnání s chemoterapií 0,73 (95% CI 0,62-0,86) a HR pro PFS byl 0,65 (95% CI 0,55-0,76). Sekundárními parametry hodnocení účinnosti byly ORR a trvání odpovědi hodnocené zkoušejícím podle RECIST 1.1. Tabulka 44 shrnuje klíčové parametry účinnosti z předem specifikované analýzy u pacientů, jejichž nádory exprimovaly PD-L1 s CPS ≥ 10 ve studii KEYNOTE-590 provedené s mediánem doby sledování 13,5 měsíce (rozmezí: 0,5 až 32,7 měsíce). Kaplanova-Meierova křivka pro OS a PFS je znázorněna na obrázcích 40 a 41. Tabulka 44: Výsledky účinnosti pro pembrolizumab s chemoterapií ve studii KEYNOTE-590, s expresí PD-L1 (CPS ≥ 10) Cílový parametr pembrolizumab Chemoterapie cisplatinou 5-FUn=186 Standardní léčba * n=197 OS Počet (%) pacientů s příhodou 124 (66,7 %) 165 (83,8 %) Medián v měsících † (95% CI) 13,5 (11,1; 15,6) 9,4 (8,0; 10,7) Poměr rizik ‡ (95% CI) 0,62 (0,49; 0,78) Hodnota p § < 0,0001 PFS ¶ Počet (%)pacientů s příhodou 140 (75,3 %) 174 (88,3 %) Medián v měsících † (95% CI) 7,5 (6,2; 8,2) 5,5 (4,3; 6,0) Poměr rizik ‡ (95% CI) 0,51 (0,41; 0,65) Hodnota p § < 0,0001 Výskyt objektivní odpovědi ¶ ORR § % (95% CI) 51,1 (43,7; 58,5) 26,9 (20,8; 33,7) Úplná odpověď 5,9 % 2,5 % Částečná odpověď 45,2 % 24,4 % Hodnota p # < 0,0001 Trvání odpovědi ¶,Þ Medián v měsících (rozmezí) 10,4 (1,9; 28,9+) 5,6 (1,5+; 25,0+) % s trváním ≥ 6 měsíců † 80,2 % 47,7 % % s trváním ≥ 12 měsíců † 43,7 % 23,2 % % s trváním ≥ 18 měsíců † 33,4 % 10,4 % * Cisplatina a 5-FU † Založeno na Kaplanově-Meierově odhadu ‡ Založeno na stratifikovaném Coxově modelu proporcionálních rizik § Jednostranná hodnota p založená na log-rank testu stratifikovaném podle geografické oblasti (Asie versus “zbytek světa”) a histologie nádoru (adenokarcinom versus skvamózní karcinom) a výkonnostního stavu dle ECOG (0 versus 1) ¶ Hodnoceno zkoušejícím dle RECIST 1.1 # Jednostranná hodnota p pro testování. H0: rozdíl v % = 0 versus H1: rozdíl v % > 0 Þ Nejlepší objektivní odpověď jako potvrzená úplná odpověď nebo částečná odpověď Do studie KEYNOTE-590 bylo zařazeno celkem 32 pacientů ve věku ≥ 75 let s PD-L1 s CPS ≥ 10 (18 v kombinaci s pembrolizumabem a 14 v kontrolní skupině). Údaje o účinnosti pembrolizumabu v kombinaci s chemoterapií jsou v této populaci pacientů příliš omezené. Obrázek 40: Kaplanova-Meierova křivka celkového přežití podle léčebného ramene ve studii KEYNOTE-590, s expresí PD-L1 (CPS ≥ 10) Léčebné rameno Výskyt OS ve 12 měsících Výskyt OS ve 24 měsících HR (95% CI) hodnota p Pembrolizumab+SOC 54 % 31 % 0,62 (0,49; 0;78) <0,0001 Celkové přežití (%) SOC 37 % 15 % Čas v měsících Počet v riziku Pembrolizumab+SOC SOC Obrázek 41: Kaplanova-Meierova křivka přežití bez progrese nemoci podle léčebného ramene Přežití bez progrese nemoci (%) ve studii KEYNOTE-590, s expresí PD-L1 (CPS ≥ 10) Pembrolizumab+SOC 30 % 21 % 0,51 (0,41; 0,65) <0,0001 SOC 9 % 5 % Léčebné rameno Výskyt PFS ve 12 měsících Výskyt PFS v 18 měsících HR (95% CI) hodnota p Čas v měsících Počet v riziku Pembrolizumab+SOC SOC Triple-negativní karcinom prsu KEYNOTE-522: Kontrolovaná studie neoadjuvantní a adjuvantní léčby u pacientů s lokálně pokročilým, zánětlivým nebo časným stadiem triple-negativního karcinomu prsu s vysokým rizikem recidivy Účinnost pembrolizumabu v kombinaci s chemoterapií v neoadjuvantní léčbě a následně v adjuvantní léčbě po chirurgickém výkonu v monoterapii byla zkoumána v randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické, placebem kontrolované studii KEYNOTE-522. Pokud to bylo indikováno, pacienti podstoupili adjuvantní radioterapii před nebo konkomitantně s adjuvantním pembrolizumabem nebo placebem. Klíčovými kritérii pro zařazení pro tuto studii byl lokálně pokročilý, zánětlivý TNBC nebo TNBC časného stadia s vysokým rizikem recidivy (velikost nádoru > 1 cm, ale ≤ 2 cm v průměru s postižením uzlin nebo velikost nádoru > 2 cm v průměru bez ohledu na postižení uzlin) bez ohledu na nádorovou expresi PD-L1. Pacienti s aktivním autoimunitním onemocněním, které vyžadovalo systémovou léčbu během 2 let léčby, nebo se zdravotním stavem vyžadujícím imunosupresi nebyli zařazeni do studie. Randomizace byla stratifikována podle stavu uzlin (pozitivní vs. negativní), velikosti nádoru (T1/T2 vs. T3/T4) a způsobu dávkování karboplatiny (dávka každé 3 týdny vs. týdně). Pacienti byli randomizováni (2:1) k podání buď pembrolizumabu nebo placeba intravenózní infuzí: Čtyři cykly neoadjuvantního pembrolizumabu v dávce 200 mg každé 3 týdny nebo placeba 1. den 1.-4. cyklu léčebného režimu v kombinaci s: karboplatinou AUC 5 mg/ml/min každé 3 týdny 1. den 1.-4. cyklu léčebného režimu nebo AUC 1,5 mg/ml/min každý týden 1. den, 8. den a 15. den 1.-4. cyklu léčebného režimu a paklitaxelem v dávce 80 mg/m 2 každý týden 1. den, 8. den a 15. den 1.-4. cyklu léčebného režimu Následně čtyři další cykly neoadjuvantního pembrolizumabu v dávce 200 mg každé 3 týdny nebo placeba 1. den 5.-8. cyklu léčebného režimu v kombinaci s: doxorubicinem v dávce 60 mg/m 2 nebo epirubicinem v dávce 90 mg/m 2 každé 3 týdny 1. den 5.-8. cyklu léčebného režimu a cyklofosfamidem v dávce 600 mg/m 2 každé 3 týdny 1. den 5.-8. cyklu léčebného režimu Po chirurgickém výkonu bylo podáno 9 cyklů adjuvantního pembrolizumabu v dávce 200 mg každé 3 týdny nebo placeba. Léčba pembrolizumabem nebo placebem pokračovala až do dokončení léčby (17 cyklů), progrese onemocnění, která vylučuje definitivní chirurgický výkon, recidivy onemocnění během adjuvantní fáze nebo nepřijatelné toxicity. Celkem bylo randomizováno 1 174 pacientů. Charakteristiky studované populace byly: medián věku 49 let (rozmezí: 22 až 80 let); 11 % ve věku 65 a starší; 99,9 % ženy; 64 % běloši; 20 % Asijci, 5 % černoši a 2 % indiáni nebo domorodí obyvatelé Aljašky; výkonnostní stav dle ECOG 0 (87 %) a 1 (13 %); 56 % byly premenopauzální ženy a 44 % byly postmenopauzální ženy; 7 % bylo primární nádor 1 (Tumour 1 - T1), 68 % T2, 19 % T3 a 7 % T4; 49 % mělo postižení uzlin 0 (N0), 40 % N1, 11 % N2 a 0,2 % N3; 1,4 % pacientů mělo zánětlivý karcinom prsu; 75 % pacientů bylo celkově ve stadiu II a 25 % bylo ve stadiu III. Dvěma primárními parametry hodnocení účinnosti byly výskyt pCR a EFS. pCR byla definována jako nepřítomnost invazivního karcinomu v prsu a lymfatických uzlinách (ypT0/Tis ypN0) a byla hodnocena zaslepeným lokálním patologem v době definitivního chirurgického výkonu. EFS bylo definováno jako doba od randomizace do prvního výskytu kterékoli z následujících příhod: progrese onemocnění, která vylučuje definitivní chirurgický výkon, lokální nebo vzdálená recidiva, druhá primární malignita nebo úmrtí z jakékoli příčiny. Sekundárním parametrem hodnocení účinnosti bylo OS. V předem specifikované primární analýze (n=602) studie prokázala statisticky významné zlepšení rozdílu ve výskytu pCR, výskyt pCR byl 64,8 % (95% CI: 59,9 %; 69,5 %) v rameni s pembrolizumabem a 51,2 % (95 % CI: 44,1 %; 58,3 %) v rameni s placebem, s rozdílem mezi léčbami 13,6 % (95% CI: 5,4 %; 21,8 %; hodnota p 0,00055). V předem specifikované průběžné analýze studie také prokázala statisticky významné zlepšení EFS (medián doby sledování u všech pacientů 37,8 měsíce (rozmezí: 2,7–48,0 měsíců), HR=0,63 (95% CI: 0,48; 0,82; hodnota p 0,00031)). Při mediánu doby sledování u všech pacientů 73,1 měsíce (rozmezí: 2,7–83,9 měsíce) studie rovněž prokázala statisticky významné zlepšení OS. Výsledky hlášené z předem specifikované konečné analýzy pCR (n=1 002) a klíčové parametry účinnosti z předem specifikované průběžné analýzy EFS a OS při mediánu doby sledování u všech pacientů 73,1 měsíce (rozmezí: 2,7–83,9 měsíce) jsou shrnuty v tabulce 45. Kaplanovy-Meierovy křivky pro EFS a OS jsou znázorněny na obrázcích 42 a 43. Tabulka 45: Výsledky účinnosti ve studii KEYNOTE-522 Cílový parametr Pembrolizumabs chemoterapií/Pembrolizumab Placebo s chemoterapií/Placebo pCR (ypT0/Tis ypN0) * n=669 n=333 Počet pacientů s pCR 428 182 Výskyt pCR (%) (95% CI) 64,0 (60,2; 67,6) 54,7 (49,1; 60,1) Odhad rozdílu v léčbě (%)(95% CI) † 9,2 (2,8; 15,6) Hodnota p ‡ 0,00221 EFS n=784 n=390 Počet (%) pacientů s příhodou 159 (20,3 %) 114 (29,2 %) Poměr rizik (95% CI) ¶ 0,65 (0,51; 0,83) OS Þ n=784 n=390 Počet (%) pacientů s příhodou 115 (14,7 %) 85 (21,8 %) Poměr rizik (95% CI) ¶ 0,66 (0,50; 0,87) Hodnota p # 0,00150 * Založeno na předem specifikované konečné analýze pCR (srovnání na hladině významnosti 0,0028) † Založeno na Miettinenově a Nurminenově metodě stratifikované podle stavu uzlin, velikosti nádoru a způsobu dávkování karboplatiny ‡ Jednostranná hodnota p pro testování. H0: rozdíl v % = 0 versus H1: rozdíl v % > 0 ¶ Založeno na Coxově regresním modelu s Efronovou metodou vázání údajů, s léčbou jako kovariátou stratifikovanou dle stavu uzlin, velikosti nádoru a způsobu dávkování karboplatiny Þ Založeno na předem specifikované průběžné analýze OS (srovnání na hladině významnosti 0,00503) # Jednostranná hodnota p založená na log-rank testu stratifikovaném podle stavu uzlin, velikosti nádoru a způsobu dávkování karboplatiny Přežití bez příhody (%) Obrázek 42: Kaplanova-Meierova křivka přežití bez příhody podle léčebného ramene ve studii KEYNOTE-522 (populace podle původního léčebného záměru) Léčebné rameno Výskyt EFS ve 36 měsících Výskyt EFS v 60 měsících HR (95% CI) Pembrolizumab + Chemo/Pembrolizumab 85 % 81 % 0,65 (0,51; 0,83) Placebo + Chemo/Placebo 76 % 72 % Čas v měsících Počet v riziku Pembrolizumab + Chemo/Pembrolizumab Placebo + Chemo/Placebo Celkové přežití (%) Obrázek 43: Kaplanova-Meierova křivka celkového přežití podle léčebného ramene ve studii KEYNOTE-522 (populace podle původního léčebného záměru) Léčebné rameno Výskyt OS ve 36 měsících Výskyt OS v 60 měsících HR (95% CI) hodnota p Pembrolizumab + Chemo/Pembrolizumab 90 % 87 % 0,66 (0,50; 0,87) 0,00150 Placebo + Chemo/Placebo 87 % 82 % Čas v měsících Počet v riziku Pembrolizumab + Chemo/Pembrolizumab Placebo + Chemo/Placebo KEYNOTE-355: Kontrolovaná studie kombinované terapie u pacientů s TNBC dosud neléčených pro metastatické onemocnění Účinnost pembrolizumabu v kombinaci s paklitaxelem, nab-paklitaxelem nebo gemcitabinem a karboplatinou byla hodnocena ve studii KEYNOTE-355, randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické, placebem kontrolované studii. Klíčovým kritériem způsobilosti byl lokálně rekurentní neresekovatelný nebo metastazující TNBC, bez ohledu na nádorovou expresi PD-L1, který nebyl dosud léčen chemoterapií v pokročilém režimu. Do studie nebyli zařazeni pacienti s aktivním autoimunitním onemocněním, které v průběhu 2 let léčby vyžadovalo systémovou léčbu, nebo se zdravotním stavem vyžadujícím imunosupresi. Randomizace byla stratifikována podle chemoterapie (paklitaxel nebo nab-paklitaxel vs. gemcitabin a karboplatina), nádorové exprese PD-L1 (CPS ≥ 1 vs. CPS <1) a předchozí léčby stejnou třídou chemoterapie v neoadjuvantním režimu (ano vs. ne). Pacienti byli randomizováni (2:1) do jednoho z následujících léčebných ramen s podáním pomocí intravenózní infuze: Pembrolizumab v dávce 200 mg 1. den každé 3 týdny v kombinaci s nab-paklitaxelem v dávce 100 mg/m 2 1., 8. a 15. den každých 28 dní nebo paklitaxelem v dávce 90 mg/m 2 1., 8. a 15. den každých 28 dní, nebo gemcitabinem v dávce 1 000 mg/m 2 a karboplatinou s AUC 2 mg/ml/min 1. a 8. den každých 21 dní. Placebo 1. den každé 3 týdny v kombinaci s nab-paklitaxelem v dávce 100 mg/m 2 1., 8. a 15. den každých 28 dní nebo paklitaxelem v dávce 90 mg/m 2 1., 8. a 15. den každých 28 dní, nebo gemcitabinem v dávce 1 000 mg/m 2 a karboplatinou s AUC 2 mg/ml/min 1. a 8. den každých 21 dní. Léčba pembrolizumabem nebo placebem, oba v kombinaci s chemoterapií, pokračovala do zkoušejícím stanovené progrese onemocnění definované podle RECIST v1.1, nepřijatelné toxicity nebo maximálně 24 měsíců. Chemoterapie mohla pokračovat podle standardu péče. Podání pembrolizumabu bylo povoleno i po progresi onemocnění definované podle RECIST v1.1, pokud byl pacient klinicky stabilní a podle úsudku zkoušejícího měl z léčby klinický prospěch. Hodnocení stavu nádoru bylo provedeno v 8., 16. a 24. týdnu, poté každých 9 týdnů v prvním roce a poté každých 12 týdnů. Z 847 pacientů randomizovaných ve studii KEYNOTE-355 mělo 636 (75 %) nádory exprimující PD-L1 s CPS ≥ 1 a 323 (38 %) s CPS ≥ 10 zjištěným pomocí testu PD-L1 IHC 22C3 pharmDx TM . Výchozí charakteristiky 323 pacientů s nádorovou expresí PD-L1 s CPS ≥ 10 zahrnovaly: medián věku 53 let (rozmezí: 22 až 83 let); 20 % ve věku 65 let nebo starší; 100 % ženy; 69 % bělošky, 20 % Asijky a 5 % černošky; výkonnostní stav dle ECOG 0 (61 %) a 1 (39 %); 67 % byly postmenopauzální ženy; 3 % měla v anamnéze metastázy v mozku; a 20 % mělo interval bez onemocnění <12 měsíců. Dvěma primárními parametry hodnocení účinnosti byly PFS hodnocené BICR pomocí RECIST 1.1 a OS. Sekundárními parametry hodnocení účinnosti byly ORR a trvání odpovědi hodnocené BICR pomocí RECIST 1.1. Studie prokázala statisticky významné zlepšení PFS v předem specifikované průběžné analýze (HR 0,65; 95% CI 0,49; 0,86; hodnota p 0,0012) a OS při konečné analýze u pacientů s nádorovou expresí PD- L1 s CPS ≥ 10 randomizovaných do léčebného ramene pembrolizumabu v kombinaci chemoterapií ve srovnání s placebem v kombinaci s chemoterapií. Tabulka 46 shrnuje klíčové parametry účinnosti a obrázky 44 a 45 ukazují Kaplanovy-Meierovy křivky pro PFS a OS na základě konečné analýzy s mediánem doby sledování 20,2 měsíce (rozmezí: 0,3 až 53,1 měsíce) pro pacienty s nádorovou expresí PD-L1 s CPS ≥ 10. Tabulka 46: Výsledky účinnosti ve studii KEYNOTE-355 u pacientů s CPS ≥ 10 Cílový parametr Pembrolizumabs chemoterapií * n=220 Placebos chemoterapií * n=103 PFS † Počet (%) pacientů s příhodou 144 (65 %) 81 (79 %) Poměr rizik ‡ (95% CI) 0,66 (0,50; 0,88) Hodnota p § 0,0018 Medián v měsících (95% CI) 9,7 (7,6; 11,3) 5,6 (5,3; 7,5) OS Počet (%) pacientů s příhodou 155 (70 %) 84 (82 %) Poměr rizik ‡ (95% CI) 0,73 (0,55; 0,95) Hodnota p ¶ 0,0093 Medián v měsících (95% CI) 23,0 (19,0; 26,3) 16,1 (12,6; 18,8) Výskyt objektivní odpovědi † ORR % (95% CI) 53 % (46; 59) 41 % (31; 51) Úplná odpověď 17 % 14 % Částečná odpověď 35 % 27 % Trvání odpovědi † Medián v měsících (rozmezí) 12,8 (1,6+; 45,9+) 7,3 (1,5; 46,6+) % s trváním ≥ 6 měsíců # 82 % 60 % % s trváním ≥ 12 měsíců # 56 % 38 % * Chemoterapie: paklitaxel, nab-paklitaxel, nebo gemcitabin a karboplatina † Hodnoceno BICR podle RECIST 1.1 ‡ Založeno na Coxově regresním modelu s Efronovou metodou vázání údajů, s léčbou jako kovariátou stratifikovanou dle chemoterapie ve studii (taxan vs. gemcitabin a karboplatina) a předchozí léčby stejnou třídou chemoterapie v neoadjuvantním režimu (ano vs. ne) § Nominální hodnota p založená na log-rank testu stratifikovaném dle chemoterapie ve studii (taxan vs. gemcitabin a karboplatina) a předchozí léčby stejnou třídou chemoterapie v neoadjuvantním režimu (ano vs. ne). V předem specifikované průběžné analýze PFS (medián doby sledování 19,2 měsíce) bylo dosaženo statisticky významné superiority u PFS při srovnání pembrolizumabu/chemoterapie s placebem/chemoterapií s hodnotou p 0,0012 ¶ Jednostranná hodnota p založená na log-rank testu stratifikovaném dle chemoterapie ve studii (taxan vs. gemcitabin a karboplatina) a předchozí léčby stejnou třídou chemoterapie v neoadjuvantním režimu (ano vs. ne). Výsledky OS splnily předem stanovenou hranici účinnosti 0,0113 pro statistickou významnost # Z metody odhadu limitu produktu (Kaplanova-Meierova) pro cenzorovaná data + Označuje, že v době posledního hodnocení onemocnění nebylo přítomno žádné progresivní onemocnění Obrázek 44: Kaplanova-Meierova křivka přežití bez progrese nemoci podle léčebného ramene Přežití bez progrese nemoci (%) ve studii KEYNOTE-355 u pacientů s PD-L1 expresí (CPS ≥ 10) Léčebné rameno Pembrolizumab + Chemoterapie Placebo + Chemoterapie Výskyt PFS ve 12 měsících HR (95% CI) hodnota p 39 % 23 % 0,66 (0,50; 0,88) 0,0018 Čas v měsících Počet v riziku Pembrolizumab + Chemoterapie Placebo + Chemoterapie Celkové přežití (%) Obrázek 45: Kaplanova-Meierova křivka celkového přežití podle léčebného ramene ve studii KEYNOTE-355 u pacientů s PD-L1 expresí (CPS ≥ 10) Léčebné rameno Pembrolizumab + Chemoterapie Placebo + Chemoterapie Výskyt OS ve 24 měsících HR (95% CI) hodnota p 48 % 34 % 0,73 (0,55; 0,95) 0,0093 Čas v měsících Počet v riziku Pembrolizumab + Chemoterapie Placebo + Chemoterapie Endometriální karcinom KEYNOTE-868 (NRG-GY018): Kontrolovaná studie kombinované terapie pacientek s primárním pokročilým nebo recidivujícím EC Účinnost pembrolizumabu v kombinaci s paklitaxelem a karboplatinou byla hodnocena ve studii KEYNOTE-868 (NRG-GY018), randomizované, multicentrické, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii u 810 pacientek s pokročilým nebo recidivujícím endometriálním karcinomem, včetně pacientek s dMMR nádory a pMMR nádory. Pacientky nedostávaly předchozí systémovou terapii nebo dostávaly předchozí chemoterapii v adjuvantním režimu. Pacientky, které dříve dostávaly adjuvantní chemoterapii, byly zařazeny, pokud jejich interval bez chemoterapie byl alespoň 12 měsíců. Pacientky s endometriálním sarkomem, včetně karcinosarkomu, nebo pacientky s aktivním autoimunitním onemocněním nebo zdravotním stavem vyžadujícím imunosupresi nebyly zařazeny. Randomizace byla stratifikována podle stavu MMR, výkonnostního stavu dle ECOG (0 nebo 1 vs. 2) a předchozí adjuvantní chemoterapie. Pacientky byly randomizovány (1:1) do jednoho z následujících léčebných ramen: Pembrolizumab v dávce 200 mg každé 3 týdny, paklitaxel v dávce 175 mg/m 2 a karboplatina AUC 5 mg/ml/min po dobu 6 cyklů, následovaný pembrolizumabem v dávce 400 mg každých 6 týdnů po dobu až 14 cyklů. Placebo každé 3 týdny, paklitaxel v dávce 175 mg/m 2 a karboplatina AUC 5 mg/ml/min po dobu 6 cyklů, následované placebem každých 6 týdnů po dobu až 14 cyklů. Veškerá studijní medikace byla podávána intravenózní infuzí 1. den každého léčebného cyklu. Léčba pokračovala až do progrese onemocnění, nepřijatelné toxicity nebo maximálně po dobu 20 cyklů (až přibližně 24 měsíců). Pacientkám s měřitelným onemocněním, které měly při dokončení 6. cyklu stabilní onemocnění nebo částečnou odpověď definované dle RECIST, bylo povoleno pokračovat v léčbě paklitaxelem a karboplatinou s pembrolizumabem nebo placebem po dobu až 10 cyklů dle rozhodnutí zkoušejícího. Vyhodnocení stavu nádoru bylo prováděno každých 9 týdnů po dobu prvních 9 měsíců a poté každých 12 týdnů. Z 810 randomizovaných pacientek mělo 222 (27 %) stav nádoru dMMR a 588 (73 %) mělo stav nádoru pMMR. Charakteristiky populace dMMR byly: medián věku 66 let (rozmezí: 37 až 86 let), 55 % ve věku 65 let nebo vyšším; 79 % bělošky, 9 % černošky a 3 % Asijky; 5 % Hispánky nebo latinskoamerického původu; 64 % mělo výkonnostní stav dle ECOG 0, 33 % mělo výkonnostní stav dle ECOG 1 a 3 % měla výkonnostní stav dle ECOG 2; 61 % mělo recidivující onemocnění a 39 % mělo primární nebo perzistentní onemocnění; 5 % dostalo předchozí adjuvantní chemoterapii a 43 % dostalo předchozí radioterapii. Histologické podtypy byly endometroidní karcinom (24 % grade 1, 43 % grade 2 a 14 % grade 3), adenokarcinom jinak nespecifikovaný (NOS, Not Otherwise Specified) (11 %) a jiný (8 % včetně dediferencovaného/nediferencovaného, serózního a smíšeného). Charakteristiky populace pMMR byly: medián věku 66 let (rozmezí: 29 až 94 let), 54 % ve věku 65 let nebo vyšším; 72 % bělošky, 16 % černošky a 5 % Asijky; 6 % Hispánky nebo latinskoamerického původu; 67 % mělo výkonnostní stav dle ECOG 0, 30 % mělo výkonnostní stav dle ECOG 1 a 3 % měla výkonnostní stav dle ECOG 2; 56 % mělo recidivující onemocnění a 44 % mělo primární nebo perzistentní onemocnění; 26 % dostalo předchozí adjuvantní chemoterapii a 41 % dostalo předchozí radioterapii. Histologické podtypy byly endometroidní karcinom (17 % grade 1, 19 % grade 2 a 16 % grade 3), serózní (26 %), adenokarcinom NOS (10 %), světlobuněčný karcinom (7 %) a jiný (5 % včetně smíšeného a dediferencovaného/nediferencovaného). Primárním parametrem hodnocení účinnosti bylo PFS hodnocené zkoušejícím podle RECIST 1.1 v populacích dMMR a pMMR. Sekundární parametry hodnocení účinnosti zahrnovaly OS, ORR a trvání odpovědi v populacích dMMR a pMMR. Studie prokázala statisticky významné zlepšení PFS u pacientek randomizovaných k léčbě pembrolizumabem v kombinaci s chemoterapií ve srovnání s placebem v kombinaci s chemoterapií v populaci dMMR i pMMR. Medián doby sledování byl 13,6 měsíce (rozmezí: 0,6 až 39,4 měsíce) v populaci dMMR a 8,7 měsíce (rozmezí: 0,1 až 37,2 měsíce) v populaci pMMR. Cílový parametr OS nebyl formálně hodnocen v rámci kontroly multiplicity. Výsledky OS nebyly úplné. Výsledky účinnosti podle stavu MMR jsou shrnuty v tabulce 47. Kaplanovy-Meierovy křivky pro PFS podle stavu MMR jsou znázorněny na obrázcích 46 a 47. Tabulka 47: Výsledky účinnosti ve studii KEYNOTE-868 (NRG-GY018) Cílový parametr Populace dMMR Populace pMMR Pembrolizumab s chemoterapií * n=110 Placebos chemoterapií * n=112 Pembrolizumab s chemoterapií * n=294 Placebos chemoterapií * n=294 PFS Počet (%) pacientek s příhodou 29 (26 %) 60 (54 %) 95 (32 %) 138 (47 %) Medián v měsících(95% CI) NR (30,7; NR) 8,3(6,5; 12,3) 13,1(10,6; 19,5) 8,7(8,4; 11,0) Poměr rizik † (95% CI) 0,34 (0,22; 0,53) 0,57 (0,44; 0,74) Hodnota p ‡ < 0,0001 < 0,0001 OS Počet (%) pacienteks příhodou 10 (9 %) 17 (15 %) 45 (15 %) 54 (18 %) Medián v měsících(95% CI) NR (NR; NR) NR (NR; NR) 28,0(21,4; NR) 27,4(19,5; NR) Poměr rizik † (95% CI) 0,55 (0,25; 1,19) 0,79 (0,53; 1,17) Výskyt objektivní odpovědi Počet pacientek s měřitelnýmonemocněním přizařazení n=95 n=95 n=220 n=235 ORR ¶ % (95% CI) 78 % (68; 86) 69 % (59; 79) 61 % (55; 68) 51 % (45; 58) Trvání odpovědi Medián v měsících(rozmezí) NR (0,0+; 33,0+) 4,4(0,0+; 32,8+) 7,1(0,0+; 32,8+) 6,4(0,0+; 20,1+) * Chemoterapie (paklitaxel a karboplatina) † Založeno na stratifikovaném Coxově modelu proporcionálních rizik ‡ Jednostranná hodnota p založená na stratifikovaném log-rank testu (ve srovnání s alfa hranicí 0,00207 pro dMMR a 0,00116 pro pMMR) ¶ Odpověď: nejlepší objektivní odpověď jako potvrzená úplná odpověď nebo částečná odpověď NR = nebylo dosaženo Obrázek 46: Kaplanova-Meierova křivka přežití bez progrese nemoci ve studii KEYNOTE-868 (NRG-GY018) v populaci dMMR Přežití bez progrese nemoci (%) Léčebné rameno HR (95% CI) Pembrolizumab + Chemoterapie 0,34 (0,22; 0,53) Chemoterapie Čas v měsících Počet v riziku Pembrolizumab + Chemoterapie Chemoterapie Obrázek 47: Kaplanova-Meierova křivka přežití bez progrese nemoci ve studii KEYNOTE-868 (NRG-GY018) v populaci pMMR Přežití bez progrese nemoci (%) Léčebné rameno HR (95% CI) Pembrolizumab + Chemoterapie 0,57 (0,44; 0,74) Chemoterapie Čas v měsících Počet v riziku Pembrolizumab + Chemoterapie Chemoterapie KEYNOTE-775: Kontrolovaná studie kombinované terapie u pacientek s EC již dříve léčených systémovou chemoterapií Účinnost pembrolizumabu v kombinaci s lenvatinibem byla hodnocena ve studii KEYNOTE-775, randomizované, multicentrické, otevřené, aktivním komparátorem kontrolované studii prováděné u pacientek s pokročilým EC, které byly již dříve léčeny alespoň jednou léčbou chemoterapie na bázi platiny v jakémkoli režimu, včetně neoadjuvantního a adjuvantního. Účastnice mohly obdržet celkově až 2 léčby obsahující platinu, pokud byla jedna podána v neoadjuvantním nebo adjuvantním režimu. Ze studie byly vyloučeny pacientky s endometriálním sarkomem, karcinosarkomem, již existující píštělí stupně ≥ 3, nekontrolovaným TK (> 150/90 mmHg), významnou poruchou kardiovaskulárního systému nebo příhodou během předchozích 12 měsíců, nebo pacientky, které měly aktivní autoimunitní onemocnění nebo zdravotní stav vyžadující imunosupresi. Randomizace byla stratifikována podle stavu MMR (dMMR nebo pMMR [kompetentní systém opravy chybného párování bází - mismatch repair proficient]) pomocí validovaného testu IHC. Stratum pMMR bylo dále stratifikováno podle výkonnostního stavu dle ECOG, geografické oblasti a anamnézy ozařování pánve. Pacientky byly randomizovány (1:1) do jednoho z následujících léčebných ramen: pembrolizumab v dávce 200 mg intravenózně každé 3 týdny v kombinaci s lenvatinibem v dávce 20 mg perorálně jednou denně. volba zkoušejícího sestávající buď z doxorubicinu v dávce 60 mg/m 2 každé 3 týdny, nebo paklitaxelu v dávce 80 mg/m 2 týdně, 3 týdny léčby/1 týden pauza. Léčba pembrolizumabem a lenvatinibem pokračovala až do progrese onemocnění potvrzené BICR dle RECIST v1.1, nepřijatelné toxicity nebo maximálně 24 měsíců pro pembrolizumab. Podání studijní léčby bylo povoleno po progresi onemocnění definované dle RECIST, pokud měl zkoušející za to, že má pacientka z léčby klinický přínos a léčba byla tolerována. U celkem 121/411 (29 %) pacientek léčených pembrolizumabem a lenvatinibem byla podávána studijní léčba i po progresi onemocnění definované dle RECIST. Medián trvání léčby po progresi onemocnění byl 2,8 měsíce. Vyhodnocení stavu nádoru bylo prováděno každých 8 týdnů. Celkem bylo zařazeno a randomizováno 827 pacientek k léčbě pembrolizumabem v kombinaci s lenvatinibem (n=411) nebo volbou zkoušejícího sestávající buď z doxorubicinu (n=306), nebo paklitaxelu (n=110). Výchozí charakteristiky těchto pacientek byly: medián věku 65 let (rozmezí: 30 až 86 let), 50 % ve věku 65 let nebo vyšším; 61 % bělošky, 21 % Asijky a 4 % černošky; výkonnostní stav dle ECOG 0 (59 %) nebo 1 (41 %) a 84 % se stavem nádoru pMMR a 16 % se stavem nádoru dMMR. Histologické podtypy byly endometroidní karcinom (60 %), serózní (26 %), světlobuněčný karcinom (6 %), smíšený (5 %) a jiný (3 %). Všech 827 z těchto pacientek již dříve podstoupilo systémovou terapii pro EC: 69 % podstoupilo jednu, 28 % dvě a 3 % tři nebo více předchozích systémových terapií. 37 % pacientek podstoupilo pouze předchozí neoadjuvantní nebo adjuvantní terapii. Primárními parametry hodnocení účinnosti byly OS a PFS (hodnoceno BICR za využití RECIST 1.1). Sekundární parametr hodnocení účinnosti zahrnoval ORR, hodnoceno BICR za využití RECIST 1.1. V předem specifikované průběžné analýze s mediánem doby sledování 11,4 měsíce (rozmezí: 0,3 až 26,9 měsíce) studie prokázala statisticky významné zlepšení OS a PFS. Předem specifikovaná konečná analýza OS s přibližně 16 měsíci dalšího sledování od průběžné analýzy (celkový medián doby sledování 14,7 měsíce [rozmezí: 0,3 až 43,0 měsíce]) byla provedena bez úpravy na multiplicitu. Výsledky účinnosti podle podskupin dle MMR byly konzistentní s celkovými výsledky studie. Výsledky PFS, ORR a trvání odpovědi z průběžné analýzy a výsledky OS z konečné analýzy jsou shrnuty v tabulce 48. Kaplanovy-Meierovy křivky pro konečnou analýzu OS a průběžnou analýzu PFS jsou uvedeny na obrázcích 48, respektive 49. Tabulka 48: Výsledky účinnosti ve studii KEYNOTE-775 Cílový parametr Pembrolizumab 200 mg každé 3 týdnyLenvatinibn=411 Chemoterapie * n=416 OS Počet (%) pacienteks příhodou 276 (67 %) 329 (79 %) Medián v měsících (95% CI) 18,7 (15,6; 21,3) 11,9 (10,7; 13,3) Poměr rizik † (95% CI) 0,65 (0,55; 0,77) Hodnota p Þ < 0,0001 PFS ß Počet (%) pacienteks příhodou 281 (68 %) 286 (69 %) Medián v měsících (95% CI) 7,2 (5,7; 7,6) 3,8 (3,6; 4,2) Poměr rizik † (95% CI) 0,56 (0,47; 0,66) Hodnota p ‡ < 0,0001 Výskyt objektivní odpovědi ß ORR § % (95% CI) 32 % (27; 37) 15 % (11; 18) Úplná odpověď 7 % 3 % Částečná odpověď 25 % 12 % Hodnota p ¶ < 0,0001 Trvání odpovědi ß Medián v měsících # (rozmezí) 14,4 (1,6+; 23,7+) 5,7 (0,0+; 24,2+) * Doxorubicin nebo paklitaxel † Založeno na stratifikovaném Coxově regresním modelu Þ Jednostranná nominální hodnota p pro konečnou analýzu založená na stratifikovaném log-rank testu. V předem specifikované průběžné analýze OS s mediánem doby sledování 11,4 měsíce (rozmezí: 0,3 až 26,9 měsíce) bylo dosaženo statisticky významné superiority pro OS při srovnání kombinace pembrolizumabu a lenvatinibu s chemoterapií (HR: 0,62 [95% CI: 0,51; 0,75] hodnota p < 0,0001) ß V předem specifikované průběžné analýze ‡ Jednostranná hodnota p založená na stratifikovaném log-rank testu § Odpověď: nejlepší objektivní odpověď jako potvrzená úplná odpověď nebo částečná odpověď ¶ Založeno na Miettinenově a Nurminenově metodě stratifikované podle MMR stavu, výkonnostního stavu dle ECOG, geografické oblasti a anamnézy ozařování pánve # Založeno na Kaplanově-Meierově odhadu Obrázek 48: Kaplanova-Meierova křivka celkového přežití podle léčebného ramene ve studii KEYNOTE-775 (populace podle původního léčebného záměru) Léčebné rameno Výskyt OS ve 12 měsících Výskyt OS ve 24 měsících HR (95% CI) nominální hodnota p Pembrolizumab + Lenvatinib 63 % 41 % 0,65 (0,55; 0,77) <0,0001 Celkové přežití (%) Chemoterapie 49 % 23 % Čas v měsících Počet v riziku Pembrolizumab + Lenvatinib Chemoterapie Obrázek 49: Kaplanova-Meierova křivka přežití bez progrese nemoci podle léčebného ramene ve studii KEYNOTE-775 (populace podle původního léčebného záměru) Přežití bez progrese nemoci (%) Léčebné rameno Výskyt PFS v 6 měsících Výskyt PFS ve 12 měsících HR (95% CI) hodnota p Pembrolizumab + Lenvatinib 54 % 31 % 0,56 (0,47; 0,66) <0,0001 Chemoterapie 34 % 13 % Čas v měsících Počet v riziku Pembrolizumab + Lenvatinib: Chemoterapie: Karcinom děložního hrdla KEYNOTE-A18: Kontrolovaná studie kombinované terapie s CRT u pacientek s lokálněpokročilým karcinomem děložního hrdla Účinnost pembrolizumabu v kombinaci s cisplatinou a zevní radioterapií (EBRT; external beam radiation therapy) následovanou brachyterapií (BRT) byla hodnocena ve studii KEYNOTE-A18, multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii, do které bylo zařazeno 1 060 pacientek s lokálně pokročilým karcinomem děložního hrdla, které do té doby nepodstoupily žádný definitivní chirurgický výkon, radioterapii nebo systémovou léčbu karcinomu děložního hrdla. Bylo zařazeno 601 pacientek s onemocněním stadia III - IVA dle FIGO 2014 (International Federation of Gynaecology and Obstetrics) (nádorové postižení dolní části pochvy se šířením nebo bez šíření na stěnu pánevní nebo hydronefrózou/nefunkční ledvinou nebo s rozšířením do sousedních orgánů v pánevní oblasti) buď se zasažením uzlin (node-positive) nebo bez zasažení uzlin (node-negative) a 459 pacientek s onemocněním stadia IB2 - IIB dle FIGO 2014 (nádorové léze 4 cm nebo klinicky viditelné léze, které se rozšířily mimo dělohu, ale nerozšířily se na stěnu pánevní nebo do dolní třetiny pochvy) se zasažením uzlin (node-positive). Pacientky s autoimunitním onemocněním, které vyžadovalo během 2 let od začátku léčby systémovou terapii, nebo se zdravotním stavem vyžadujícím imunosupresi nebyly zařazeny. Randomizace byla stratifikována podle plánovaného typu EBRT (Radioterapie s modulovanou intenzitou [IMRT; intensity-modulated radiation therapy] nebo rotační radioterapie s modulovanou intenzitou svazku [VMAT; volumetric modulated arc therapy] vs. non-IMRT a non-VMAT), stadia karcinomu děložního hrdla při screeningu (stadium IB2 - IIB vs. stadium III – IVA dle FIGO 2014) a plánované celkové dávky radioterapie ([dávka EBRT + BRT] < 70 Gy vs. ≥ 70 Gy podle ekvivalentní dávky [EQD2]). Pacientky byly randomizovány (1:1) do jednoho ze dvou léčebných ramen: Pembrolizumab i.v. v dávce 200 mg každé 3 týdny (5 cyklů) konkomitantně s cisplatinou i.v. v dávce 40 mg/m 2 týdně (5 cyklů, mohla být podána volitelná šestá infuze podle místní praxe) a radioterapií (EBRT následovanou BRT), následovaný pembrolizumabem i.v. v dávce 400 mg každých 6 týdnů (15 cyklů). Placebo i.v. každé 3 týdny (5 cyklů) konkomitantně s cisplatinou i.v. v dávce 40 mg/m 2 týdně (5 cyklů, mohla být podána volitelná šestá infuze podle místní praxe) a radioterapií (EBRT následovanou BRT), následované placebem i.v. každých 6 týdnů (15 cyklů). Léčba pokračovala až do progrese onemocnění definované zkoušejícím dle RECIST v1.1 nebo nepřijatelné toxicity. Vyhodnocení stavu nádoru bylo prováděno každých 12 týdnů po dobu prvních dvou let, každých 24 týdnů ve 3. roce a poté jednou ročně. U 601 pacientek s onemocněním ve stadiu III - IVA dle FIGO 2014 zařazených do studie KEYNOTE-A18 byly výchozí charakteristiky: medián věku 51 let (rozmezí: 22 až 87 let), 16 % ve věku 65 let nebo vyšším; 36 % bělošky, 1 % černošky, 34 % Asijky, 38 % Hispánky nebo latinskoamerického původu; 68 % mělo výkonnostní stav dle ECOG 0 a 32 % mělo výkonnostní stav dle ECOG 1; 93 % s CPS ≥ 1; 71 % mělo zasažené pánevní a/nebo paraaortální lymfatické uzliny, 29 % nemělo zasažené pánevní ani paraaortální lymfatické uzliny, 86 % podstoupilo IMRT nebo VMAT EBRT, 90 % s ≥ 70 Gy (EQD2). Osmdesát čtyři procenta měla skvamózní karcinom a 16 % mělo neskvamózní histologii. Primárními parametry hodnocení účinnosti byly PFS (hodnocené zkoušejícím podle RECIST v1.1 nebo histopatologického potvrzení) a OS. Studie prokázala statisticky významná zlepšení PFS [0,70 (95% CI 0,55; 0,89; hodnota p 0,0020)] z první předem specifikované průběžné analýzy a OS [0,67 (95% CI 0,50; 0,90; hodnota p 0,0040)] z druhé předem specifikované průběžné analýzy v celkové populaci u pacientek randomizovaných k léčbě pembrolizumabem s CRT ve srovnání s placebem s CRT. Tabulka 49 shrnuje klíčové parametry hodnocení účinnosti z druhé předem specifikované průběžné analýzy u pacientek s onemocněním stadia III - IVA dle FIGO 2014 při mediánu doby sledování 26,6 měsíce (rozmezí: 0,9 až 41,7 měsíce). Kaplanovy-Meierovy křivky u pacientek s onemocněním stadia III - IVA dle FIGO 2014 pro OS a PFS založené na této analýze jsou znázorněny na obrázcích 50, respektive 51. Tabulka 49: Výsledky účinnosti ve studii KEYNOTE-A18 u pacientek s karcinomem děložního hrdla stadia III - IVA dle FIGO 2014 Cílový parametr Pembrolizumab 200 mg každé 3 týdnya 400 mg každých6 týdnů s CRTn=296 Placebos CRT n=305 OS Počet (%) pacientek s příhodou 43 (15 %) 73 (24 %) Medián v měsících (95% CI) NR (NR; NR) NR (NR; NR) Poměr rizik * (95% CI) 0,57 (0,39; 0,83) PFS dle zkoušejícího Počet (%) pacientek s příhodou 79 (27 %) 125 (41 %) Medián v měsících (95% CI) NR (NR; NR) NR (26,3; NR) Poměr rizik * (95% CI) 0,57 (0,43; 0,76) * Založeno na nestratifikovaném Coxově modelu proporcionálních rizik CRT = Chemoradioterapie NR = nebylo dosaženo Obrázek 50: Kaplanova-Meierova křivka celkového přežití podle léčebného ramene ve studii KEYNOTE-A18 u pacientek s karcinomem děložního hrdla stadia III - IVA dle FIGO 2014 Léčebné rameno HR (95% CI) Pembrolizumab + CRT 0,57 (0,39; 0,83) CRT Čas v měsících Celkové přežití (%) Počet v riziku Pembrolizumab + CRT CRT Obrázek 51: Kaplanova-Meierova křivka přežití bez progrese nemoci podle léčebného ramene ve studii KEYNOTE-A18 u pacientek s karcinomem děložního hrdla stadia III - IVA dle FIGO 2014 Léčebné rameno HR (95% CI) Pembrolizumab + CRT 0,57 (0,43; 0,76) CRT Čas v měsících Přežití bez progrese nemoci (%) Počet v riziku Pembrolizumab + CRT CRT KEYNOTE-826: Kontrolovaná studie kombinované terapie u pacientek s perzistentním, recidivujícím nebo metastazujícím karcinomem děložního hrdla Účinnost pembrolizumabu v kombinaci s paklitaxelem a cisplatinou nebo paklitaxelem a karboplatinou, s bevacizumabem nebo bez něj, byla hodnocena ve studii KEYNOTE-826, což byla multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie, která zahrnovala 617 pacientek s perzistentním, recidivujícím nebo metastazujícím karcinomem děložního hrdla v první linii léčby, které nebyly dosud léčeny chemoterapií, kromě situace, kdy byla použita konkomitantně jako radiosenzitizující látka. Pacientky byly zařazovány bez ohledu na stav exprese PD-L1 v nádoru. Pacientky s autoimunitním onemocněním, které vyžadovalo během 2 let od začátku léčby systémovou terapii, nebo se zdravotním stavem vyžadujícím imunosupresi nebyly zařazeny. Randomizace byla stratifikována podle metastatického stavu při iniciální diagnóze, rozhodnutí zkoušejícího o použití bevacizumabu a stavu PD-L1 (CPS < 1 vs. CPS 1 až < 10 vs. CPS ≥ 10). Pacientky byly randomizovány (1:1) do jednoho ze dvou léčebných ramen: léčebné rameno 1: pembrolizumab v dávce 200 mg plus chemoterapie s bevacizumabem nebo bez něj léčebné rameno 2: placebo plus chemoterapie s bevacizumabem nebo bez něj Před randomizací zkoušející zvolil jeden z následujících čtyř léčebných režimů: paklitaxel v dávce 175 mg/m 2 + cisplatina v dávce 50 mg/m 2 paklitaxel v dávce 175 mg/m 2 + cisplatina v dávce 50 mg/m 2 + bevacizumab v dávce 15 mg/kg paklitaxel v dávce 175 mg/m 2 + karboplatina AUC 5 mg/ml/min paklitaxel v dávce 175 mg/m 2 + karboplatina AUC 5 mg/ml/min + bevacizumab v dávce 15 mg/kg Veškerá studijní medikace byla podávána intravenózní infuzí. Všechna léčiva ve studii byla podávána den každého 3týdenního léčebného cyklu. Cisplatina mohla být podávána 2. den každého 3týdenního léčebného cyklu. Možnost použít bevacizumab byla volbou zkoušejícího před randomizací. Léčba pembrolizumabem pokračovala do progrese onemocnění definovaného dle RECIST v1.1, nepřijatelné toxicity nebo po dobu maximálně 24 měsíců. Podávání pembrolizumabu bylo povoleno i po progresi onemocnění definované podle RECIST, pokud byla pacientka klinicky stabilní a zkoušející měl za to, že má z léčby klinický přínos. Stav nádoru byl vyhodnocen v 9. týdnu a pak byl během prvního roku vyhodnocen každých 9 týdnů, poté každých 12 týdnů. Ze 617 zařazených pacientek mělo 548 pacientek (89 %) nádory exprimující PD-L1 s CPS ≥ 1 zjištěným pomocí testu PD-L1 IHC 22C3 pharmDx TM . Z těchto 548 zařazených pacientek s nádory exprimujícími PD-L1 bylo 273 pacientek randomizováno do ramene s pembrolizumabem v kombinaci s chemoterapií bez nebo s bevacizumabem a 275 pacientek bylo randomizováno do ramene s placebem v kombinaci s chemoterapií bez nebo s bevacizumabem. Výchozí charakteristiky těchto 548 pacientek byly následující: medián věku 51 let (rozmezí: 22 až 82 let), 16 % ve věku 65 let nebo starší; 59 % bělošky, 18 % Asijky a 1 % černošky; 37 % Hispánky nebo latinskoamerického původu; 56 % mělo výkonnostní stav dle ECOG 0 a 43 % 1; 63 % dostávalo bevacizumab v rámci hodnocené léčby; 21 % mělo adenokarcinom a 5 % mělo adenoskvamózní histologii; z pacientek s perzistentním nebo recidivujícím onemocněním se vzdálenými metastázami nebo bez nich 39 % podstoupilo pouze předchozí chemoradioterapii a 17 % podstoupilo předchozí chemoradioterapii plus chirurgický výkon. Primárními parametry hodnocení účinnosti bylo OS a PFS hodnocené zkoušejícím podle RECIST v1.1. Sekundárními parametry hodnocení účinnosti byly ORR a trvání odpovědi, podle RECIST v1.1, hodnocené zkoušejícím. V předem specifikované průběžné analýze tato studie prokázala statisticky významná zlepšení OS (HR 0,64; 95% CI 0,50; 0,81; hodnota p = 0,0001) a PFS (HR 0,62; 95% CI 0,50; 0,77; hodnota p < 0,0001) u pacientek, jejichž nádory exprimovaly PD-L1 s CPS ≥ 1, randomizovaných do ramene léčeného pembrolizumabem v kombinaci s chemoterapií s bevacizumabem nebo bez něj v porovnání s placebem v kombinaci s chemoterapií s nebo bez bevacizumabu. Studie také prokázala statisticky významná zlepšení OS a PFS v celkové populaci. Tabulka 50 shrnuje klíčové parametry účinnosti u pacientek, jejichž nádory exprimovaly PD-L1 s CPS ≥ 1 ve studii KEYNOTE-826 při konečné analýze s mediánem doby sledování 21,3 měsíce. Kaplanovy-Meierovy křivky OS a PFS založené na konečné analýze jsou uvedeny na obrázcích 52 a 53. Tabulka 50: Výsledky účinnosti ve studii KEYNOTE-826 u pacientek s expresí PD-L1 (CPS ≥ 1) Cílový parametr Pembrolizumab 200 mg každé 3 týdnyplus chemoterapie * s nebo bez bevacizumabun=273 Placeboplus chemoterapie * s nebo bez bevacizumabun=275 OS Počet (%) pacientek s příhodou 153 (56 %) 201 (73 %) Medián v měsících (95% CI) 28,6 (22,1; 38,0) 16,5 (14,5; 20,0) Poměr rizik † (95% CI) 0,60 (0,49; 0,74) Hodnota p ‡ < 0,0001 PFS Počet (%) pacientek s příhodou 171 (63 %) 220 (80 %) Medián v měsících (95% CI) 10,5 (9,7; 12,3) 8,2 (6,3; 8,5) Poměr rizik † (95% CI) 0,58 (0,47; 0,71) Hodnota p ‡ < 0,0001 Výskyt objektivní odpovědi ORR ¶ % (95% CI) 69 % (63; 74) 51 % (45; 57) Úplná odpověď 26 % 15 % Částečná odpověď 43 % 36 % Trvání odpovědi Medián v měsících (rozmezí) 19,2 (1,3+; 40,9+) 10,4 (1,5+; 40,7+) % s trváním ≥ 12 měsíců # 56 45 % s trváním ≥ 24 měsíců # 48 30 * Chemoterapie (paklitaxel a cisplatina nebo paklitaxel a karboplatina) † Založeno na stratifikovaném Coxově modelu proporcionálních rizik ‡ Nominální hodnota p založená na stratifikovaném log-rank testu ¶ Odpověď: nejlepší objektivní odpověď jako potvrzená úplná odpověď nebo částečná odpověď # Založeno na Kaplanově-Meierově odhadu Obrázek 52: Kaplanova-Meierova křivka celkového přežití podle léčebného ramene ve studii KEYNOTE-826 u pacientek s expresí PD-L1 (CPS ≥ 1) Celkové přežití (%) Léčebné rameno Výskyt OS ve 12 měsících Výskyt OS ve 24 měsících HR (95% CI) hodnota p Pembrolizumab+Chemoterapie* 76 % 54 % 0,60 (0,49; 0,74) <0,0001 Chemoterapie* 63 % 39 % Čas v měsících Počet v riziku Pembrolizumab+Chemoterapie* Chemoterapie* * Chemoterapie (paklitaxel a cisplatina nebo paklitaxel a karboplatina) s bevacizumabem nebo bez něj Obrázek 53: Kaplanova-Meierova křivka přežití bez progrese nemoci podle léčebného ramene Přežití bez progrese nemoci (%) ve studii KEYNOTE-826 pacientek s expresí PD-L1 (CPS ≥ 1) Léčebné rameno Výskyt PFS ve 12 měsících Výskyt PFS ve 24 měsících HR (95% CI) hodnota p Pembrolizumab+Chemoterapie* 46 % 36 % 0,58 (0,47; 0,71) <0,0001 Chemoterapie* 34 % 19 % Čas v měsících Počet v riziku Pembrolizumab+Chemoterapie* Chemoterapie* * Chemoterapie (paklitaxel a cisplatina nebo paklitaxel a karboplatina) s bevacizumabem nebo bez něj Adenokarcinom žaludku nebo gastroezofageální junkce (GEJ) KEYNOTE-811: Kontrolovaná studie kombinované terapie u dosud neléčených pacientů s lokálně pokročilým neresekovatelným nebo metastazujícím HER2 pozitivním adenokarcinomem žaludku nebo gastroezofageální junkce Účinnost pembrolizumabu v kombinaci s trastuzumabem plus fluorpyrimidinem a chemoterapií obsahující platinu byla hodnocena ve studii KEYNOTE-811, multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii, do které bylo zařazeno 698 pacientů s HER2 pozitivním pokročilým adenokarcinomem žaludku nebo GEJ bez ohledu na stav exprese PD-L1 bez předchozí systémové léčby pro metastazující onemocnění. Pacienti s autoimunitním onemocněním, které vyžadovalo systémovou léčbu do 2 let od léčby, nebo se zdravotním stavem vyžadujícím imunosupresi nebyli zařazeni. Randomizace byla stratifikována podle exprese PD-L1 (CPS ≥ 1 nebo < 1), režimu chemoterapie (5-FU plus cisplatina [FP] nebo kapecitabin plus oxaliplatina [CAPOX]) a geografické oblasti (Evropa/Izrael/Severní Amerika/Austrálie, Asie nebo zbytek světa). Pacienti byli randomizováni (1:1) do jednoho z následujících léčebných ramen; veškerá studijní medikace, s výjimkou perorálního podání kapecitabinu, byla podávána jako intravenózní infuze v každém 3týdenním léčebném cyklu: Pembrolizumab v dávce 200 mg, trastuzumab v dávce 8 mg/kg při první infuzi a v dávce 6 mg/kg v následujících cyklech, následované kombinací chemoterapie dle volby zkoušejícího - cisplatinou v dávce 80 mg/m 2 po dobu až 6 cyklů a 5-FU v dávce 800 mg/m 2 /den po dobu 5 dnů (FP), nebo oxaliplatinou v dávce 130 mg/m 2 až 6-8 cyklů a kapecitabinem v dávce 1 000 mg/m 2 dvakrát denně po dobu 14 dní (CAPOX). Pembrolizumab byl podáván před trastuzumabem a chemoterapií 1. den každého cyklu. Placebo, trastuzumab v dávce 8 mg/kg při první infuzi a v dávce 6 mg/kg v následujících cyklech, následované kombinací chemoterapie dle volby zkoušejícího - cisplatinou v dávce 80 mg/m 2 po dobu až 6 cyklů a 5-FU v dávce 800 mg/m 2 /den po dobu 5 dnů (FP), nebo oxaliplatinou v dávce 130 mg/m 2 až 6-8 cyklů a kapecitabinem v dávce 1 000 mg/m 2 dvakrát denně po dobu 14 dnů (CAPOX). Placebo bylo podáváno před trastuzumabem a chemoterapií 1. den každého cyklu. Léčba pembrolizumabem, trastuzumabem a chemoterapií nebo placebem, trastuzumabem a chemoterapií pokračovala až do progrese onemocnění definované dle RECIST v1.1 stanovené BICR, nepřijatelné toxicity nebo maximálně 24 měsíců. Hodnocení stavu nádoru bylo prováděno každých 6 týdnů. Z 698 pacientů randomizovaných ve studii KEYNOTE-811 mělo 594 (85 %) nádory exprimující PD-L1 s CPS ≥ 1 zjištěným pomocí testu PD-L1 IHC 22C3 pharmDx TM . Výchozí charakteristiky 594 pacientů s nádorovou expresí PD-L1 s CPS ≥ 1 zahrnovaly: medián věku 63 let (rozmezí: 19 až 85 let), 43 % ve věku 65 let nebo starší; 80 % muži; 63 % běloši, 33 % Asijci a 0,7 % černoši; 42 % mělo výkonnostní stav dle ECOG 0 a 58 % mělo výkonnostní stav dle ECOG 1. Devadesát osm procent pacientů mělo metastazující onemocnění (stadium IV) a 2 % měla lokálně pokročilé neresekovatelné onemocnění. Devadesát pět procent (n=562) mělo nádory, které nebyly MSI-H, 1 % (n=8) mělo nádory, které byly MSI-H, a u 4 % (n=24) nebyl status znám. Osmdesát pět procent pacientů dostalo CAPOX. Primárními parametry hodnocení účinnosti byly PFS hodnocené BICR pomocí RECIST 1.1 a OS. Sekundární parametry hodnocení účinnosti zahrnovaly ORR a trvání odpovědi hodnocené BICR pomocí RECIST 1.1. Ve druhé průběžné analýze v celkové populaci studie prokázala statisticky významné zlepšení PFS (HR 0,72; 95% CI 0,60; 0,87; hodnota p 0,0002) u pacientů randomizovaných do ramene s pembrolizumabem v kombinaci s trastuzumabem a chemoterapií ve srovnání s placebem v kombinaci s trastuzumabem a chemoterapií. V této průběžné analýze nebyl zjištěn žádný statisticky významný rozdíl s ohledem na OS. Medián doby sledování byl 15,4 měsíce (rozmezí: 0,3 až 41,6 měsíce). V první průběžné analýze provedené na prvních 264 pacientech randomizovaných v celkové populaci (133 pacientů v rameni s pembrolizumabem a 131 pacientů v rameni s placebem) bylo pozorováno statisticky významné zlepšení ORR (74,4 % vs. 51,9 %, což představuje 22,7% rozdíl v ORR, [95%CI: 11,2; 33,7]; hodnota p 0,00006). Tabulka 51 shrnuje klíčové parametry účinnosti ve druhé průběžné analýze pro předem specifikovanou podskupinu pacientů, jejichž nádory exprimovaly PD-L1 s CPS ≥ 1 a obrázky 54 a 55 ukazují Kaplanovy-Meierovy křivky pro PFS a OS. Tabulka 51: Výsledky účinnosti ve studii KEYNOTE-811 u pacientů s expresí PD-L1 (CPS ≥ 1) Cílový parametr Pembrolizumab Trastuzumaba chemoterapien=298 Placebo Trastuzumab a chemoterapien=296 PFS Počet (%) pacientů s příhodou 199 (67 %) 215 (73 %) Medián v měsících (95% CI) 10,8 (8,5; 12,5) 7,2 (6,8; 8,4) Poměr rizik * (95% CI) 0,7 (0,58; 0,85) Hodnota p † 0,0001 OS Počet (%) pacientů s příhodou 167 (56 %) 183 (62 %) Medián v měsících (95% CI) 20,5 (18,2; 24,3) 15,6 (13,5; 18,6) Poměr rizik * (95% CI) 0,79 (0,64; 0,98) Hodnota p † 0,0143 Výskyt objektivní odpovědi ORR ‡ % (95% CI) 73 % (67,7; 78,1) 58 % (52,6; 64,1) Úplná odpověď 14 % 10 % Částečná odpověď 59 % 49 % Hodnota p # 0,00008 Trvání odpovědi Medián v měsících (rozmezí) 11,3 (1,1+; 40,1+) 9,5 (1,4+; 38,3+) % s trváním ≥ 6 měsíců ¶ 75 % 67 % % s trváním ≥ 12 měsíců ¶ 49 % 41 % * Založeno na nestratifikovaném Coxově modelu proporcionálních rizik † Nominální hodnota p založena na nestratifikovaném log-rank testu; nebyl proveden žádný formální test u pacientů s expresí PD-L1 (CPS ≥ 1) ‡ Odpověď: Nejlepší objektivní odpověď jako potvrzená úplná odpověď nebo částečná odpověď # Nominální hodnota p založená na nestratifikované Miettinenově a Nurminenově metodě; nebyl proveden žádný formální test u pacientů s expresí PD-L1 (CPS ≥ 1) ¶ Založeno na Kaplanově-Meierově odhadu Obrázek 54: Kaplanova-Meierova křivka přežití bez progrese nemoci podle léčebného ramene ve studii KEYNOTE-811 u pacientů s expresí PD-L1 (CPS ≥ 1) Přežití bez progrese nemoci (%) Pembrolizumab + SOC 45,7 % 27,0 % 0,70 (0,58; 0,85) 0,0001 SOC 32,9 % 13,3 % Léčebné rameno Výskyt PFS ve 12 měsících Výskyt PFS ve 24 měsících HR (95% CI) hodnota p Čas v měsících Počet v riziku Pembrolizumab + SOC SOC Celkové přežití (%) Obrázek 55: Kaplanova-Meierova křivka celkového přežití podle léčebného ramene ve studii KEYNOTE-811 u pacientů s expresí PD-L1 (CPS ≥ 1) Pembrolizumab + SOC 69,2 % 56,9 % 0,79 (0,64; 0,98) 0,0143 SOC 60,6 % 45,6 % Léčebné rameno Výskyt OS ve 12 měsících Výskyt OS v 18 měsících HR (95% CI) hodnota p Čas v měsících Počet v riziku Pembrolizumab + SOC SOC KEYNOTE-859: Kontrolovaná studie kombinované terapie u dosud neléčených pacientů s lokálně pokročilým neresekovatelným nebo metastazujícím HER2-negativním adenokarcinomem žaludku nebo gastroezofageální junkce Účinnost pembrolizumabu v kombinaci s chemoterapií obsahující fluorpyrimidin a platinu byla hodnocena ve studii KEYNOTE-859, multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii, do které bylo zařazeno 1 579 pacientů s HER2-negativním pokročilým adenokarcinomem žaludku nebo GEJ bez ohledu na stav exprese PD-L1 a bez předchozí systémové léčby pro metastazující onemocnění. Předchozí neoadjuvantní a/nebo adjuvantní léčba byla povolena, pokud byla dokončena alespoň 6 měsíců před randomizací. Pacienti s autoimunitním onemocněním, které vyžadovalo systémovou léčbu během 2 let od začátku léčby, zdravotním stavem vyžadujícím imunosupresi, nebo pacienti, kteří byli dříve léčeni inhibitory kontrolních bodů imunitní reakce, nebyli zařazeni. Randomizace byla stratifikována podle exprese PD-L1 (CPS ≥ 1 nebo < 1), režimu chemoterapie (5-FU plus cisplatina [FP] nebo kapecitabin plus oxaliplatina [CAPOX]) a geografické oblasti (Evropa/Izrael/Severní Amerika/Austrálie, Asie nebo zbytek světa). Pacienti byli randomizováni (1:1) do jednoho z následujících léčebných ramen; veškerá studijní medikace, s výjimkou perorálního podání kapecitabinu, byla podávána jako intravenózní infuze v každém 3týdenním léčebném cyklu: Pembrolizumab v dávce 200 mg, kombinace chemoterapie dle volby zkoušejícího – cisplatina v dávce 80 mg/m 2 a 5-FU v dávce 800 mg/m 2 /den po dobu 5 dnů (FP), nebo oxaliplatina v dávce 130 mg/m 2 a kapecitabin v dávce 1 000 mg/m 2 dvakrát denně po dobu 14 dnů (CAPOX) po dobu až 35 cyklů. Délka léčby cisplatinou nebo oxaliplatinou mohla být omezena na 6 cyklů dle lokálních pokynů. Pembrolizumab byl podáván před chemoterapií 1. den každého cyklu. Placebo, kombinace chemoterapie dle volby zkoušejícího – cisplatina v dávce 80 mg/m 2 a 5-FU v dávce 800 mg/m 2 /den po dobu 5 dnů (FP), nebo oxaliplatina v dávce 130 mg/m 2 a kapecitabin v dávce 1 000 mg/m 2 dvakrát denně po dobu 14 dnů (CAPOX) po dobu až 35 cyklů. Délka léčby cisplatinou nebo oxaliplatinou mohla být omezena na 6 cyklů dle lokálních pokynů. Placebo bylo podáváno před chemoterapií 1. den každého cyklu. Léčba pembrolizumabem a chemoterapií nebo placebem a chemoterapií pokračovala až do progrese onemocnění definované dle RECIST v1.1 stanovené BICR, nepřijatelné toxicity, nebo maximálně 24 měsíců. Hodnocení stavu nádoru bylo prováděno každých 6 týdnů. Z 1 579 pacientů ve studii KEYNOTE-859 mělo 1 235 (78 %) nádory exprimující PD-L1 s CPS ≥ 1 zjištěným pomocí testu PD-L1 IHC 22C3 pharmDx TM . Výchozí charakteristiky 1 235 pacientů s nádorovou expresí PD-L1 s CPS ≥ 1 zahrnovaly: medián věku 62 let (rozmezí: 24 až 86 let), 40 % ve věku 65 let nebo starší; 70,4 % muži; 55,5 % běloši; 33,1 % Asijci; 36,5 % mělo výkonnostní stav dle ECOG 0 a 63,5 % mělo výkonnostní stav dle ECOG 1. Devadesát šest procent pacientů mělo metastazující onemocnění (stadium IV) a 4 % měla lokálně pokročilé neresekovatelné onemocnění. Pět procent (n=66) mělo nádory, které byly MSI-H. Osmdesát šest procent pacientů dostalo CAPOX. Primárním parametrem hodnocení účinnosti bylo OS. Další sekundární parametry hodnocení účinnosti zahrnovaly PFS, ORR a trvání odpovědi hodnocené BICR pomocí RECIST 1.1. Studie prokázala statisticky významné zlepšení OS (HR 0,78; 95% CI 0,70; 0,87; hodnota p < 0,0001), PFS (HR 0,76; 95% CI 0,67; 0,85; hodnota p < 0,0001) a ORR (51 % [95% CI 47,7; 54,8] vs 42 % [95% CI 38,5; 45,5]; hodnota p 0,00009) v celkové populaci u pacientů randomizovaných do ramene s pembrolizumabem v kombinaci s chemoterapií ve srovnání s ramenem s placebem v kombinaci s chemoterapií. Medián doby sledování byl 12 měsíců (rozmezí: 0,1 až 45,9 měsíce). Tabulka 52 shrnuje klíčové parametry účinnosti pro předem specifikovanou podskupinu pacientů, jejichž nádory exprimovaly PD-L1 s CPS ≥ 1, a obrázky 56 a 57 ukazují Kaplanovy-Meierovy křivky pro OS a PFS. Tabulka 52: Výsledky účinnosti ve studii KEYNOTE-859 u pacientů s expresí PD-L1 (CPS ≥ 1) Cílový parametr Pembrolizumab Chemoterapie obsahující fluorpyrimidin a platinun=618 Placebo Chemoterapie obsahující fluorpyrimidin a platinun=617 OS Počet (%) pacientů s příhodou 464 (75 %) 526 (85 %) Medián v měsících * (95% CI) 13,0 (11,6; 14,2) 11,4 (10,5; 12,0) Poměr rizik † (95% CI) 0,74 (0,65; 0,84) Hodnota p ‡ < 0,0001 PFS Počet (%) pacientů s příhodou 443 (72 %) 483 (78 %) Medián v měsících * (95% CI) 6,9 (6,0; 7,2) 5,6 (5,4; 5,7) Poměr rizik † (95% CI) 0,72 (0,63; 0,82) Hodnota p ‡ < 0,0001 Výskyt objektivní odpovědi ORR § (95% CI) 52 % (48,1; 56,1) 43 % (38,7; 46,6) Úplná odpověď 10 % 6 % Částečná odpověď 42 % 37 % Hodnota p ¶ 0,00041 Trvání odpovědi Medián v měsících * (rozmezí) 8,3 (1,2+; 41,5+) 5,6 (1,3+; 34,2+) % s trváním ≥ 12 měsíců * 41 % 26 % * Založeno na Kaplanově-Meierově odhadu † Založeno na stratifikovaném Coxově modelu proporcionálních rizik ‡ Jednostranná hodnota p založená na stratifikovaném log-rank testu § Odpověď: Nejlepší objektivní odpověď jako potvrzená úplná odpověď nebo částečná odpověď ¶ Jednostranná hodnota p založená na stratifikované Miettinenově a Nurminenově metodě Obrázek 56: Kaplanova-Meierova křivka celkového přežití podle léčebného ramene Celkové přežití (%) ve studii KEYNOTE-859 u pacientů s expresí PD-L1 (CPS ≥ 1) Pembro + Chemo 52 % 30 % 0,74 (0,65; 0,84) <0,0001 Chemo 46 % 18 % Léčebné rameno Výskyt OS ve 12 měsících Výskyt OS ve 24 měsících HR (95% CI) hodnota p Čas v měsících Počet v riziku Pembro + Chemo Chemo Obrázek 57: Kaplanova-Meierova křivka přežití bez progrese nemoci podle léčebného ramene Přežití bez progrese nemoci (%) ve studii KEYNOTE-859 u pacientů s expresí PD-L1 (CPS ≥ 1) Pembro + Chemo 29 % 20 % 0,72 (0,63; 0,82) <0,0001 Chemo 18 % 8 % Léčebné rameno Výskyt PFS ve 12 měsících Výskyt PFS ve 24 měsících HR (95% CI) hodnota p Čas v měsících Počet v riziku Pembro + Chemo Chemo Ve studii KEYNOTE-859 byla provedena analýza u pacientů, jejichž nádory exprimovaly PD-L1 s CPS ≥ 1 až < 10 nebo s CPS ≥ 10, v obou ramenech (viz tabulka 53). Tabulka 53: Výsledky účinnosti dle exprese PD-L1 ve studii KEYNOTE-859 Cílový parametr Léčba pembrolizumabem v kombinacin=337 Chemoterapie n=345 Léčba pembrolizumabem v kombinacin=279 Chemoterapie n=272 CPS ≥ 1 až < 10 CPS ≥ 10 OS HR (95% CI) 0,83 (0,70; 0,98) * 0,65 (0,53; 0,79) † PFS HR (95% CI) 0,83 (0,70; 0,99) * 0,62 (0,51; 0,76) † ORR § (95% CI) 45 % (39,7; 50,6) 42 % (37,0; 47,7) 61 % (54,6; 66,3) 43 % (37,1; 49,1) * Poměr rizik (léčba pembrolizumabem v kombinaci v porovnání s chemoterapií) založen na nestratifikovaném Coxově modelu proporcionálních rizik † Poměr rizik (léčba pembrolizumabem v kombinaci v porovnání s chemoterapií) založen na stratifikovaném Coxově modelu proporcionálních rizik § Odpověď: Nejlepší objektivní odpověď jako potvrzená úplná odpověď nebo částečná odpověď Karcinom žlučových cest KEYNOTE-966: Kontrolovaná studie kombinované terapie u pacientů s lokálněpokročilým neresekovatelným nebo metastazujícím BTC Účinnost pembrolizumabu v kombinaci s gemcitabinem a cisplatinou byla hodnocena ve studii KEYNOTE-966, multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii, do které bylo zařazeno 1 069 pacientů s lokálně pokročilým neresekovatelným nebo metastazujícím BTC, kteří dosud nebyli léčeni systémovou terapií pro pokročilé onemocnění. Pacienti byli zařazeni bez ohledu na nádorovou expresi PD-L1. Pacienti museli mít přijatelné hladiny bilirubinu v séru (≤ 1,5 x ULN nebo přímý bilirubin ≤ ULN pro účastníky s hladinami celkového bilirubinu 1,5 x ULN) a jakákoli klinicky významná biliární obstrukce musela být před randomizací vyřešena. Pacienti s autoimunitním onemocněním, které vyžadovalo systémovou léčbu během 2 let od začátku léčby, nebo se zdravotním stavem vyžadujícím imunosupresi nebyli zařazeni. Randomizace byla stratifikována podle geografické oblasti (Asie vs. jiná oblast než Asie), lokálně pokročilého vs. metastazujícího stavu onemocnění a podle primární lokalizace nádoru (karcinom žlučníku, intrahepatální nebo extrahepatální cholangiokarcinom). Pacienti byli randomizováni (1:1) do jednoho ze dvou léčebných ramen: Pembrolizumab v dávce 200 mg 1. den plus gemcitabin v dávce 1 000 mg/m 2 a cisplatina v dávce 25 mg/m 2 1. a 8. den každé 3 týdny Placebo 1. den plus gemcitabin v dávce 1 000 mg/m 2 a cisplatina v dávce 25 mg/m 2 1. a 8. den každé 3 týdny Veškerá studijní medikace byla podávána intravenózní infuzí. Léčba pokračovala až do nepřijatelné toxicity nebo progrese onemocnění. U pembrolizumabu léčba pokračovala maximálně po dobu 35 cyklů, nebo přibližně 24 měsíců. U cisplatiny bylo možné léčbu podávat maximálně po dobu 8 cyklů a u gemcitabinu bylo možné v léčbě pokračovat i po 8 cyklech. Hodnocení stavu nádoru bylo prováděno na začátku a poté každých 6 týdnů až do 54. týdne a poté každých 12 týdnů. Charakteristiky studované populace byly medián věku 64 let (rozmezí: 23 až 85 let), 47 % ve věku 65 let nebo starší; 52 % muži; 49 % běloši, 46 % Asijci; 46 % mělo výkonnostní stav dle ECOG 0 a 54 % mělo výkonnostní stav dle ECOG 1; 31 % pacientů mělo v anamnéze infekci virem hepatitidy B a 3 % měla v anamnéze infekci virem hepatitidy C. Primárním parametrem hodnocení účinnosti bylo OS a sekundárními parametry hodnocení účinnosti byly PFS, ORR a trvání odpovědi hodnocené BICR pomocí RECIST 1.1. V konečné analýze prokázala studie statisticky významné zlepšení OS u pacientů randomizovaných do ramene s pembrolizumabem v kombinaci s chemoterapií ve srovnání s ramenem s placebem v kombinaci s chemoterapií. Tabulka 54 shrnuje klíčové parametry hodnocení účinnosti a obrázky 58 a 59 ukazují Kaplanovy-Meierovy křivky pro PFS a OS založené na konečné analýze s mediánem doby sledování 11,6 měsíce (rozmezí: 0,2 až 37,5 měsíce). Tabulka 54: Výsledky účinnosti ve studii KEYNOTE-966 Cílový parametr Pembrolizumab 200 mg každé 3 týdnys gemcitabinem/cisplatinoun=533 Placebos gemcitabinem/cisplatinoun=536 OS Počet (%) pacientů s příhodou 414 (78 %) 443 (83 %) Medián v měsících (95% CI) 12,7 (11,5; 13,6) 10,9 (9,9; 11,6) Poměr rizik * (95% CI) 0,83 (0,72; 0,95) Hodnota p † 0,0034 PFS Počet (%) pacientů s příhodou 428 (80 %) 448 (84 %) Medián v měsících (95% CI) 6,5 (5,7; 6,9) 5,6 (4,9; 6,5) Poměr rizik * (95% CI) 0,87 (0,76; 0,99) Hodnota p ‡ 0,0171 Výskyt objektivní odpovědi ORR% (95% CI) 29,3 % (25,4; 33,3) 28,4 % (24,6; 32,4) Úplná odpověď 2,6 % 1,7 % Částečná odpověď 26,6 % 26,7 % Hodnota p α 0,3610 Trvání odpovědi §, ¶ Medián v měsících (rozmezí) 8,3 (1,2+; 33,0+) 6,8 (1,1+; 30,0+) % s trváním ≥ 6 měsíců ¶ 65 % 55 % % s trváním ≥ 12 měsíců ¶ 38 % 27 % * Založeno na stratifikovaném Coxově modelu proporcionálních rizik † Jednostranná hodnota p založená na stratifikovaném log-rank testu. Výsledek OS splnil předem specifikovanou jednostrannou hladinu významnosti 0,0200 ‡ Jednostranná hodnota p založená na stratifikovaném log-rank testu. Výsledek PFS nesplnil předem specifikovanou jednostrannou hladinu významnosti 0,0125 α Jednostranná hodnota p založená na stratifikované Miettinenově a Nurminenově metodě. Výsledek ORR nesplnil předem specifikovanou jednostrannou hladinu významnosti 0,0125 § Založeno na pacientech s objektivní odpovědí, která je potvrzenou úplnou odpovědí nebo částečnou odpovědí ¶ Založeno na Kaplanově-Meierově odhadu Obrázek 58: Kaplanova-Meierova křivka celkového přežití podle léčebného ramene ve studii KEYNOTE-966 Celkové přežití (%) (populace podle původního léčebného záměru) Léčebné rameno Výskyt OS ve 12 měsících Výskyt OS ve 24 měsících HR (95% CI) hodnota p Pembrolizumab + Chemoterapie 52 % 25 % 0,83 (0,72; 0,95) 0,0034 Placebo + Chemoterapie 44 % 18 % Čas v měsících Počet v riziku Pembrolizumab + Chemoterapie Placebo + Chemoterapie Obrázek 59: Kaplanova-Meierova křivka přežití bez progrese nemoci podle léčebného ramene ve studii KEYNOTE-966 (populace podle původního léčebného záměru) Přežití bez progrese nemoci (%) Léčebné rameno Výskyt PFS v 6 měsících Výskyt PFS ve 12 měsících HR (95% CI) hodnota p Pembrolizumab + Chemoterapie 52 % 24 % 0,87 (0,76; 0,99) 0,0171 Placebo + Chemoterapie 46 % 19 % Čas v měsících Počet v riziku Pembrolizumab + Chemoterapie Placebo + Chemoterapie Starší populace Nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly v bezpečnosti u pacientů ve věku ≥ 75 let ve srovnání s mladšími pacienty, kteří dostávali pembrolizumab v monoterapii. Na základě omezených údajů o bezpečnosti od pacientů ve věku ≥ 75 let vykazoval pembrolizumab, pokud byl podávaný v kombinaci s chemoterapií, nižší snášenlivost u pacientů ve věku ≥ 75 let ve srovnání s mladšími pacienty. Údaje o účinnosti u pacientů ve věku ≥ 75 let naleznete v příslušném bodě u každé indikace. Pediatrická populace Ve studii KEYNOTE-051 byl 161 pediatrickým pacientům (62 dětí ve věku 9 měsíců až 12 let a 99 dospívajících ve věku 12 let až 17 let) s pokročilým melanomem nebo PD-L1 pozitivními pokročilými, relabujícími nebo refrakterními solidními nádory nebo lymfomem podáván pembrolizumab v dávce 2 mg/kg bw každé 3 týdny. Všem pacientům byl podáván pembrolizumab s mediánem počtu podaných dávek 4 (rozmezí: 1-35 dávek), 138 pacientů (85,7 %) dostalo 2 nebo více dávek pembrolizumabu. Zařazení pacienti měli podle primární diagnózy 28 různých typů nádorů. Podle histologie byly nejčastější typy nádorů Hodgkinův lymfom (13,7 %), glioblastoma multiforme (9,3 %), neuroblastom (6,2 %), osteosarkom (6,2 %) a melanom (5,6 %). Ze 161 pacientů bylo 137 zařazeno se solidními nádory, 22 s Hodgkinovým lymfomem a 2 s dalšími lymfomy. U pacientů se solidními nádory a dalšími lymfomy byla celková léčebná odpověď 5,8 %, u žádného pacienta nebyla pozorována úplná odpověď, u 8 pacientů (5,8 %) byla zaznamenána částečná odpověď. U populace s Hodgkinovým lymfomem (n=22), pacienti ve věku od 11 do 17 let, byly výchozí charakteristiky medián věku 15 let; 64 % muži; 68 % běloši; 77 % mělo Lanskyho/Karnofskyho skóre 90-100 a 23 % mělo skóre 70-80. Osmdesát šest procent pacientů podstoupilo 2 nebo více předchozích linií léčby a 64 % mělo stadium 3 nebo vyšší. U těchto pediatrických pacientů s cHL byla celková léčebná odpověď hodnocená BICR dle kritérií IWG z roku 2007 54,5 %, u 1 pacienta (4,5 %) byla pozorována úplná odpověď, u 11 pacientů (50,0 %) byla zaznamenána částečná odpověď a celková léčebná odpověď hodnocená dle Lugano kritérií z roku 2014 byla 63,6 %, u 4 pacientů (18,2 %) byla pozorována úplná odpověď a u 10 pacientů (45,5 %) byla zaznamenána částečná odpověď. Údaje z klinických studií u dospívajících pacientů s melanomem jsou velmi omezené a ke stanovení účinnosti byla použita extrapolace z údajů pro dospělé. Z 5 dospívajících účastníků s pokročilým melanomem léčených v rámci KEYNOTE-051 neměl žádný pacient úplnou nebo částečnou odpověď a 1 pacient měl stabilní onemocnění. Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s pembrolizumabem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace při léčbě Hodgkinova lymfomu (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ).