KEYTRUDA 25 mg/ml Koncentrát na infúzny roztok

Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká, inhibítory PD-1/PDL-1 (proteín programovanej bunkovej smrti 1/ligand proteínu programovanej bunkovej smrti 1), ATC kód: L01FF02 Mechanizmus účinku KEYTRUDA je humanizovaná monoklonálna protilátka, ktorá sa viaže na receptor programovanej bunkovej smrti 1 (PD-1) a blokuje jeho interakciu s ligandami PD-L1 a PD-L2.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Receptor PD-1 je negatívnym regulátorom aktivity T-buniek, pri ktorom sa dokázalo, že sa podieľa na kontrole T-bunkových imunitných odpovedí. KEYTRUDA zosilňuje T-bunkové odpovede, vrátane protinádorových odpovedí, blokádou väzby PD-1 s PD-L1 a PD-L2, ktoré sú exprimované antigén prezentujúcimi bunkami a môžu byť exprimované nádorovými bunkami alebo inými bunkami v mikroprostredí nádoru. Antiangiogénny účinok lenvatinibu (multi-TKI) v kombinácii s imunostimulačným účinkom pembrolizumabu (anti-PD-1) vedie k mikroprostrediu nádoru s vyššou aktiváciou T-buniek, čo napomáha prekonaniu primárnej a získanej rezistencie voči imunoterapii a môže zlepšiť odpovede nádorov v porovnaní s podávaním každej liečby samostatne. V predklinických myších modeloch preukázali inhibítory PD-1 plus TKI posilnenú protinádorovú aktivitu v porovnaní s podávaním každého liečiva samostatne. Klinická účinnosť a bezpečnosť V klinických štúdiách melanómu alebo v minulosti liečeného NSCLC sa hodnotili dávky pembrolizumabu 2 mg/kg bw každé 3 týždne, 10 mg/kg bw každé 3 týždne a 10 mg/kg bw každé 2 týždne. Na základe modelovania a simulácie vzťahov dávky/expozície nie sú pri účinnosti a bezpečnosti pembrolizumabu medzi dávkami 200 mg každé 3 týždne, 2 mg/kg bw každé 3 týždne a 400 mg každých 6 týždňov žiadne klinicky významné rozdiely v účinnosti alebo bezpečnosti (pozri časť 4.2). Melanóm KEYNOTE-006: Kontrolovaná štúdia u pacientov s melanómom v minulosti neliečených ipilimumabom Bezpečnosť a účinnosť pembrolizumabu v liečbe pokročilého melanómu u pacientov, ktorí v minulosti neboli liečení ipilimumabom sa skúmali v multicentrickej, otvorenej, kontrolovanej štúdii fázy III KEYNOTE-006. Pacienti boli randomizovaní (1:1:1) na podávanie pembrolizumabu v dávke 10 mg/kg bw každé 2 (n = 279) alebo 3 týždne (n = 277) alebo ipilimumabu v dávke 3 mg/kg bw každé 3 týždne (n = 278). U pacientov s mutáciou melanómu BRAF V600E sa nevyžadovalo, aby v minulosti dostávali liečbu inhibítorom BRAF. Pacienti boli liečení pembrolizumabom do progresie ochorenia alebo neakceptovateľnej toxicity. Klinicky stabilizovaným pacientom s počiatočným dôkazom progresie ochorenia sa umožnilo zotrvať v liečbe až dovtedy, kým sa nepotvrdila progresia ochorenia. Zhodnotenie stavu nádoru sa vykonalo v 12. týždni, potom každých 6 týždňov do 48. týždňa, následne každých 12 týždňov. Z 834 pacientov bolo 60 % mužov, 44 % malo ≥ 65 rokov (medián veku bol 62 rokov [rozsah: 18 - 89]) a 98 % bolo bielej rasy. Šesťdesiatpäť percent pacientov malo ochorenie v štádiu M1c, 9 % malo v anamnéze metastázy v mozgu, 66 % nedostalo v minulosti žiadnu liečbu a 34 % dostalo v minulosti jednu liečbu. Tridsaťjeden percent malo výkonnostný stav podľa ECOG 1, 69 % malo výkonnostný stav podľa ECOG 0 a 32 % malo zvýšenú hladinu LDH. Mutácie BRAF boli hlásené u 302 (36 %) pacientov. Medzi pacientmi s nádormi s mutáciou BRAF bolo 139 (46 %) v minulosti liečených inhibítorom BRAF. Primárnymi ukazovateľmi účinnosti boli prežívanie bez progresie (progression free survival, PFS; posúdené prostredníctvom integrovaného rádiologického a onkologického hodnotenia [Integrated Radiology and Oncology Assessment, IRO] s použitím kritérií na hodnotenie odpovede pri solídnych nádoroch [Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST], verzia 1.1) a celkové prežívanie (overall survival, OS). Sekundárnymi ukazovateľmi účinnosti boli miera objektívnej odpovede (objective response rate, ORR) a dĺžka trvania odpovede. Kľúčové ukazovatele účinnosti u pacientov v minulosti neliečených ipilimumabom z finálnej analýzy vykonanej po minimálnom období sledovania 21 mesiacov sú zhrnuté v tabuľke 3. Kaplanove-Meierove krivky OS a PFS na základe finálnej analýzy sú znázornené na obrázkoch 1 a 2. Tabuľka 3: Výsledky účinnosti v štúdii KEYNOTE-006 Cieľový ukazovateľ Pembrolizumab 10 mg/kg bw každé3 týždnen = 277 Pembrolizumab 10 mg/kg bw každé2 týždnen = 279 Ipilimumab3 mg/kg bw každé3 týždnen = 278 OS Počet (%) pacientovs výskytom udalosti 119 (43 %) 122 (44 %) 142 (51 %) Pomer rizika * (95 % IS) 0,68 (0,53; 0,86) 0,68 (0,53; 0,87) --- Hodnota p † < 0,001 < 0,001 --- Medián v mesiacoch (95 % IS) Nedosiahlo sa (24; NA) Nedosiahlo sa (22; NA) 16(14; 22) PFS Počet (%) pacientovs výskytom udalosti 183 (66 %) 181 (65 %) 202 (73 %) Pomer rizika * (95 % IS) 0,61 (0,50; 0,75) 0,61 (0,50; 0,75) --- Hodnota p † < 0,001 < 0,001 --- Medián v mesiacoch (95 % IS) 4,1(2,9; 7,2) 5,6(3,4; 8,2) 2,8(2,8; 2,9) Cieľový ukazovateľ Pembrolizumab 10 mg/kg bw každé3 týždnen = 277 Pembrolizumab 10 mg/kg bw každé2 týždnen = 279 Ipilimumab3 mg/kg bw každé3 týždnen = 278 Najlepšia objektívnaodpoveď ORR % (95 % IS) 36 %(30; 42) 37 %(31; 43) 13 %(10; 18) Úplná odpoveď 13 % 12 % 5 % Čiastočná odpoveď 23 % 25 % 8 % Dĺžka trvania odpovede ‡ Medián v mesiacoch (rozsah) Nedosiahla sa (2,0; 22,8+) Nedosiahla sa (1,8; 22,8+) Nedosiahla sa (1,1+; 23,8+) % pretrvávajúcich v 18.mesiaci 68 % § 71 % § 70 % § * Pomer rizika (pembrolizumab v porovnaní s ipilimumabom) na základe stratifikovaného Coxovho modelu proporcionálneho rizika † Na základe stratifikovaného log-rank testu ‡ Na základe pacientov s najlepšou objektívnou odpoveďou ako potvrdenou úplnou alebo čiastočnou odpoveďou § Na základe Kaplanovho-Meierovho odhadu NA = nie je k dispozícii Obrázok 1: Kaplanova-Meierova krivka celkového prežívania podľa liečebnej skupiny v štúdii KEYNOTE-006 (populácia podľa liečebného zámeru (intent to treat, ITT)) Miera OS v 24. mes. HR (95 % IS) Hodnota p Liečebná skupina Pembrolizumab 10 mg/kg každé 2 týždne Pembrolizumab 10 mg/kg každé 3 týždne Ipilimumab 55,1% 55,3% 43,0% 0,68 (0,53; 0,87) 0,00085 0,68 (0,53; 0,86) 0,00083 100 90 80 Celkové prežívanie (%) 70 60 50 40 30 20 10 0 0 4 8 12 16 20 24 28 Počet v riziku Čas v mesiacoch Pembrolizumab 10 mg/kg každé 2 týždne: 279 249 221 202 176 156 44 0 Pembrolizumab 10 mg/kg každé 3 týždne: 277 251 215 184 174 156 43 0 Ipilimumab: 278 213 170 145 122 110 28 0 Obrázok 2: Kaplanova-Meierova krivka prežívania bez progresie podľa liečebnej skupiny v štúdii KEYNOTE-006 (populácia podľa liečebného zámeru) Miera PFS v 18. mes. HR (95 % IS) Hodnota p Liečebná skupina Pembrolizumab 10 mg/kg každé 2 týždne Pembrolizumab 10 mg/kg každé 3 týždne Ipilimumab 32,4% 32,9% 15,2% 0,61 (0,50; 0,75) 0,61 (0,50; 0,75) 0,00000 0,00000 100 90 80 Prežívanie bez progresie (%) 70 60 50 40 30 20 10 0 0 4 8 12 16 20 24 28 Počet v riziku Čas v mesiacoch Pembrolizumab 10 mg/kg každé 2 týždne: 279 148 116 98 82 52 16 0 Pembrolizumab 10 mg/kg každé 3 týždne: 277 136 111 91 84 60 13 0 Ipilimumab: 278 88 48 34 29 16 5 0 KEYNOTE-002: Kontrolovaná štúdia u pacientov s melanómom v minulosti liečených ipilimumabom Bezpečnosť a účinnosť pembrolizumabu v liečbe pokročilého melanómu u pacientov, ktorí boli v minulosti liečení ipilimumabom a v prípade pozitivity mutácie BRAF V600 liečení inhibítorom BRAF alebo MEK, sa skúmali v multicentrickej, dvojito zaslepenej, kontrolovanej štúdii KEYNOTE- 002. Pacienti boli randomizovaní (1:1:1) na podávanie pembrolizumabu v dávke 2 (n = 180) alebo 10 mg/kg bw (n = 181) každé 3 týždne alebo chemoterapie (n = 179; zahŕňajúcej dakarbazín, temozolomid, karboplatinu, paklitaxel alebo karboplatinu + paklitaxel). Zo štúdie boli vyradení pacienti s autoimunitným ochorením alebo pacienti, ktorí dostávali imunosupresíva; ďalšími kritériami pre vyradenie boli anamnéza závažných alebo život ohrozujúcich imunitne sprostredkovaných nežiaducich reakcií pri liečbe ipilimumabom, definovaných ako akákoľvek toxicita 4. stupňa alebo toxicita 3. stupňa vyžadujúca liečbu kortikosteroidmi (> 10 mg/deň prednizónu alebo ekvivalentnej dávky) počas viac ako 12 týždňov; pretrvávajúce nežiaduce reakcie ≥ 2. stupňa z predchádzajúcej liečby ipilimumabom; závažná precitlivenosť na iné monoklonálne protilátky v anamnéze; pneumonitída alebo intersticiálna choroba pľúc v anamnéze; infekcia HIV, hepatitídy B alebo hepatitídy C a výkonnostný stav podľa ECOG ≥ 2. Pacienti boli liečení pembrolizumabom do progresie ochorenia alebo neakceptovateľnej toxicity. Klinicky stabilizovaným pacientom s počiatočným dôkazom progresie ochorenia sa umožnilo zotrvať v liečbe až dovtedy, kým sa nepotvrdila progresia ochorenia. Zhodnotenie stavu nádoru sa vykonalo v 12. týždni, potom každých 6 týždňov do 48. týždňa, následne každých 12 týždňov. Pacienti dostávajúci chemoterapiu, u ktorých sa objavila nezávisle potvrdená progresia ochorenia po prvom naplánovanom hodnotení ochorenia, mali umožnený prechod na liečbu pembrolizumabom v dávke 2 mg/kg bw alebo 10 mg/kg bw každé 3 týždne pri dvojitom zaslepení. Z 540 pacientov bolo 61 % mužov, 43 % malo ≥ 65 rokov (medián veku bol 62 rokov [rozsah: 15 – 89]) a 98 % bolo bielej rasy. Osemdesiatdva percent malo ochorenie v štádiu M1c, 73 % dostalo minimálne dve a 32 % pacientov dostalo tri alebo viac predchádzajúcich systémových terapií pokročilého melanómu. Štyridsaťpäť percent malo výkonnostný stav podľa ECOG 1, 40 % malo zvýšenú hladinu LDH a 23 % malo nádor s mutáciou BRAF. Primárnymi ukazovateľmi účinnosti boli PFS posúdené prostredníctvom IRO s použitím RECIST verzie 1.1 a OS. Sekundárnymi ukazovateľmi účinnosti boli ORR a dĺžka trvania odpovede. Kľúčové ukazovatele účinnosti z finálnej analýzy u pacientov, ktorí boli v minulosti liečení ipilimumabom, sú zhrnuté v tabuľke 4 a na obrázku 3 je znázornená Kaplanova-Meierova krivka PFS. Obe skupiny s pembrolizumabom mali lepšie PFS ako chemoterapia bez rozdielu medzi dávkami pembrolizumabu. Vo finálnej analýze OS, ktorá nebola upravená na možné skresľujúce účinky prechodu medzi liečbami, nebol štatisticky významný rozdiel medzi pembrolizumabom a chemoterapiou. Z pacientov randomizovaných do skupiny s chemoterapiou 55 % prestúpilo a následne dostávalo liečbu pembrolizumabom. Tabuľka 4: Výsledky účinnosti v štúdii KEYNOTE-002 Cieľový ukazovateľ Pembrolizumab2 mg/kg bw každé3 týždnen = 180 Pembrolizumab 10 mg/kg bwkaždé 3 týždnen = 181 Chemoterapian = 179 PFS Počet (%) pacientovs výskytom udalosti 150 (83 %) 144 (80 %) 172 (96 %) Pomer rizika* (95 % IS) 0,58 (0,46; 0,73) 0,47 (0,37; 0,60) --- Hodnota p † < 0,001 < 0,001 --- Medián v mesiacoch (95 % IS) 2,9 (2,8; 3,8) 3,0 (2,8; 5,2) 2,8 (2,6; 2,8) OS Počet (%) pacientovs výskytom udalosti 123 (68 %) 117 (65 %) 128 (72 %) Pomer rizika* (95 % IS) 0,86 (0,67; 1,10) 0,74 (0,57; 0,96) --- Hodnota p † 0,1173 0,0106 ‡ --- Medián v mesiacoch (95 % IS) 13,4 (11,0; 16,4) 14,7 (11,3; 19,5) 11,0 (8,9; 13,8) Najlepšia objektívna odpoveď ORR % (95 % IS) 22 % (16; 29) 28 % (21; 35) 5 % (2; 9) Úplná odpoveď 3 % 7 % 0 % Čiastočná odpoveď 19 % 20 % 5 % Dĺžka trvania odpovede § Medián v mesiacoch (rozsah) 22,8(1,4+; 25,3+) Nedosiahla sa (1,1+; 28,3+) 6,8(2,8; 11,3) % pretrvávajúcich v 12. mesiaci 73 % ¶ 79 % ¶ 0 % ¶ * Pomer rizika (pembrolizumab v porovnaní s chemoterapiou) na základe stratifikovaného Coxovho modelu proporcionálneho rizika † Na základe stratifikovaného log-rank testu ‡ Po upravení vzhľadom na multiplicitu štatisticky nevýznamné § Na základe pacientov s najlepšou objektívnou odpoveďou ako potvrdenou úplnou alebo čiastočnou odpoveďou v rámci finálnej analýzy ¶ Na základe Kaplanovho-Meierovho odhadu Obrázok 3: Kaplanova-Meierova krivka prežívania bez progresie podľa liečebnej skupiny v štúdii KEYNOTE-002 (populácia podľa liečebného zámeru) Miera PFS v 18. mes. HR (95 % IS) Hodnota p Liečebná skupina Pembrolizumab 2 mg/kg každé 3 týždne Pembrolizumab 10 mg/kg každé 3 týždne Chemoterapia 19,6% 0,58 (0,46; 0,73) <0,0001 25,0% 0,47 (0,37; 0,60) <0,0001 1,3% 100 90 80 Prežívanie bez progresie (%) 70 60 50 40 30 20 10 Počet v riziku 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 Čas v mesiacoch Pembrolizumab 2 mg/kg každé 3 týždne: 180 59 36 29 19 1 0 Pembrolizumab 10 mg/kg každé 3 týždne: 181 69 48 42 30 5 0 Chemoterapia: 179 31 9 2 1 0 0 KEYNOTE-001: Otvorená štúdia u pacientov s melanómom v minulosti neliečených alebo liečených ipilimumabom Bezpečnosť a účinnosť pembrolizumabu u pacientov s pokročilým melanómom sa skúmali v nekontrolovanej, otvorenej štúdii KEYNOTE-001. Účinnosť sa hodnotila u 276 pacientov z dvoch definovaných skupín, z ktorých jedna zahŕňala pacientov v minulosti liečených ipilimumabom (a v prípade pozitivity mutácie BRAF V600 liečených inhibítorom BRAF alebo MEK) a druhá zahŕňala pacientov v minulosti neliečených ipilimumabom. Pacienti boli náhodne zaradení na podávanie pembrolizumabu v dávke 2 mg/kg bw každé 3 týždne alebo 10 mg/kg bw každé 3 týždne. Pacienti boli liečení pembrolizumabom do progresie ochorenia alebo neakceptovateľnej toxicity. Klinicky stabilizovaným pacientom s počiatočným dôkazom progresie ochorenia sa umožnilo zotrvať v liečbe až dovtedy, kým sa nepotvrdila progresia ochorenia. Kritériá pre vyradenie boli podobné kritériám v štúdii KEYNOTE-002. Z 89 pacientov dostávajúcich pembrolizumab v dávke 2 mg/kg bw, ktorí boli v minulosti liečení ipilimumabom, bolo 53 % mužov, 33 % malo ≥ 65 rokov a medián veku bol 59 rokov (rozsah: 18 – 88). Okrem dvoch pacientov boli všetci bielej rasy. Osemdesiatštyri percent malo ochorenie v štádiu M1c a 8 % pacientov malo v anamnéze metastázy v mozgu. Sedemdesiat percent dostalo minimálne dve a 35 % pacientov dostalo tri alebo viac predchádzajúcich systémových terapií pokročilého melanómu. Mutácie BRAF sa hlásili u 13 % z populácie v štúdii. Všetci pacienti s nádormi s mutáciou BRAF boli v minulosti liečení inhibítorom BRAF. Z 51 pacientov dostávajúcich pembrolizumab v dávke 2 mg/kg bw, ktorí v minulosti neboli neliečení ipilimumabom, bolo 63 % mužov, 35 % malo ≥ 65 rokov a medián veku bol 60 rokov (rozsah: 35 – 80). Okrem jedného pacienta boli všetci bielej rasy. Šesťdesiattri percent malo ochorenie v štádiu M1c a 2 % pacientov mali v anamnéze metastázy v mozgu. Štyridsaťpäť percent sa v minulosti neliečilo žiadnou liečbou na pokročilý melanóm. Mutácie BRAF sa hlásili u 20 (39 %) pacientov. Medzi pacientmi s nádormi s mutáciou BRAF bolo 10 (50 %) v minulosti liečených inhibítorom BRAF. Primárnym ukazovateľom účinnosti bola ORR na základe posúdenia nezávislým hodnotením s použitím RECIST 1.1. Sekundárnymi ukazovateľmi účinnosti boli miera kontroly ochorenia (disease control rate, DCR; zahŕňajúca úplnú odpoveď, čiastočnú odpoveď a stabilizované ochorenie), dĺžka trvania odpovede, PFS a OS. Odpoveď nádoru sa hodnotila v 12-týždňových intervaloch. Kľúčové ukazovatele účinnosti u pacientov dostávajúcich pembrolizumab v dávke 2 mg/kg bw, ktorí v minulosti boli alebo neboli liečení ipilimumabom, sú na základe minimálnej doby sledovania 30 mesiacov u všetkých pacientov zhrnuté v tabuľke 5. Tabuľka 5: Výsledky účinnosti v štúdii KEYNOTE-001 Cieľový ukazovateľ Pembrolizumab 2 mg/kg bw každé 3 týždne u pacientov v minulosti liečenýchipilimumabomn = 89 Pembrolizumab 2 mg/kg bw každé 3 týždne u pacientov v minulosti neliečenýchipilimumabomn = 51 Najlepšia objektívna odpoveď * podľa IRO † ORR % (95 % IS) 26 % (17; 36) 35 % (22; 50) Úplná odpoveď 7 % 12 % Čiastočná odpoveď 19 % 24 % Miera kontroly ochorenia % ‡ 48 % 49 % Dĺžka trvania odpovede § Medián v mesiacoch (rozsah) 30,5 (2,8+; 30,6+) 27,4 (1,6+; 31,8+) % pretrvávajúcich v 24. mesiaci ¶ 75 % 71 % PFS Medián v mesiacoch (95 % IS) 4,9 (2,8; 8,3) 4,7 (2,8; 13,8) Miera PFS v 12. mesiaci 34 % 38 % OS Medián v mesiacoch (95 % IS) 18,9(11, nie je k dispozícii) 28,0(14, nie je k dispozícii) Miera OS v 24. mesiaci 44 % 56 % * Zahŕňa pacientov bez počiatočne merateľného ochorenia podľa nezávislého rádiologického vyšetrenia † IRO = integrované rádiologické a onkologické hodnotenie s použitím RECIST 1.1 ‡ Na základe najlepšej odpovede v podobe stabilizovaného ochorenia alebo lepšieho stavu § Na základe pacientov s potvrdenou odpoveďou podľa nezávislého hodnotenia, so začiatkom od dátumu kedy bola odpoveď prvýkrát zaznamenaná; n = 23 u pacientov v minulosti liečených ipilimumabom; n = 18 u pacientov v minulosti neliečených ipilimumabom ¶ Na základe Kaplanovho-Meierovho odhadu Výsledky u pacientov v minulosti liečených ipilimumabom (n = 84) a pacientov v minulosti neliečených ipilimumabom (n = 52), ktorí dostávali pembrolizumab v dávke 10 mg/kg bw každé 3 týždne, boli podobné výsledkom, ktoré sa pozorovali u pacientov dostávajúcich 2 mg/kg bw pembrolizumabu každé 3 týždne. Analýzy podskupín populácie Stav mutácie BRAF v melanóme V štúdii KEYNOTE-002 sa ako súčasť finálnej analýzy vykonala analýza podskupiny pacientov bez prítomnosti mutácie BRAF (wild type BRAF) (n = 414; 77 %) alebo s mutáciou BRAF s liečbou BRAF v minulosti (n = 126; 23 %) ako je zhrnuté v tabuľke 6. Tabuľka 6: Výsledky účinnosti podľa stavu mutácie BRAF v štúdii KEYNOTE-002 Bez mutácie BRAF S mutáciou BRAF s liečbou BRAFv minulosti Cieľovýukazovateľ Pembrolizumab2 mg/kg bw každé3 týždne(n = 136) Chemoterapia (n = 137) Pembrolizumab2 mg/kg bw každé3 týždne(n = 44) Chemoterapia (n = 42) Pomer rizika pre PFS * (95 % IS) 0,50 (0,39; 0,66) --- 0,79 (0,50; 1,25) --- Pomer rizika pre OS * (95 % IS) 0,78 (0,58; 1,04) --- 1,07 (0,64; 1,78) --- ORR % 26 % 6 % 9 % 0 % * Pomer rizika (pembrolizumab v porovnaní s chemoterapiou) na základe stratifikovaného Coxovho modelu proporcionálneho rizika V štúdii KEYNOTE-006 sa ako súčasť finálnej analýzy vykonala analýza podskupiny pacientov bez prítomnosti mutácie BRAF (n = 525; 63 %), s mutáciou BRAF bez liečby BRAF v minulosti (n = 163; 20 %) a s mutáciou BRAF s liečbou BRAF v minulosti (n = 139; 17 %) ako je zhrnuté v tabuľke 7. Tabuľka 7: Výsledky účinnosti podľa stavu mutácie BRAF v štúdii KEYNOTE-006 Bez mutácie BRAF S mutáciou BRAF bez liečbyBRAF v minulosti S mutáciou BRAF s liečbouBRAF v minulosti Cieľovýukazovateľ Pembrolizumab 10 mg/kg bwkaždé 2 alebo 3týždne(spojená analýza) Ipilimumab (n = 170) Pembrolizumab 10 mg/kg bwkaždé 2 alebo 3týždne(spojená analýza) Ipilimumab (n = 55) Pembrolizumab 10 mg/kg bwkaždé 2 alebo 3týždne(spojená analýza) Ipilimumab (n = 52) Pomer rizika pre PFS * (95 %IS) 0,61 (0,49; 0,76) --- 0,52 (0,35; 0,78) --- 0,76 (0,51; 1,14) --- Pomer rizika pre OS * (95 % IS) 0,68 (0,52; 0,88) --- 0,70 (0,40; 1,22) --- 0,66 (0,41; 1,04) --- ORR % 38 % 14 % 41 % 15 % 24 % 10 % * Pomer rizika (pembrolizumab v porovnaní s ipilimumabom) na základe stratifikovaného Coxovho modelu proporcionálneho rizika Stav PD-L1 v melanóme V štúdii KEYNOTE-002 sa ako súčasť finálnej analýzy vykonala analýza podskupiny pacientov s pozitívnym výsledkom na PD-L1 (expresia PD-L1 v ≥ 1 % nádorových a s nádorom súvisiacich imunitných buniek v porovnaní so všetkými životaschopnými nádorovými bunkami – skóre MEL) oproti pacientom s negatívnym výsledkom na PD-L1. Expresia PD-L1 sa testovala retrospektívne pomocou imunohistochemickej (IHC) analýzy s 22C3 anti-PD-L1 protilátkou. Medzi pacientmi, u ktorých bolo možné vyhodnotiť expresiu PD-L1 (79 %), bolo 69 % (n = 294) s pozitívnym výsledkom na PD-L1 a 31 % (n = 134) bolo s negatívnym výsledkom na PD-L1. Výsledky účinnosti podľa expresie PD-L1 sú zhrnuté v tabuľke 8. Tabuľka 8: Výsledky účinnosti podľa expresie PD-L1 v štúdii KEYNOTE-002 Cieľovýukazovateľ Pembrolizumab2 mg/kg bw každé3 týždne Chemoterapia Pembrolizumab2 mg/kg bw každé3 týždne Chemoterapia Pozitívny výsledok na PD-L1 Negatívny výsledok na PD-L1 Pomer rizika pre PFS * (95 % IS) 0,55 (0,40; 0,76) --- 0,81 (0,50; 1,31) --- Pomer rizika pre OS * (95 % IS) 0,90 (0,63; 1,28) --- 1,18 (0,70; 1,99) --- ORR % 25 % 4 % 10 % 8 % * Pomer rizika (pembrolizumab v porovnaní s chemoterapiou) na základe stratifikovaného Coxovho modelu proporcionálneho rizika V štúdii KEYNOTE-006 sa ako súčasť finálnej analýzy vykonala analýza podskupiny pacientov s pozitívnym výsledkom na PD-L1 (n = 671; 80 %) oproti pacientom s negatívnym výsledkom na PD-L1 (n = 150; 18 %). Medzi pacientmi, u ktorých bolo možné vyhodnotiť expresiu PD-L1 (98 %), bolo 82 % s pozitívnym výsledkom na PD-L1 a 18 % bolo s negatívnym výsledkom na PD-L1. Výsledky účinnosti podľa expresie PD-L1 sú zhrnuté v tabuľke 9. Tabuľka 9: Výsledky účinnosti podľa expresie PD-L1 v štúdii KEYNOTE-006 Cieľovýukazovateľ Pembrolizumab 10 mg/kg bwkaždé 2 alebo 3týždne (spojenáanalýza) Ipilimumab Pembrolizumab 10 mg/kg bwkaždé 2 alebo 3týždne (spojenáanalýza) Ipilimumab Pozitívny výsledok na PD-L1 Negatívny výsledok na PD-L1 Pomer rizika pre PFS * (95 % IS) 0,53 (0,44; 0,65) --- 0,87 (0,58; 1,30) --- Pomer rizika pre OS * (95 % IS) 0,63 (0,50; 0,80) --- 0,76 (0,48; 1,19) --- ORR % 40 % 14 % 24 % 13 % * Pomer rizika (pembrolizumab v porovnaní s ipilimumabom) na základe stratifikovaného Coxovho modelu proporcionálneho rizika Očný melanóm U 20 osôb s očným melanómom zahrnutých do štúdie KEYNOTE-001 sa nehlásili žiadne objektívne odpovede, stabilizované ochorenie sa hlásilo u 6 pacientov. KEYNOTE-716: Placebom kontrolovaná štúdia adjuvantnej liečby u pacientov s resekciou melanómu v štádiách IIB alebo IIC Účinnosť pembrolizumabu sa hodnotila v multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii KEYNOTE-716 u pacientov s resekovaným melanómom v štádiách IIB alebo IIC. Celkovo 976 pacientov bolo randomizovaných (1:1) na podávanie pembrolizumabu v dávke 200 mg každé tri týždne (alebo pediatrickú [12 až 17 rokov] dávku 2 mg/kg intravenózne [až do maximálnej dávky 200 mg] každé tri týždne) (n = 487) alebo placeba (n = 489) po dobu až jedného roku alebo až do rekurencie ochorenia alebo neakceptovateľnej toxicity. Randomizácia bola stratifikovaná podľa T štádia 8. vydania Amerického spoločného výboru pre rakovinu (American Joint Committee on Cancer, AJCC). Zo štúdie boli vyradení pacienti s aktívnym autoimunitným ochorením alebo zdravotným stavom, ktorý vyžadoval imunosupresiu, alebo pacienti s mukóznym alebo očným melanómom. Zo štúdie boli vyradení pacienti, ktorí v minulosti podstúpili liečbu melanómu inú ako chirurgický zákrok. Pacienti podstupovali zobrazovacie vyšetrenie každých šesť mesiacov od randomizácie až do 4. roku a následne jedenkrát v 5. roku od randomizácie alebo až do rekurencie, podľa toho, čo nastalo skôr. Východiskové charakteristiky u 976 pacientov boli: medián veku 61 rokov (rozsah: 16 – 87; 39 % vo veku 65 rokov alebo starší; 2 dospievajúci pacienti [jeden v každej liečebnej skupine]); 60 % mužov a výkonnostný stav podľa ECOG 0 (93 %) a 1 (7 %). Šesťdesiatštyri percent malo ochorenie v štádiu IIB a 35 % v štádiu IIC. Primárnym ukazovateľom účinnosti bolo prežívanie bez rekurencie (recurrence-free survival, RFS) podľa hodnotenia skúšajúceho v celej populácii, pričom RFS bolo definované ako čas medzi dátumom randomizácie a dátumom prvej rekurencie (lokálne, regionálne alebo vzdialené metastázy) alebo úmrtia, podľa toho, čo nastalo skôr. Sekundárnymi ukazovateľmi boli prežívanie bez vzdialených metastáz (distant metastasis-free survival, DMFS) a OS v celej populácii. V čase tejto analýzy sa OS formálne nehodnotilo. V rámci svojej vopred špecifikovanej predbežnej analýzy táto štúdia pôvodne preukázala štatisticky významné zlepšenie RFS (HR 0,65; 95 % IS: 0,46; 0,92; hodnota p = 0,00658) u pacientov randomizovaných v skupine s pembrolizumabom v porovnaní s placebom. Výsledky hlásené z vopred špecifikovanej finálnej analýzy RFS s mediánom času sledovania 20,5 mesiacov sú zhrnuté v tabuľke 10. Aktualizované výsledky RFS s mediánom času sledovania 38,5 mesiacov boli v súlade s finálnou analýzou RFS u pacientov randomizovaných v skupine s pembrolizumabom v porovnaní s placebom (HR 0,62; 95 % IS: 0,49; 0,79) (pozri obrázok 4). V štúdii sa v rámci vopred špecifikovanej predbežnej analýzy s mediánom času sledovania 26,9 mesiacov preukázalo štatisticky významné zlepšenie DMFS (HR 0,64; 95 % IS: 0,47; 0,88; hodnota p = 0,00292) u pacientov randomizovaných v skupine s pembrolizumabom v porovnaní s placebom. Výsledky hlásené v rámci vopred špecifikovanej finálnej analýzy DMFS s mediánom času sledovania 38,5 mesiacov sú zhrnuté v tabuľke 10 a na obrázku 5. Tabuľka 10: Výsledky účinnosti v štúdii KEYNOTE-716 Cieľový ukazovateľ Pembrolizumab 200 mg každé3 týždnen = 487 Placebon = 489 RFS Počet (%) pacientov s výskytom udalosti 72 (15 %) 115 (24 %) Medián v mesiacoch (95 % IS) NR (NR, NR) NR (29,9; NR) Pomer rizika * (95 % IS) 0,61 (0,45; 0,82) Hodnota p (stratifikovaný log-rank) † 0,00046 DMFS Počet (%) pacientov s výskytom udalosti 74 (15,2 %) 119 (24,3 %) Medián v mesiacoch (95 % IS) NR (NR, NR) NR (NR, NR) Pomer rizika * (95 % IS) 0,59 (0,44; 0,79) * Na základe stratifikovaného Coxovho modelu proporcionálneho rizika † Nominálna hodnota p na základe log-rank testu stratifikovaná podľa T štádia 8. vydania Amerického spoločného výboru pre rakovinu (AJCC) NR = nedosiahol sa Obrázok 4: Kaplanova-Meierova krivka prežívania bez rekurencie podľa liečebnej skupiny Prežívanie bez rekurencie (%) v štúdii KEYNOTE-716 (populácia podľa liečebného zámeru) Liečebná skupina Miera RFS v 36. mes. HR (95 % IS) Pembrolizumab 76 % 0,62 (0,49; 0,79) Placebo 63 % Čas v mesiacoch Počet v riziku Pembrolizumab Placebo Obrázok 5: Kaplanova-Meierova krivka prežívania bez vzdialených metastáz podľa liečebnej skupiny v štúdii KEYNOTE-716 (populácia podľa liečebného zámeru) Prežívanie bez vzdialených metastáz (%) Liečebná skupina Miera DMFS v 36. mes. HR (95 % IS) Pembrolizumab 84 % 0,59 (0,44; 0,79) Placebo 75 % Čas v mesiacoch Počet v riziku Pembrolizumab Placebo KEYNOTE-054: Placebom kontrolovaná štúdia adjuvantnej liečby u pacientov s úplnou resekciou melanómu v štádiu III Účinnosť pembrolizumabu sa hodnotila v multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii KEYNOTE-054 u pacientov s úplne resekovaným melanómom v štádiách IIIA (> 1 mm metastáza do lymfatickej uzliny), IIIB alebo IIIC. Celkovo 1 019 dospelých pacientov bolo randomizovaných (1:1) na podávanie pembrolizumabu v dávke 200 mg každé tri týždne (n = 514) alebo placeba (n = 505) počas jedného roku až do rekurencie ochorenia alebo neakceptovateľnej toxicity. Randomizácia bola stratifikovaná podľa štádia 7. vydania AJCC (IIIA oproti IIIB oproti IIIC s 1 – 3 pozitívnymi lymfatickými uzlinami oproti IIIC s ≥ 4 pozitívnymi lymfatickými uzlinami) a geografickej oblasti (Severná Amerika, európske krajiny, Austrália a iné krajiny, ako bolo určené). Pacienti museli podstúpiť disekciu lymfatickej uzliny a ak bola indikovaná rádioterapia, tak museli podstúpiť rádioterapiu počas 13 týždňov pred začiatkom liečby. Zo štúdie boli vyradení pacienti s aktívnym autoimunitným ochorením alebo zdravotným stavom, ktorý vyžadoval imunosupresiu, alebo pacienti s mukóznym alebo očným melanómom. Zo štúdie boli vyradení pacienti, ktorí v minulosti podstúpili liečbu melanómu inú ako chirurgický zákrok alebo interferón pre hrubé primárne melanómy bez dôkazu postihnutia lymfatickej uzliny. Pacienti po prvej dávke pembrolizumabu podstupovali zobrazovacie vyšetrenie každých 12 týždňov počas prvých dvoch rokov, potom každých 6 mesiacov v priebehu 3. až 5. roku a následne ročne. Východiskové charakteristiky u 1 019 pacientov boli: medián veku 54 rokov (25 % vo veku 65 rokov alebo starší); 62 % mužov; výkonnostný stav podľa ECOG 0 (94 %) a 1 (6 %). Šestnásť percent malo ochorenie v štádiu IIIA; 46 % v štádiu IIIB; 18 % v štádiu IIIC (s 1 – 3 pozitívnymi lymfatickými uzlinami) a 20 % v štádiu IIIC (s ≥ 4 pozitívnymi lymfatickými uzlinami); 50 % malo pozitívnu mutáciu BRAF V600 a 44 % bolo bez prítomnosti mutácie BRAF. Expresia PD-L1 sa testovala retrospektívne pomocou IHC analýzy s 22C3 anti-PD-L1 protilátkou; 84 % pacientov malo melanóm pozitívny na PD-L1 (expresia PD-L1 v ≥ 1 % nádorových a s nádorom súvisiacich imunitných buniek v porovnaní so všetkými životaschopnými nádorovými bunkami). Rovnaký bodovací systém (skóre MEL) bol použitý pre metastatický melanóm. Primárnymi ukazovateľmi účinnosti boli RFS podľa hodnotenia skúšajúceho v celej populácii a v populácii s nádormi pozitívnymi na PD-L1, pričom RFS bolo definované ako čas medzi dátumom randomizácie a dátumom prvej rekurencie (lokálne, regionálne alebo vzdialené metastázy) alebo úmrtia, podľa toho, čo nastalo skôr. Sekundárnymi ukazovateľmi boli DMFS a OS v celej populácii a v populácii s nádormi pozitívnymi na PD-L1. V čase týchto analýz sa OS formálne nehodnotilo. V rámci svojej vopred špecifikovanej predbežnej analýzy táto štúdia pôvodne preukázala štatisticky významné zlepšenie RFS (HR 0,57; 98,4 % IS: 0,43; 0,74; hodnota p < 0,0001) u pacientov randomizovaných v skupine s pembrolizumabom v porovnaní s placebom. Aktualizované výsledky účinnosti s mediánom času sledovania 45,5 mesiacov sú zhrnuté v tabuľke 11 a na obrázkoch 6 a 7. Tabuľka 11: Výsledky účinnosti v štúdii KEYNOTE-054 Cieľový ukazovateľ Pembrolizumab 200 mg každé3 týždnen = 514 Placebon = 505 RFS Počet (%) pacientov s výskytom udalosti 203 (40 %) 288 (57 %) Medián v mesiacoch (95 % IS) NR 21,4 (16,3;27,0) Pomer rizika * (95 % IS) 0,59 (0,49; 0,70) DMFS Počet (%) pacientov s výskytom udalosti 173 (34 %) 245 (49 %) Medián v mesiacoch (95 % IS) NR 40,0 (27,7; NR) Pomer rizika * (95 % IS) 0,60 (0,49; 0,73) Hodnota p (stratifikovaný log-rank) < 0,0001 * Na základe stratifikovaného Coxovho modelu proporcionálneho rizika NR = nedosiahol sa Obrázok 6: Kaplanova-Meierova krivka prežívania bez rekurencie podľa liečebnej skupiny v štúdii KEYNOTE-054 (populácia podľa liečebného zámeru) Prežívanie bez rekurencie (%) Liečebná skupina Miera RFS v 36. mes. HR (95 % IS) Pembrolizumab 64 % 0,59 (0,49; 0,70) Placebo 44 % Počet v riziku Pembrolizumab Placebo: Čas v mesiacoch Obrázok 7: Kaplanova-Meierova krivka prežívania bez vzdialených metastáz podľa liečebnej skupiny v štúdii KEYNOTE-054 (populácia podľa liečebného zámeru) Prežívanie bez vzdialených metastáz (%) Liečebná skupina Miera DMFS v 36. mes. HR (95 % IS) Hodnota p Pembrolizumab 68 % 0,60 (0,49; 0,73) < 0,0001 Placebo 52 % Čas v mesiacoch Počet v riziku Pembrolizumab: Placebo: Prínos týkajúci sa RFS a DMFS sa preukázal konzistentne naprieč podskupinami zahŕňajúcimi expresiu PD-L1 v nádore, stav mutácie BRAF a štádium ochorenia (s použitím 7. vydania AJCC). Tieto výsledky boli konzistentné pri reklasifikácii v post-hoc analýze podľa systému štádií súčasného 8. vydania AJCC. Nemalobunkový karcinóm pľúc KEYNOTE-671: Kontrolovaná štúdia neoadjuvantnej a adjuvantnej liečby u pacientov s resekovateľným nemalobunkovým karcinómom pľúc (non-small cell lung carcinoma, NSCLC) Účinnosť pembrolizumabu v kombinácii s chemoterapiou obsahujúcou platinu ako neoadjuvantnej liečby a následne s pokračovaním vo forme monoterapie ako adjuvantnej liečby sa skúmala v multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii KEYNOTE-671. Kľúčové kritériá pre zaradenie do štúdie boli v minulosti neliečení pacienti s resekovateľným NSCLC, u ktorých bolo vysoké riziko (štádium II, IIIA alebo IIIB (N2) podľa 8. vydania AJCC) rekurencie, bez ohľadu na expresiu PD-L1 v nádore na základe stanovenia diagnostickou súpravou PD-L1 IHC 22C3 pharmDx TM . Pre zaradenie do štúdie nebolo povinné testovanie genómových aberácií v nádore alebo onkogénnych riadiacich mechanizmov (driver). Nasledujúce selekčné kritériá definujú pacientov s vysokým rizikom rekurencie, ktorí sú zahrnutí v terapeutickej indikácii a odrážajú populáciu pacientov so štádiom II – IIIB (N2) podľa 8. vydania systému štádií: veľkosť nádoru > 4 cm; alebo nádory akejkoľvek veľkosti, ktoré sú sprevádzané buď stavom N1 alebo N2; alebo nádory, ktoré sú invazívne do torakálnych štruktúr (priamo prenikajú do parietálnej pleury, hrudnej steny, bránice, frenického nervu, mediastinálnej pleury, parietálneho perikardia, mediastína, srdca, veľkých ciev, priedušnice, rekurentného laryngálneho nervu, pažeráka, tela stavca, karíny); alebo nádory, ktoré postihujú hlavnú priedušku pri veľkosti nádoru > 4 cm; alebo nádory s veľkosťou > 4 cm, ktoré spôsobujú obštrukčnú atelektázu, ktorá siaha až k hilu; alebo nádory so samostatným uzlíkom (uzlíkmi) v rovnakom laloku alebo odlišnom ipsilaterálnom laloku ako primárny pľúcny karcinóm. Ak bola indikovaná, pacienti pred adjuvantnou liečbou pembrolizumabom alebo podávaním placeba podstupovali adjuvantnú rádioterapiu. Zo štúdie boli vyradení pacienti s aktívnym autoimunitným ochorením, ktoré vyžadovalo systémovú liečbu v priebehu 2 rokov pred liečbou alebo zdravotným stavom, ktorý vyžadoval imunosupresiu. Randomizácia bola stratifikovaná podľa štádia (II oproti III), expresie PD-L1 v nádore (TPS ≥ 50 % alebo < 50 %), histológie (skvamózna oproti neskvamózna) a geografickej oblasti (východná Ázia oproti iná oblasť ako východná Ázia). Pacienti boli randomizovaní (1:1) do jednej z nasledujúcich liečebných skupín: Liečebná skupina A: neoadjuvantná liečba pembrolizumabom 200 mg v 1. deň v kombinácii s cisplatinou 75 mg/m 2 a buď pemetrexedom 500 mg/m 2 v 1. deň alebo gemcitabínom 1 000 mg/m 2 v 1. a 8. deň každého 21-dňového cyklu po dobu až 4 cyklov. Po chirurgickom zákroku sa pembrolizumab 200 mg podával každé 3 týždne po dobu až 13 cyklov. Liečebná skupina B: neoadjuvantné podávanie placeba v 1. deň v kombinácii s cisplatinou 75 mg/m 2 a buď pemetrexedom 500 mg/m 2 v 1. deň alebo gemcitabínom 1 000 mg/m 2 v 1. a 8. deň každého 21-dňového cyklu po dobu až 4 cyklov. Po chirurgickom zákroku sa placebo podávalo každé 3 týždne po dobu až 13 cyklov. Všetky skúšané liečivá sa podávali vo forme intravenóznej infúzie. Liečba pembrolizumabom alebo podávanie placeba pokračovali až do absolvovania liečby (17 cyklov), do progresie ochorenia, ktorá vylučovala definitívny chirurgický zákrok, do rekurencie ochorenia v adjuvantnej fáze, do progresie ochorenia u tých, ktorí nepodstúpili chirurgický zákrok alebo mali nekompletnú resekciu a vstúpili do adjuvantnej fázy alebo do neakceptovateľnej toxicity. Zhodnotenie stavu nádoru sa vykonalo na začiatku, v 7. a 13. týždni v rámci neoadjuvantnej fázy a v priebehu 4 týždňov pred začiatkom adjuvantnej fázy. Po začiatku adjuvantnej fázy sa hodnotenie stavu nádoru vykonávalo každých 16 týždňov až do konca 3. roku a následne každých 6 mesiacov. Primárnymi ukazovateľmi účinnosti boli OS a prežívanie bez udalosti (event-free survival, EFS) podľa hodnotenia skúšajúceho. Sekundárnymi ukazovateľmi účinnosti boli miera patologickej úplnej odpovede (pathological complete response, pCR) a miera významnej patologickej odpovede (major pathological response, mPR) podľa zaslepeného nezávislého patologického hodnotenia (blinded independent pathology review, BIPR). V štúdii KEYNOTE-671 bolo randomizovaných celkovo 797 pacientov: 397 pacientov v skupine s pembrolizumabom a 400 v skupine s placebom. Východiskové charakteristiky boli: medián veku 64 rokov (rozsah: 26 až 83), 45 % vo veku 65 rokov alebo starší; 71 % mužov; 61 % bielej rasy, 31 % ázijskej rasy a 2 % čiernej rasy. Šesťdesiattri percent malo výkonnostný stav podľa ECOG 0 a 37 % malo výkonnostný stav podľa ECOG 1; 30 % malo ochorenie v štádiu II a 70 % v štádiu III; 33 % malo TPS ≥ 50 % a 67 % malo TPS < 50 %; 43 % malo nádory so skvamóznou histológiou a 57 % malo nádory s neskvamóznou histológiou; 31 % bolo z východoázijskej oblasti. Štyri percentá pacientov mali mutácie EGFR a u 66 % bol stav mutácie EGFR neznámy. Tri percentá pacientov mali translokácie ALK a u 68 % bol stav translokácie ALK neznámy. Osemdesiatjeden percent pacientov v skupine s pembrolizumabom v kombinácii s chemoterapiou obsahujúcou platinu v porovnaní so 76 % pacientov v skupine s chemoterapiou obsahujúcou platinu podstúpilo definitívny chirurgický zákrok. V štúdii sa u pacientov randomizovaných na podávanie pembrolizumabu v kombinácii s chemoterapiou obsahujúcou platinu nasledované monoterapiou pembrolizumabom v porovnaní s pacientmi randomizovanými na podávanie placeba v kombinácii s chemoterapiou obsahujúcou platinu nasledované podávaním samotného placeba preukázali štatisticky významné zlepšenia OS, EFS, pCR a mPR. V rámci vopred špecifikovanej predbežnej analýzy (medián času sledovania 21,4 mesiacov (rozsah: 0,4 až 50,6 mesiacov)) bol HR pre EFS u pacientov randomizovaných na podávanie pembrolizumabu v kombinácii s chemoterapiou obsahujúcou platinu nasledované monoterapiou pembrolizumabom v porovnaní s pacientmi randomizovanými na podávanie placeba v kombinácii s chemoterapiou obsahujúcou platinu nasledované podávaním samotného placeba 0,58 (95 % IS: 0,46; 0,72; p < 0,0001). V čase tejto analýzy neboli výsledky týkajúce sa OS úplné. Kľúčové ukazovatele účinnosti v rámci vopred špecifikovanej predbežnej analýzy pri mediáne času sledovania 29,8 mesiacov (rozsah: 0,4 až 62,0 mesiacov) sú zhrnuté v tabuľke 12. Kaplanove-Meierove krivky OS a EFS sú znázornené na obrázkoch 8 a 9. Tabuľka 12: Výsledky účinnosti v štúdii KEYNOTE-671 Cieľový ukazovateľ Pembrolizumab s chemoterapiou/ pembrolizumabn = 397 Placebos chemoterapiou/ placebon = 400 OS Počet (%) pacientov s výskytom udalosti 110 (28 %) 144 (36 %) Medián v mesiacoch * (95 % IS) NR (NR, NR) 52,4 (45,7; NR) Pomer rizika † (95 % IS) 0,72 (0,56; 0,93) Hodnota p ‡ 0,00517 EFS Počet (%) pacientov s výskytom udalosti 174 (44 %) 248 (62 %) Medián v mesiacoch * (95 % IS) 47,2 (32,9; NR) 18,3 (14,8; 22,1) Pomer rizika † (95 % IS) 0,59 (0,48; 0,72) * Na základe Kaplanových-Meierových odhadov † Na základe Coxovho regresného modelu s liečbou ako kovariátom, stratifikovaného podľa štádia, expresie PD-L1 v nádore, histológie a geografickej oblasti ‡ Na základe stratifikovaného log-rank testu NR = nedosiahol sa Obrázok 8: Kaplanova-Meierova krivka celkového prežívania podľa liečebnej skupiny v štúdii KEYNOTE-671 (populácia podľa liečebného zámeru) Celkové prežívanie (%) Liečebná skupina Miera OS v 30. mes. HR (95 % IS) Hodnota p Pembrolizumab 74 % 0,72 (0,56; 0,93) 0,00517 Kontrolná skupina 68 % Čas v mesiacoch Počet v riziku Pembrolizumab Kontrolná skupina Obrázok 9: Kaplanova-Meierova krivka prežívania bez udalosti podľa liečebnej skupiny v štúdii KEYNOTE-671 (populácia podľa liečebného zámeru) Prežívanie bez udalosti (%) Liečebná skupina Miera EFS v 30. mes. HR (95 % IS) Pembrolizumab 57 % 0,59 (0,48; 0,72) Kontrolná skupina 38 % Čas v mesiacoch Počet v riziku Pembrolizumab Kontrolná skupina V štúdii KEYNOTE-671 sa vykonala post-hoc exploratívna podskupinová analýza u pacientov, ktorí mali PD-L1 TPS ≥ 50 % (skupina s pembrolizumabom [n = 132; 33 %] oproti skupine s placebom [n = 134; 34 %]); TPS = 1 – 49 % (skupina s pembrolizumabom [n = 127; 32 %] oproti skupine s placebom [n = 115; 29 %]) a TPS < 1 % (skupina s pembrolizumabom [n = 138; 35 %] oproti skupine s placebom [n = 151; 38 %]). HR pre EFS bol 0,48 (95 % IS: 0,33; 0,71) u pacientov s TPS ≥ 50 %, 0,52 (95 % IS: 0,36; 0,73) u pacientov s TPS = 1 – 49 % a 0,75 (95 % IS: 0,56; 1,01) u pacientov s TPS < 1 %. HR pre OS bol 0,55 (95 % IS: 0,33; 0,92) u pacientov s TPS ≥ 50 %, 0,69 (95 % IS: 0,44; 1,07) u pacientov s TPS = 1 – 49 % a 0,91 (95 % IS: 0,63; 1,32) u pacientov s TPS < 1 %. KEYNOTE-091: Placebom kontrolovaná štúdia adjuvantnej liečby u pacientov s resekciou NSCLC Účinnosť pembrolizumabu u pacientov s NSCLC s vysokým rizikom (štádium IB [T2a ≥ 4 cm], II alebo IIIA podľa 7. vydania AJCC) rekurencie po úplnej resekcii, bez ohľadu na stav expresie PD-L1 v nádore, bez predchádzajúcej neoadjuvantnej rádioterapie a/alebo neoadjuvantnej chemoterapie a bez predchádzajúcej alebo plánovanej adjuvantnej rádioterapie aktuálnej malignity sa skúmala v multicentrickej, randomizovanej, trojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii KEYNOTE-091. Pre zaradenie do štúdie nebolo povinné testovanie genómových aberácií v nádore/onkogénnych riadiacich mechanizmov (driver). Nasledujúce selekčné kritériá definujú pacientov s vysokým rizikom rekurencie, ktorí sú zahrnutí v terapeutickej indikácii a odrážajú populáciu pacientov so štádiom IB [T2a ≥ 4 cm], II alebo IIIA podľa 7. vydania systému štádií: veľkosť nádoru ≥ 4 cm; alebo nádory akejkoľvek veľkosti, ktoré sú sprevádzané stavom N1 alebo N2; alebo nádory, ktoré sú invazívne do torakálnych štruktúr (priamo prenikajú do parietálnej pleury, hrudnej steny, bránice, frenického nervu, mediastinálnej pleury, parietálneho perikardia, mediastína, srdca, veľkých ciev, priedušnice, rekurentného laryngálneho nervu, pažeráka, tela stavca, karíny); alebo nádory, ktoré postihujú hlavnú priedušku < 2 cm distálne od karíny, avšak bez postihnutia karíny; alebo nádory, ktoré sa spájajú s atelektázou alebo obštrukčnou pneumonitídou celej polovice pľúc; alebo nádory so samostatným uzlíkom (uzlíkmi) v rovnakom laloku alebo odlišnom ipsilaterálnom laloku ako primárny nádor. Do štúdie neboli zahrnutí pacienti, ktorí mali stav N2 s nádormi prenikajúcimi tiež do mediastína, srdca, veľkých ciev, priedušnice, rekurentného laryngálneho nervu, pažeráka, tela stavca, karíny alebo nádory so samostatným nádorovým uzlíkom (uzlíkmi) v odlišnom ipsilaterálnom laloku. Pacienti mohli alebo nemuseli užívať adjuvantnú chemoterapiu na základe odporúčania ich lekára. Zo štúdie boli vyradení pacienti s autoimunitným ochorením, ktoré vyžadovalo systémovú liečbu v priebehu 2 rokov pred liečbou; zdravotným stavom, ktorý vyžadoval imunosupresiu; alebo pacienti, ktorí dostali viac ako 4 cykly adjuvantnej chemoterapie. Randomizácia bola stratifikovaná podľa štádia (IB oproti II oproti IIIA), adjuvantnej chemoterapie (žiadna adjuvantná chemoterapia oproti adjuvantná chemoterapia), stavu PD-L1 (TPS < 1 % [negatívny] oproti TPS 1 – 49 % oproti TPS ≥ 50 %) a geografickej oblasti (západná Európa oproti východná Európa oproti Ázia oproti zvyšok sveta). Pacienti boli randomizovaní (1:1) na podávanie pembrolizumabu 200 mg (n = 590) alebo placeba (n = 587) intravenózne každé 3 týždne. Liečba pokračovala až do rekurencie ochorenia definovanej podľa RECIST 1.1 na základe stanovenia skúšajúceho, neakceptovateľnej toxicity alebo približne po dobu 1 roka (18 dávok). Pacienti po prvej dávke pembrolizumabu podstúpili zobrazovacie vyšetrenie každých 12 týždňov počas prvého roka, následne každých 6 mesiacov v priebehu 2. a 3. roka a potom jedenkrát ročne až do konca 5. roka. Po 5. roku sa zobrazovacie vyšetrenie vykonávalo podľa lokálnej štandardnej starostlivosti. Spomedzi 1 177 randomizovaných pacientov, 1 010 (86 %) dostávalo po úplnej resekcii adjuvantnú chemoterapiu na báze platiny. Východiskové charakteristiky u týchto 1 010 pacientov v štúdii KEYNOTE-091 boli: medián veku 64 rokov (rozsah: 35 až 84), 49 % vo veku 65 rokov alebo starší; 68 % mužov; a 77 % bielej rasy, 18 % ázijskej rasy, 86 % súčasných alebo bývalých fajčiarov. Šesťdesiatjeden percent s výkonnostným stavom podľa ECOG 0 a 39 % s výkonnostným stavom podľa ECOG 1. Dvanásť percent malo ochorenie v štádiu IB (T2a ≥ 4 cm), 57 % v štádiu II a 31 % v štádiu IIIA. Tridsaťdeväť percent malo expresiu PD-L1 v nádore s TPS < 1 % [negatívna], 33 % malo TPS 1 – 49 %, 28 % malo TPS ≥ 50 %. Sedem percent malo známe mutácie EGFR, tridsaťosem percent bolo bez mutácií EGFR a u päťdesiatšesť percent bol stav mutácie EGFR neznámy. Päťdesiatdva percent bolo zo západnej Európy, 20 % z východnej Európy, 17 % z Ázie a 11 % zo zvyšku sveta. Primárnymi ukazovateľmi účinnosti boli prežívanie bez ochorenia (disease-free survival, DFS) podľa hodnotenia skúšajúceho v celkovej populácii a v populácii s expresiou PD-L1 v nádore s TPS ≥ 50 %, kde bolo DFS definované ako čas medzi dátumom randomizácie a dátumom prvej rekurencie (lokálna/regionálna rekurencia, vzdialená metastáza), druhej malignity alebo úmrtia, podľa toho, čo nastalo skôr. Sekundárnymi ukazovateľmi účinnosti boli DFS podľa hodnotenia skúšajúceho v populácii s expresiou PD-L1 v nádore s TPS ≥ 1 % a OS v celkovej populácii a v populáciách s expresiou PD-L1 v nádore s TPS ≥ 50 % a TPS ≥ 1 %. V štúdii sa v rámci vopred špecifikovanej predbežnej analýzy s mediánom času sledovania 32,4 mesiacov (rozsah: 0,6 až 68 mesiacov) u pacientov randomizovaných v skupine s pembrolizumabom v porovnaní s pacientmi randomizovanými v skupine s placebom preukázalo štatisticky významné zlepšenie DFS v celkovej populácii (HR = 0,76 [95 % IS: 0,63; 0,91; p = 0,0014]). Výsledky účinnosti u pacientov, ktorí v čase finálnej analýzy DFS vykonanej pri mediáne času sledovania 46,7 mesiacov (rozsah: 0,6 až 84,2) dostávali adjuvantnú chemoterapiu, sú zhrnuté v tabuľke 13 a na obrázku 10. V čase tejto analýzy neboli výsledky týkajúce sa OS úplné, s výskytom iba 58 % vopred špecifikovaných udalostí OS v celkovej populácii. Exploratívna analýza OS naznačila trend v prospech pembrolizumabu v porovnaní s placebom s HR 0,79 (95 % IS: 0,62; 1,01) u pacientov, ktorí dostávali adjuvantnú chemoterapiu. Tabuľka 13: Výsledky účinnosti v štúdii KEYNOTE-091 u pacientov, ktorí dostávali adjuvantnú chemoterapiu Cieľový ukazovateľ Pembrolizumab 200 mg každé3 týždnen = 506 Placebon = 504 DFS Počet (%) pacientovs výskytom udalosti 225 (44 %) 262 (52 %) Pomer rizika * (95 % IS) 0,76 (0,64; 0,91) Medián v mesiacoch (95 % IS) 53,8 (46,2; 70,4) 40,5 (32,9; 47,4) * Na základe viacrozmerného Coxovho regresného modelu Obrázok 10: Kaplanova-Meierova krivka prežívania bez ochorenia podľa liečebnej skupiny Prežívanie bez ochorenia (%) v štúdii KEYNOTE-091 (u pacientov, ktorí dostávali adjuvantnú chemoterapiu) Liečebná skupina Miera DFS v 24. mes. HR (95 % IS) Pembrolizumab 67 % 0,76 (0,64; 0,91) Placebo 59 % Čas v mesiacoch Počet v riziku Pembrolizumab Placebo KEYNOTE-024: Kontrolovaná štúdia u pacientov s NSCLC, ktorí neboli v minulosti liečení Bezpečnosť a účinnosť pembrolizumabu v liečbe v minulosti neliečeného metastatického NSCLC sa skúmali v multicentrickej, otvorenej, kontrolovanej štúdii KEYNOTE-024. Pacienti mali expresiu PD- L1 s TPS ≥ 50 % stanoveným diagnostickou súpravou PD-L1 IHC 22C3 pharmDx TM . Pacienti boli randomizovaní (1:1) na podávanie pembrolizumabu v dávke 200 mg každé 3 týždne (n = 154) alebo chemoterapie obsahujúcej platinu podľa výberu skúšajúceho (n = 151; zahŕňajúcej pemetrexed+karboplatina, pemetrexed+cisplatina, gemcitabín+cisplatina, gemcitabín+karboplatina alebo paklitaxel+karboplatina; pacienti s neskvamóznym NSCLC mohli dostávať udržiavaciu liečbu pemetrexedom). Pacienti boli liečení pembrolizumabom do neakceptovateľnej toxicity alebo progresie ochorenia. Ak bol pacient klinicky stabilizovaný a skúšajúci zhodnotil, že liečba preňho predstavuje klinický prínos, liečba mohla pokračovať aj po progresii ochorenia. Pacienti bez progresie ochorenia mohli byť liečení až do 24 mesiacov. Zo štúdie boli vyradení pacienti s genómovými aberáciami EGFR alebo ALK v nádore; autoimunitným ochorením, ktoré vyžadovalo systémovú liečbu počas dvoch rokov liečby; zdravotným stavom, ktorý vyžadoval imunosupresiu; alebo ktorí absolvovali ožiarenie hrudníka počas predchádzajúcich 26 týždňov v dávke viac ako 30 Gy. Zhodnotenie stavu nádoru sa vykonávalo každých 9 týždňov. Pacienti dostávajúci chemoterapiu, u ktorých sa objavila nezávisle potvrdená progresia ochorenia, mali umožnený prechod na liečbu pembrolizumabom. Východiskové charakteristiky u 305 pacientov v štúdii KEYNOTE-024 boli: medián veku 65 rokov (54 % vo veku 65 rokov alebo starší); 61 % mužov; 82 % bielej a 15 % ázijskej rasy; 35 % s výkonnostným stavom podľa ECOG 0 a 65 % s výkonnostným stavom podľa ECOG 1. Charakteristiky ochorenia boli: skvamózny (18 %) a neskvamózny (82 %); metastázy M1 (99 %) a metastázy v mozgu (9 %). Primárnym ukazovateľom účinnosti bolo PFS posúdené zaslepeným nezávislým centrálnym hodnotením (blinded independent central review, BICR) s použitím RECIST 1.1. Sekundárnymi ukazovateľmi účinnosti boli OS a ORR (posúdené BICR s použitím RECIST 1.1). Kľúčové ukazovatele účinnosti v celej populácii podľa liečebného zámeru (intent to treat, ITT) sú zhrnuté v tabuľke 14. Výsledky PFS a ORR sú hlásené z predbežnej analýzy pri mediáne sledovania 11 mesiacov. Výsledky OS sú hlásené z finálnej analýzy pri mediáne sledovania 25 mesiacov. Tabuľka 14: Výsledky účinnosti v štúdii KEYNOTE-024 Cieľový ukazovateľ Pembrolizumab 200 mg každé 3 týždnen = 154 Chemoterapian = 151 PFS Počet (%) pacientov s výskytom udalosti 73 (47 %) 116 (77 %) Pomer rizika * (95 % IS) 0,50 (0,37; 0,68) Hodnota p † < 0,001 Medián v mesiacoch (95 % IS) 10,3 (6,7; NA) 6,0 (4,2; 6,2) OS Počet (%) pacientov s výskytom udalosti 73 (47 %) 96 (64 %) Pomer rizika * (95 % IS) 0,63 (0,47; 0,86) Hodnota p † 0,002 Medián v mesiacoch (95 % IS) 30,0(18,3; NA) 14,2(9,8; 19,0) Miera objektívnej odpovede ORR % (95 % IS) 45 % (37; 53) 28 % (21; 36) Úplná odpoveď 4 % 1 % Čiastočná odpoveď 41 % 27 % Dĺžka trvania odpovede ‡ Medián v mesiacoch (rozsah) Nedosiahla sa (1,9+; 14,5+) 6,3(2,1+; 12,6+) % s trvaním ≥ 6 mesiacov 88 %§ 59 % ¶ * Pomer rizika (pembrolizumab v porovnaní s chemoterapiou) na základe stratifikovaného Coxovho modelu proporcionálneho rizika † Na základe stratifikovaného log-rank testu ‡ Na základe pacientov s najlepšou objektívnou odpoveďou ako potvrdenou úplnou alebo čiastočnou odpoveďou § Na základe Kaplanových-Meierových odhadov; zahŕňa 43 pacientov s odpoveďami pretrvávajúcimi 6 mesiacov alebo dlhšie ¶ Na základe Kaplanových-Meierových odhadov; zahŕňa 16 pacientov s odpoveďami pretrvávajúcimi 6 mesiacov alebo dlhšie NA = nie je k dispozícii Obrázok 11: Kaplanova-Meierova krivka prežívania bez progresie podľa liečebnej skupiny v štúdii KEYNOTE-024 (populácia podľa liečebného zámeru) v 6. mes. v 12. mes. (95 % IS) Hodnota p HR Miera PFS Miera PFS Liečebná skupina Pembrolizumab 62 % Chemoterapia 50 % 48 % 15 % 0,50 (0,37; 0,68) <0,001 100 90 80 Prežívanie bez progresie (%) 70 60 50 40 30 20 10 0 0 3 6 9 12 15 18 Počet v riziku Pembrolizumab: 154 104 89 44 22 3 1 Chemoterapia: 151 99 70 18 9 1 0 Čas v mesiacoch Obrázok 12: Kaplanova-Meierova krivka celkového prežívania podľa liečebnej skupiny v štúdii KEYNOTE-024 (populácia podľa liečebného zámeru) Liečebná skupina Miera OS v 12. mes. Miera OS v 24. mes. HR (95 % IS) Hodnota p Pembrolizumab 70 % Chemoterapia 55 % 52 % 35 % 0,63 (0,47; 0,86) 0,002 100 90 80 Celkové prežívanie (%) 70 60 50 40 30 20 10 0 Počet v riziku 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 Čas v mesiacoch Pembrolizumab: 154 136 121 112 106 96 89 83 52 22 5 0 Chemoterapia: 151 123 107 88 80 70 61 55 31 16 5 0 V analýze podskupiny sa u malého počtu pacientov, ktorí nikdy neboli fajčiarmi, pozoroval pri pembrolizumabe v porovnaní s chemoterapiou znížený prínos v prežívaní; z dôvodu malého počtu pacientov však z týchto údajov nie je možné vyvodiť žiadne definitívne závery. KEYNOTE-042: Kontrolovaná štúdia u pacientov s NSCLC, ktorí neboli v minulosti liečení Bezpečnosť a účinnosť pembrolizumabu v liečbe v minulosti neliečeného lokálne pokročilého alebo metastatického NSCLC sa skúmali tiež v multicentrickej, kontrolovanej štúdii KEYNOTE-042. Dizajn štúdie bol podobný dizajnu štúdie KEYNOTE-024 s výnimkou toho, že pacienti mali expresiu PD-L1 s TPS ≥ 1 % stanoveným diagnostickou súpravou PD-L1 IHC 22C3 pharmDx TM . Pacienti boli randomizovaní (1:1) na podávanie pembrolizumabu v dávke 200 mg každé 3 týždne (n = 637) alebo chemoterapie obsahujúcej platinu podľa výberu skúšajúceho (n = 637; zahŕňajúcej pemetrexed+karboplatina alebo paklitaxel+karboplatina; pacienti s neskvamóznym NSCLC mohli dostávať udržiavaciu liečbu pemetrexedom). Zhodnotenie stavu nádoru sa vykonávalo každých 9 týždňov počas prvých 45 týždňov a následne každých 12 týždňov. Spomedzi 1 274 pacientov v štúdii KEYNOTE-042 malo 599 (47 %) nádory, ktoré vykazovali expresiu PD-L1 s TPS ≥ 50 % stanoveným diagnostickou súpravou PD-L1 IHC 22C3 pharmDx TM . Východiskové charakteristiky u týchto 599 pacientov zahŕňali: medián veku 63 rokov (45 % vo veku 65 rokov alebo starší); 69 % mužov; 63 % bielej a 32 % ázijskej rasy; 17 % hispánskej alebo latinskoamerickej rasy; a 31 % s výkonnostným stavom podľa ECOG 0 a 69 % s výkonnostným stavom podľa ECOG 1. Charakteristiky ochorenia boli: skvamózny (37 %) a neskvamózny (63 %); štádium IIIA (0,8 %); štádium IIIB (9 %); štádium IV (90 %); a liečené metastázy v mozgu (6 %). Primárnym ukazovateľom účinnosti bolo OS. Sekundárnymi ukazovateľmi účinnosti boli PFS a ORR (posúdené BICR s použitím RECIST 1.1). V štúdii sa preukázalo štatisticky významné zlepšenie OS u pacientov, ktorých nádory vykazovali expresiu PD-L1 s TPS ≥ 1 %, randomizovaných na podávanie monoterapie pembrolizumabom v porovnaní s chemoterapiou (HR 0,82; 95 % IS: 0,71; 0,93 pri finálnej analýze) a u pacientov, ktorých nádory vykazovali expresiu PD-L1 s TPS ≥ 50 %, randomizovaných na podávanie monoterapie pembrolizumabom v porovnaní s chemoterapiou. Kľúčové ukazovatele účinnosti v populácii s TPS ≥ 50 % v rámci finálnej analýzy vykonanej pri mediáne sledovania 15,4 mesiacov sú zhrnuté v tabuľke 15. Kaplanova-Meierova krivka OS pre populáciu s TPS ≥ 50 % na základe finálnej analýzy je znázornená na obrázku 13. Tabuľka 15: Výsledky účinnosti (PD-L1 TPS ≥ 50 %) v štúdii KEYNOTE-042 Cieľový ukazovateľ Pembrolizumab 200 mg každé 3 týždnen = 299 Chemoterapian = 300 OS Počet (%) pacientov s výskytom udalosti 180 (60 %) 220 (73 %) Pomer rizika * (95 % IS) 0,70 (0,58; 0,86) Hodnota p † 0,0003 Medián v mesiacoch (95 % IS) 20,0 (15,9; 24,2) 12,2 (10,4; 14,6) PFS Počet (%) pacientov s výskytom udalosti 238 (80 %) 250 (83 %) Pomer rizika * (95 % IS) 0,84 (0,70; 1,01) Medián v mesiacoch (95 % IS) 6,5 (5,9; 8,5) 6,4 (6,2; 7,2) Miera objektívnej odpovede ORR % (95 % IS) 39 % (34; 45) 32 % (27; 38) Úplná odpoveď 1 % 0,3 % Čiastočná odpoveď 38 % 32 % Dĺžka trvania odpovede ‡ Medián v mesiacoch (rozsah) 22,0(2,1+; 36,5+) 10,8(1,8+; 30,4+) % s trvaním ≥ 18 mesiacov 57 % 34 % * Pomer rizika (pembrolizumab v porovnaní s chemoterapiou) na základe stratifikovaného Coxovho modelu proporcionálneho rizika † Na základe stratifikovaného log-rank testu ‡ Na základe pacientov s najlepšou objektívnou odpoveďou ako potvrdenou úplnou alebo čiastočnou odpoveďou Obrázok 13: Kaplanova-Meierova krivka celkového prežívania podľa liečebnej skupiny v štúdii KEYNOTE-042 (pacienti s expresiou PD-L1 s TPS ≥ 50 %, populácia podľa liečebného zámeru) Celkové prežívanie (%) Liečebná skupina Miera OS v 12. mes. Miera OS v 24. mes. HR (95 % IS) Hodnota p Pembrolizumab 64 % 45 % 0,70 (0,58; 0,86) 0,0003 Chemoterapia 51 % 30 % Počet v riziku Pembrolizumab: Chemoterapia: Čas v mesiacoch Výsledky post-hoc exploratívnej podskupinovej analýzy naznačili trend smerujúci k zníženému prínosu v prežívaní pri pembrolizumabe v porovnaní s chemoterapiou počas prvých 4 mesiacov a aj v priebehu celého trvania liečby u pacientov, ktorí nikdy neboli fajčiarmi. Z dôvodu exploratívnej povahy tejto podskupinovej analýzy však nie je možné vyvodiť žiadne definitívne závery. KEYNOTE-189: Kontrolovaná štúdia kombinovanej liečby u pacientov s neskvamóznym NSCLC, ktorí neboli v minulosti liečení Účinnosť pembrolizumabu v kombinácii s chemoterapiou obsahujúcou pemetrexed a platinu sa skúmala v multicentrickej, randomizovanej, aktívne kontrolovanej, dvojito zaslepenej štúdii KEYNOTE-189. Kľúčové kritériá pre zaradenie do štúdie boli metastatický neskvamózny NSCLC, žiadna predchádzajúca systémová liečba pre metastatický NSCLC a neprítomnosť genómových aberácií EGFR alebo ALK v nádore. Zo štúdie boli vyradení pacienti s autoimunitným ochorením, ktoré vyžadovalo systémovú liečbu v priebehu dvoch rokov pred liečbou; zdravotným stavom, ktorý vyžadoval imunosupresiu; alebo ktorí absolvovali ožiarenie hrudníka počas predchádzajúcich 26 týždňov v dávke viac ako 30 Gy. Pacienti boli randomizovaní (2:1) na podávanie jedného z nasledujúcich režimov: pembrolizumab 200 mg s pemetrexedom 500 mg/m 2 a cisplatinou 75 mg/m 2 alebo karboplatinou AUC 5 mg/ml/min podľa výberu skúšajúceho intravenózne každé 3 týždne počas 4 cyklov nasledované pembrolizumabom 200 mg a pemetrexedom 500 mg/m 2 intravenózne každé 3 týždne (n = 410); placebo s pemetrexedom 500 mg/m 2 a cisplatinou 75 mg/m 2 alebo karboplatinou AUC 5 mg/ml/min podľa výberu skúšajúceho intravenózne každé 3 týždne počas 4 cyklov nasledované placebom a pemetrexedom 500 mg/m 2 intravenózne každé 3 týždne (n = 206). Liečba pembrolizumabom pokračovala až do progresie ochorenia definovanej podľa RECIST 1.1 na základe stanovenia skúšajúcim, do neakceptovateľnej toxicity alebo maximálne po dobu 24 mesiacov. Podávanie pembrolizumabu bolo povolené nad rámec progresie ochorenia na základe BICR definovanej podľa RECIST alebo nad rámec ukončenia liečby pemetrexedom, ak bol pacient klinicky stabilizovaný a na základe stanovenia skúšajúceho preňho liečba predstavovala klinický prínos. U pacientov, ktorí absolvovali 24 mesiacov liečby alebo mali úplnú odpoveď sa pri progresii ochorenia mohla liečba pembrolizumabom obnoviť a podávať až po dobu ďalšieho 1 roku. Zhodnotenie stavu nádoru sa vykonávalo v 6. a 12. týždni a následne každých 9 týždňov. Pacientom dostávajúcim placebo plus chemoterapiu, u ktorých došlo k nezávisle potvrdenej progresii ochorenia, bola ponúknutá monoterapia pembrolizumabom. Východiskové charakteristiky u 616 pacientov v štúdii KEYNOTE-189 boli: medián veku 64 rokov (49 % vo veku 65 rokov alebo starší); 59 % mužov; 94 % bielej a 3 % ázijskej rasy; 43 % s výkonnostným stavom podľa ECOG 0 a 56 % s výkonnostným stavom podľa ECOG 1; 31 % PD-L1 negatívni (TPS < 1 %); a 18 % s liečenými alebo neliečenými východiskovými metastázami v mozgu. Primárnymi ukazovateľmi účinnosti boli OS a PFS (posúdené BICR s použitím RECIST 1.1). Sekundárnymi ukazovateľmi účinnosti boli ORR a dĺžka trvania odpovede posúdené BICR s použitím RECIST 1.1. Kľúčové ukazovatele účinnosti sú zhrnuté v tabuľke 16 a Kaplanove-Meierove krivky OS a PFS na základe finálnej analýzy s mediánom sledovania 18,8 mesiacov sú znázornené na obrázkoch 14 a 15. Tabuľka 16: Výsledky účinnosti v štúdii KEYNOTE-189 Cieľový ukazovateľ Pembrolizumab + chemoterapia obsahujúca pemetrexed + platinun = 410 Placebo + chemoterapia obsahujúca pemetrexed + platinun = 206 OS * Počet (%) pacientovs výskytom udalosti 258 (63 %) 163 (79 %) Pomer rizika † (95 % IS) 0,56 (0,46; 0,69) Hodnota p ‡ < 0,00001 Medián v mesiacoch (95 % IS) 22,0(19,5; 24,5) 10,6(8,7; 13,6) PFS Počet (%) pacientovs výskytom udalosti 337 (82 %) 197 (96 %) Pomer rizika † (95 % IS) 0,49 (0,41; 0,59) Hodnota p ‡ < 0,00001 Medián v mesiacoch (95 % IS) 9,0 (8,1; 10,4) 4,9 (4,7; 5,5) Miera objektívnej odpovede ORR § % (95 % IS) 48 % (43; 53) 20 % (15; 26) Úplná odpoveď 1,2 % 0,5 % Čiastočná odpoveď 47 % 19 % Hodnota p ¶ < 0,0001 Dĺžka trvania odpovede Medián v mesiacoch (rozsah) 12,5(1,1+; 34,9+) 7,1(2,4; 27,8+) % s trvaním ≥ 12 mesiacov # 53 % 27 % * Celkovo 113 pacientov (57 %), ktorí ukončili skúšanú liečbu v skupine s placebom plus chemoterapia, prestúpilo na podávanie monoterapie pembrolizumabom alebo dostávalo ako následnú liečbu inhibítor kontrolných bodov (checkpoint inhibitor) † Na základe stratifikovaného Coxovho modelu proporcionálneho rizika ‡ Na základe stratifikovaného log-rank testu § Na základe pacientov s najlepšou objektívnou odpoveďou ako potvrdenou úplnou alebo čiastočnou odpoveďou ¶ Na základe metódy podľa Miettinena a Nurminena stratifikovanej podľa stavu PD-L1, chemoterapie obsahujúcej platinu a štatútu fajčenia # Na základe Kaplanovho-Meierovho odhadu Obrázok 14: Kaplanova-Meierova krivka celkového prežívania podľa liečebnej skupiny v štúdii KEYNOTE-189 (populácia podľa liečebného zámeru) Celkové prežívanie (%) Liečebná skupina Miera OS v 12. mes. Miera OS v 24. mes. HR (95 % IS) Hodnota p Pembrolizumab 70 % 46 % 0,56 (0,46; 0,69) < 0,00001 Kontrolná skupina 48 % 27 % Čas v mesiacoch Počet v riziku Pembrolizumab: Kontrolná skupina: Obrázok 15: Kaplanova-Meierova krivka prežívania bez progresie podľa liečebnej skupiny v štúdii KEYNOTE-189 (populácia podľa liečebného zámeru) Prežívanie bez progresie (%) Liečebná skupina Miera PFS v 12. mes. Miera PFS v 24. mes. HR (95 % IS) Hodnota p Pembrolizumab 39 % 22 % 0,49 (0,41; 0,59) < 0,00001 Kontrolná skupina 18 % 3 % Čas v mesiacoch Počer v riziku Pembrolizumab: Kontrolná skupina: V štúdii KEYNOTE-189 sa vykonala analýza u pacientov, ktorí mali hodnotu PD-L1 TPS < 1 % [kombinácia s pembrolizumabom: n = 127 (31 %) oproti chemoterapii: n = 63 (31 %)], TPS 1 – 49 % [kombinácia s pembrolizumabom: n = 128 (31 %) oproti chemoterapii: n = 58 (28 %)] alebo ≥ 50 % [kombinácia s pembrolizumabom: n = 132 (32 %) oproti chemoterapii: n = 70 (34 %)] (pozri tabuľku 17). Tabuľka 17: Výsledky účinnosti podľa expresie PD-L1 v štúdii KEYNOTE-189 * Cieľovýukazovateľ Kombinovanáliečbas pembrolizu-mabom Chemoterapia Kombinovanáliečbas pembrolizu-mabom Chemoterapia Kombinovanáliečbas pembrolizu-mabom Chemoterapia TPS < 1 % TPS 1 až 49 % TPS ≥ 50 % Pomer rizika pre OS † (95 % IS) 0,51 (0,36; 0,71) 0,66 (0,46; 0,96) 0,59 (0,40; 0,86) Pomer rizikapre PFS † (95 % IS) 0,67 (0,49; 0,93) 0,53 (0,38; 0,74) 0,35 (0,25; 0,49) ORR % 33 % 14 % 50 % 21 % 62 % 26 % * Na základe finálnej analýzy † Pomer rizika (kombinovaná liečba s pembrolizumabom v porovnaní s chemoterapiou) na základe stratifikovaného Coxovho modelu proporcionálneho rizika Do štúdie KEYNOTE-189 bolo v rámci finálnej analýzy zaradených celkovo 57 pacientov s NSCLC vo veku ≥ 75 rokov (35 s kombinovanou liečbou s pembrolizumabom a 22 v kontrolnej skupine). V tejto podskupine štúdie bol hlásený pomer rizika HR = 1,54 [95 % IS 0,76; 3,14] pre OS a HR = 1,12 [95 % IS 0,56; 2,22] pre PFS pre kombinovanú liečbu s pembrolizumabom oproti chemoterapii. Údaje o účinnosti pembrolizumabu v kombinácii s chemoterapiou obsahujúcou platinu sú v tejto populácii pacientov obmedzené. KEYNOTE-407: Kontrolovaná štúdia kombinovanej liečby u pacientov so skvamóznym NSCLC, ktorí neboli v minulosti liečení Účinnosť pembrolizumabu v kombinácii s karboplatinou a buď paklitaxelom alebo nab-paklitaxelom sa skúmala v randomizovanej, dvojito zaslepenej, multicentrickej, placebom kontrolovanej štúdii KEYNOTE-407. Kľúčové kritériá pre zaradenie do štúdie boli metastatický skvamózny NSCLC bez ohľadu na stav expresie PD-L1 v nádore a žiadna predchádzajúca systémová liečba pre metastatické ochorenie. Zo štúdie boli vyradení pacienti s autoimunitným ochorením, ktoré vyžadovalo systémovú liečbu v priebehu dvoch rokov pred liečbou; zdravotným stavom, ktorý vyžadoval imunosupresiu; alebo ktorí absolvovali ožiarenie hrudníka počas predchádzajúcich 26 týždňov v dávke viac ako 30 Gy. Randomizácia bola stratifikovaná podľa expresie PD-L1 v nádore (TPS < 1 % [negatívna] oproti TPS ≥ 1 %), paklitaxelu alebo nab-paklitaxelu podľa výberu skúšajúceho a geografickej oblasti (východná Ázia oproti iná oblasť ako východná Ázia). Pacienti boli randomizovaní (1:1) do jednej z nasledujúcich liečebných skupín s podávaním formou intravenóznej infúzie: pembrolizumab 200 mg a karboplatina AUC 6 mg/ml/min v 1. deň každého 21-dňového cyklu počas 4 cyklov a paklitaxel 200 mg/m 2 v 1. deň každého 21-dňového cyklu počas 4 cyklov alebo nab-paklitaxel 100 mg/m 2 v 1., 8. a 15. deň každého 21-dňového cyklu počas 4 cyklov, nasledované pembrolizumabom 200 mg každé 3 týždne. Pembrolizumab sa podával pred chemoterapiou v 1. deň. placebo a karboplatina AUC 6 mg/ml/min v 1. deň každého 21-dňového cyklu počas 4 cyklov a paklitaxel 200 mg/m 2 v 1. deň každého 21-dňového cyklu počas 4 cyklov alebo nab-paklitaxel 100 mg/m 2 v 1., 8. a 15. deň každého 21-dňového cyklu počas 4 cyklov, nasledované placebom každé 3 týždne. Liečba pembrolizumabom alebo placebom pokračovala až do progresie ochorenia definovanej podľa RECIST 1.1 na základe stanovenia pomocou BICR, do neakceptovateľnej toxicity alebo maximálne po dobu 24 mesiacov. Podávanie pembrolizumabu bolo povolené nad rámec progresie ochorenia definovanej podľa RECIST, ak bol pacient klinicky stabilizovaný a na základe stanovenia skúšajúceho preňho liečba predstavovala klinický prínos. Pacientom v skupine s placebom bola v čase progresie ochorenia ponúknutá monoterapia pembrolizumabom. Zhodnotenie stavu nádoru sa vykonávalo každých 6 týždňov až do 18. týždňa, každých 9 týždňov až do 45. týždňa a následne každých 12 týždňov. Celkovo bolo randomizovaných 559 pacientov. Charakteristiky študovanej populácie boli: medián veku 65 rokov (rozsah: 29 až 88); 55 % vo veku 65 rokov alebo starší; 81 % mužov; 77 % bielej rasy; výkonnostný stav podľa ECOG 0 (29 %) a 1 (71 %); a 8 % s liečenými východiskovými metastázami v mozgu. Tridsaťpäť percent malo expresiu PD-L1 v nádore TPS < 1 % [negatívna]; 19 % bolo východoázijskej rasy a 60 % dostávalo paklitaxel. Primárnymi ukazovateľmi účinnosti boli OS a PFS (posúdené BICR s použitím RECIST 1.1). Sekundárnymi ukazovateľmi účinnosti boli ORR a dĺžka trvania odpovede posúdené BICR s použitím RECIST 1.1. Kľúčové ukazovatele účinnosti sú zhrnuté v tabuľke 18 a Kaplanove-Meierove krivky OS a PFS na základe finálnej analýzy s mediánom sledovania 14,3 mesiacov sú znázornené na obrázkoch 16 a 17. Tabuľka 18: Výsledky účinnosti v štúdii KEYNOTE-407 Cieľový ukazovateľ Pembrolizumab karboplatina paklitaxel/nab-paklitaxeln = 278 Placebo karboplatinapaklitaxel/nab-paklitaxeln = 281 OS * Počet (%) pacientov s výskytom udalosti 168 (60 %) 197 (70 %) Medián v mesiacoch (95 % IS) 17,1 (14,4; 19,9) 11,6 (10,1; 13,7) Pomer rizika † (95 % IS) 0,71 (0,58; 0,88) Hodnota p ‡ 0,0006 PFS Počet (%) pacientov s výskytom udalosti 217 (78 %) 252 (90 %) Medián v mesiacoch (95 % IS) 8,0 (6,3; 8,4) 5,1 (4,3; 6,0) Pomer rizika † (95 % IS) 0,57 (0,47; 0,69) Hodnota p ‡ < 0,0001 Miera objektívnej odpovede ORR % (95 % IS) 63 % (57, 68) 38 % (33, 44) Úplná odpoveď 2,2 % 3,2 % Čiastočná odpoveď 60 % 35 % Hodnota p § < 0,0001 Dĺžka trvania odpovede Medián v mesiacoch (rozsah) 8,8 (1,3+; 28,4+) 4,9 (1,3+; 28,3+) % s trvaním ≥ 12 mesiacov ¶ 38 % 25 % * Celkovo 138 pacientov (51 %), ktorí ukončili skúšanú liečbu v skupine s placebom plus chemoterapia, prestúpilo na podávanie monoterapie pembrolizumabom alebo dostávalo ako následnú liečbu inhibítor kontrolných bodov (checkpoint inhibitor) † Na základe stratifikovaného Coxovho modelu proporcionálneho rizika ‡ Na základe stratifikovaného log-rank testu § Na základe metódy podľa Miettinena a Nurminena ¶ Na základe Kaplanovho-Meierovho odhadu Obrázok 16: Kaplanova-Meierova krivka celkového prežívania v štúdii KEYNOTE-407 Celkové prežívanie (%) Liečebná skupina Miera OS v 12. mes. Miera OS v 18. mes. HR (95 % IS) Hodnota p Pembrolizumab 65 % 48 % 0,71 (0,58; 0,88) 0,0006 Kontrolná skupina 50 % 37 % Počet v riziku Pembrolizumab: Kontrolná skupina: Čas v mesiacoch Obrázok 17: Kaplanova-Meierova krivka prežívania bez progresie v štúdii KEYNOTE-407 Prežívanie bez progresie(%) Liečebná skupina Miera PFS v 12. mes. Miera PFS v 18. mes. HR (95 % IS) Hodnota p Pembrolizumab 36 % 26 % 0,57 (0,47; 0,69) < 0,0001 Kontrolná skupina 18 % 11 % Počet v riziku Pembrolizumab: Kontrolná skupina: Čas v mesiacoch V štúdii KEYNOTE-407 sa vykonala analýza u pacientov, ktorí mali hodnotu PD-L1 TPS < 1 % [skupina s pembrolizumabom plus chemoterapiou: n = 95 (34 %) oproti skupine s placebom plus chemoterapiou: n = 99 (35 %)], TPS 1 až 49 % [skupina s pembrolizumabom plus chemoterapiou: n = 103 (37 %) oproti skupine s placebom plus chemoterapiou: n = 104 (37 %)] alebo TPS ≥ 50 % [skupina s pembrolizumabom plus chemoterapiou: n = 73 (26 %) oproti skupine s placebom plus chemoterapiou: n = 73 (26 %)] (pozri tabuľku 19). Tabuľka 19: Výsledky účinnosti podľa expresie PD-L1 v štúdii KEYNOTE-407 * Cieľovýukazovateľ Kombinovanáliečbas pembrolizu-mabom Chemoterapia Kombinovanáliečbas pembrolizu-mabom Chemoterapia Kombinovanáliečbas pembrolizu-mabom Chemoterapia TPS < 1 % TPS 1 až 49 % TPS ≥ 50 % Pomer rizika pre OS † (95 % IS) 0,79 (0,56; 1,11) 0,59 (0,42; 0,84) 0,79 (0,52; 1,21) Pomer rizika pre PFS † (95 % IS) 0,67 (0,49; 0,91) 0,52 (0,38; 0,71) 0,43 (0,29; 0,63) ORR % 67 % 41 % 55 % 42 % 64 % 30 % * Na základe finálnej analýzy † Pomer rizika (kombinovaná liečba s pembrolizumabom v porovnaní s chemoterapiou) na základe stratifikovaného Coxovho modelu proporcionálneho rizika Do štúdie KEYNOTE-407 bolo v rámci finálnej analýzy zaradených celkovo 65 pacientov s NSCLC vo veku ≥ 75 rokov (34 s kombinovanou liečbou s pembrolizumabom a 31 v kontrolnej skupine). V tejto podskupine štúdie bol hlásený HR = 0,81 [95 % IS 0,43; 1,55] pre OS, HR=0,61 [95 % IS 0,34; 1,09] pre PFS a ORR 62 % pre kombinovanú liečbu s pembrolizumabom oproti 45 % pre chemoterapiu. Údaje o účinnosti pembrolizumabu v kombinácii s chemoterapiou obsahujúcou platinu sú v tejto populácii pacientov obmedzené. KEYNOTE-010: Kontrolovaná štúdia u pacientov s NSCLC v minulosti liečených chemoterapiou Bezpečnosť a účinnosť pembrolizumabu v liečbe pokročilého NSCLC u pacientov v minulosti liečených chemoterapiou obsahujúcou platinu sa skúmali v multicentrickej, otvorenej, kontrolovanej štúdii KEYNOTE-010. Pacienti mali expresiu PD-L1 s TPS ≥ 1 % stanoveným diagnostickou súpravou PD-L1 IHC 22C3 pharmDx TM . Pacienti s aktivujúcou mutáciou EGFR alebo translokáciou ALK mali pred podaním pembrolizumabu tiež progresiu ochorenia pri schválenej liečbe nádorov s týmito mutáciami. Pacienti boli randomizovaní (1:1:1) na podávanie pembrolizumabu v dávke 2 mg/kg bw (n = 344) alebo 10 mg/kg bw (n = 346) každé 3 týždne alebo docetaxelu v dávke 75 mg/m 2 každé 3 týždne (n = 343) do progresie ochorenia alebo neakceptovateľnej toxicity. Zo štúdie boli vyradení pacienti s autoimunitným ochorením; zdravotným stavom, ktorý vyžadoval imunosupresiu; alebo ktorí absolvovali ožiarenie hrudníka počas predchádzajúcich 26 týždňov v dávke viac ako 30 Gy. Zhodnotenie stavu nádoru sa vykonávalo každých 9 týždňov. Východiskové charakteristiky tejto populácie zahŕňali: medián veku 63 rokov (42 % vo veku 65 rokov alebo starší); 61 % mužov; 72 % bielej a 21 % ázijskej rasy, 34 % s výkonnostným stavom podľa ECOG 0 a 66 % s výkonnostným stavom podľa ECOG 1. Charakteristiky ochorenia boli: skvamózny (21 %) a neskvamózny (70 %); štádium IIIA (2 %); štádium IIIB (7 %); štádium IV (91 %); stabilné metastázy v mozgu (15 %) a výskyt mutácií EGFR (8 %) alebo ALK (1 %). Predchádzajúca liečba zahŕňala režim dvojkombinácie chemoterapie obsahujúcej platinu (100 %); pacienti dostali jednu (69 %) alebo dve a viac (29 %) línií liečby. Primárnymi ukazovateľmi účinnosti boli OS a PFS posúdené BICR s použitím RECIST 1.1. Sekundárnymi ukazovateľmi účinnosti boli ORR a dĺžka trvania odpovede. Kľúčové ukazovatele účinnosti v celej populácii (TPS ≥ 1 %) a u pacientov s TPS ≥ 50 % sú zhrnuté v tabuľke 20 a na obrázku 18 je znázornená Kaplanova-Meierova krivka OS (TPS ≥ 1 %) na základe finálnej analýzy s mediánom sledovania 42,6 mesiacov. Tabuľka 20: Odpoveďna pembrolizumab v dávke 2 alebo 10 mg/kg bw každé 3 týždne u v minulosti liečených pacientov s NSCLC v štúdii KEYNOTE-010 Cieľový ukazovateľ Pembrolizumab 2 mg/kg bwkaždé 3 týždne Pembrolizumab 10 mg/kg bwkaždé 3 týždne Docetaxel75 mg/m 2 každé3 týždne TPS ≥ 1 % Počet pacientov 344 346 343 OS Počet (%) pacientov s výskytom udalosti 284 (83 %) 264 (76 %) 295 (86 %) Pomer rizika * (95 % IS) 0,77 (0,66; 0,91) 0,61 (0,52; 0,73) --- Hodnota p † 0,00128 < 0,001 --- Medián v mesiacoch (95 % IS) 10,4 (9,5; 11,9) 13,2 (11,2; 16,7) 8,4 (7,6; 9,5) PFS ‡ Počet (%) pacientov s výskytom udalosti 305 (89 %) 292 (84 %) 314 (92 %) Pomer rizika * (95 % IS) 0,88 (0,75; 1,04) 0,75 (0,63; 0,89) --- Hodnota p † 0,065 < 0,001 --- Medián v mesiacoch (95 % IS) 3,9 (3,1; 4,1) 4,0 (2,7; 4,5) 4,1 (3,8; 4,5) Miera objektívnej odpovede ‡ ORR % (95 % IS) 20 % (16; 25) 21 % (17; 26) 9 % (6; 13) Úplná odpoveď 2 % 3 % 0 % Čiastočná odpoveď 18 % 18 % 9 % Dĺžka trvania odpovede ‡,§ Medián v mesiacoch (rozsah) Nedosiahla sa (2,8; 46,2+) 37,8(2,0+; 49,3+) 7,1(1,4+; 16,8) % pretrvávajúcich ¶ 42 % 43 % 6 % TPS ≥ 50 % Počet pacientov 139 151 152 OS Počet (%) pacientov s výskytom udalosti 97 (70 %) 102 (68 %) 127 (84 %) Pomer rizika * (95 % IS) 0,56 (0,43; 0,74) 0,50 (0,38; 0,65) --- Hodnota p † < 0,001 < 0,001 --- Medián v mesiacoch (95 % IS) 15,8 (10,8; 22,5) 18,7 (12,1; 25,3) 8,2 (6,4; 9,8) PFS ‡ Počet (%) pacientov s výskytom udalosti 107 (77 %) 115 (76 %) 138 (91 %) Pomer rizika * (95 % IS) 0,59 (0,45; 0,77) 0,53 (0,41; 0,70) --- Hodnota p † < 0,001 < 0,001 --- Medián v mesiacoch (95 % IS) 5,3 (4,1; 7,9) 5,2 (4,1; 8,1) 4,2 (3,8; 4,7) Miera objektívnej odpovede ‡ ORR % (95 % IS) 32 % (24; 40) 32 % (25; 41) 9 % (5; 14) Úplná odpoveď 4 % 4 % 0 % Čiastočná odpoveď 27 % 28 % 9 % Dĺžka trvania odpovede ‡,§ Medián v mesiacoch (rozsah) Nedosiahla sa (2,8; 44,0+) 37,5(2,0+; 49,3+) 8,1(2,6; 16,8) % pretrvávajúcich ¶ 55 % 47 % 8 % * Pomer rizika (pembrolizumab v porovnaní s docetaxelom) na základe stratifikovaného Coxovho modelu proporcionálneho rizika † Na základe stratifikovaného log-rank testu ‡ Posúdené BICR s použitím RECIST 1.1 § Na základe pacientov s najlepšou objektívnou odpoveďou ako potvrdenou úplnou alebo čiastočnou odpoveďou ¶ Pretrvávajúca odpoveď zahŕňa všetkých pacientov s odpoveďou, ktorí boli v čase analýzy nažive, bez progresie, u ktorých neboli nasadené nové protirakovinové liečby a ktorí neboli určení ako nedosledovateľní Obrázok 18: Kaplanova-Meierova krivka celkového prežívania podľa liečebnej skupiny v štúdii KEYNOTE-010 (pacienti s expresiou PD-L1 s TPS ≥ 1 %, populácia podľa liečebného zámeru) Liečebná skupina Miera OS v 24. mes. Miera OS v 36. mes. HR (95 % IS) Hodnota p Pembrolizumab 2 mg/kg 28 % Pembrolizumab 10 mg/kg 36 % Docetaxel 14 % 20 % 26 % 11 % 0,77 (0,66; 0,91) 0,00128 0,61 (0,52; 0,73) 0,00001 100 90 80 Celkové prežívanie (%) 70 60 50 40 30 20 10 Počet v riziku 0 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Čas v mesiacoch Pembrolizumab 2 mg/kg: 344 261 177 136 111 91 72 67 36 17 2 0 0 Pembrolizumab 10 mg/kg: 346 262 197 159 137 120 99 84 50 28 3 0 0 Docetaxel: 343 226 135 90 57 44 40 35 20 13 2 0 0 Výsledky účinnosti boli podobné v oboch skupinách s pembrolizumabom v dávke 2 mg/kg bw a 10 mg/kg bw. Výsledky účinnosti pre OS boli na základe porovnania jednotlivých skupín konzistentné bez ohľadu na vek vzorky nádoru (novoodobraté oproti archivovaným). V analýzach podskupín sa pri pembrolizumabe v porovnaní s docetaxelom pozoroval znížený prínos v prežívaní u pacientov, ktorí nikdy nefajčili alebo u pacientov s nádormi s aktivujúcimi mutáciami EGFR, ktorí dostali minimálne chemoterapiu obsahujúcu platinu a inhibítor tyrozínkinázy; vzhľadom na malý počet pacientov však z týchto údajov nie je možné vyvodiť definitívne závery. Účinnosť a bezpečnosť pembrolizumabu u pacientov s nádormi bez expresie PD-L1 neboli stanovené. Malígny pleurálny mezotelióm KEYNOTE-483: Kontrolovaná štúdia kombinovanej liečby u pacientov s neliečeným neresekovateľným pokročilým alebo metastatickým malígnym pleurálnym mezoteliómom (MPM) Účinnosť pembrolizumabu v kombinácii s chemoterapiou obsahujúcou pemetrexed a platinu sa skúmala v multicentrickej, randomizovanej, otvorenej, aktívne kontrolovanej štúdii KEYNOTE-483. Kľúčové kritériá pre zaradenie do štúdie boli neresekovateľný pokročilý alebo metastatický MPM bez akejkoľvek predchádzajúcej systémovej liečby pre pokročilé/metastatické ochorenie. Pacienti boli zaradení do štúdie bez ohľadu na stav expresie PD-L1 v nádore. Zo štúdie boli vyradení pacienti s autoimunitným ochorením, ktoré vyžadovalo systémovú liečbu v priebehu 3 rokov pred liečbou alebo zdravotným stavom, ktorý vyžadoval imunosupresiu. Randomizácia bola stratifikovaná podľa histologického podtypu (epiteloidný oproti non-epiteloidný). Pacienti boli randomizovaní (1:1) do jednej z nasledujúcich liečebných skupín; všetky skúšané liečivá sa podávali vo forme intravenóznej infúzie: Pembrolizumab 200 mg s pemetrexedom 500 mg/m 2 a cisplatinou 75 mg/m 2 alebo karboplatinou AUC 5 – 6 mg/ml/min v 1. deň každého 21-dňového cyklu po dobu až 6 cyklov, nasledované pembrolizumabom 200 mg každé 3 týždne (n = 222). Pembrolizumab sa v 1. deň podával pred chemoterapiou. Pemetrexed 500 mg/m 2 a cisplatina 75 mg/m 2 alebo karboplatina AUC 5 – 6 mg/ml/min v 1. deň každého 21-dňového cyklu po dobu až 6 cyklov (n = 218). Liečba pembrolizumabom pokračovala až do progresie ochorenia podľa modifikovaných RECIST 1.1 pre mezotelióm (mRECIST) na základe stanovenia skúšajúcim, do neakceptovateľnej toxicity alebo maximálne po dobu 24 mesiacov. Zhodnotenie stavu nádoru sa vykonávalo každých 6 týždňov počas 18 týždňov a následne každých 12 týždňov. Východiskové charakteristiky u 95 pacientov s non-epiteloidnou histológiou v štúdii KEYNOTE-483 boli: medián veku 71 rokov (rozsah: 48 – 85 rokov) so 76 % vo veku 65 rokov alebo starší; 83 % mužov; 85 % bielej, 15 % neuvedenej alebo neznámej rasy; 1 % hispánskej alebo latinskoamerickej etnickej príslušnosti a 44 % s výkonnostným stavom podľa ECOG 0 a 56 % s výkonnostným stavom podľa ECOG 1. Primárnym ukazovateľom účinnosti bolo OS. Ďalšími ukazovateľmi účinnosti boli PFS, ORR a DoR posúdené BICR s použitím mRECIST. V štúdii sa v celkovej populácii v rámci finálnej analýzy preukázalo štatisticky významné zlepšenie OS [HR 0,79; 95 % IS 0,64; 0,98; hodnota p 0,0162] a PFS [HR 0,80; 95 % IS 0,65; 0,99; hodnota p 0,0194] a v rámci predbežnej analýzy aj štatisticky významné zlepšenie ORR [52 % (95 % IS 45, 59) oproti 29 % (95 % IS 23, 35); hodnota p < 0,00001] u pacientov randomizovaných do skupiny s pembrolizumabom v kombinácii s chemoterapiou v porovnaní s pacientmi randomizovanými do skupiny so samotnou chemoterapiou. Kľúčové ukazovatele účinnosti sú zhrnuté v tabuľke 21 a Kaplanove-Meierove krivky OS a PFS na základe finálnej analýzy s mediánom času sledovania 9,8 mesiacov (rozsah: 0,9 až 60,3 mesiacov) u pacientov s non-epiteloidným malígnym pleurálnym mezoteliómom sú znázornené na obrázkoch 19 a 20. Tabuľka 21: Výsledky účinnosti v štúdii KEYNOTE-483 u pacientov s non-epiteloidným malígnym pleurálnym mezoteliómom Cieľový ukazovateľ Pembrolizumab200 mg každé 3 týždne + chemoterapia obsahujúca pemetrexed + platinu(n = 46) Chemoterapia obsahujúca pemetrexed + platinu(n = 49) OS Počet (%) pacientov s výskytom udalosti 37 (80 %) 44 (90 %) Pomer rizika* (95 % IS) 0,57 (0,36; 0,89) Medián v mesiacoch † (95 % IS) 12,3 (8,7; 21,2) 8,2 (5,8; 9,8) PFS Počet (%) pacientov s výskytom udalosti 36 (78 %) 38 (78 %) Pomer rizika* (95 % IS) 0,47 (0,29; 0,77) Medián v mesiacoch † (95 % IS) 7,1 (4,5; 9,8) 4,5 (4,0; 6,4) Miera objektívnej odpovede ORR % (95 % IS) ‡ 41 % (27, 57) 6 % (1, 17) Dĺžka trvania odpovede † Medián v mesiacoch (rozsah) 11,1 (1,3+; 38,9+) 4,0 (2,4+; 5,2) * Na základe Coxovho regresného modelu s Efronovou metódou riadenia väzby, s liečbou ako kovariátom† Z metódy produkt-limit (Kaplanova-Meierova) pre cenzurované údaje‡ Na základe exaktnej metódy pre binomické údaje Obrázok 19: Kaplanova-Meierova krivka celkového prežívania u pacientov s non-epiteloidným MPM v štúdii KEYNOTE-483 Celkové prežívanie (%) Liečebná skupina Pembrolizumab + chemoterapia Kontrola HR (95 % IS) 0,57 (0,36; 0,89) Počet v riziku Pembrolizumab + chemoterapia Kontrola Čas v mesiacoch Obrázok 20: Kaplanova-Meierova krivka prežívania bez progresie u pacientov s non-epiteloidným MPM v štúdii KEYNOTE-483 Prežívanie bez progresie (%) Liečebná skupina Pembrolizumab + chemoterapia Kontrola HR (95 % IS) 0,47 (0,29; 0,77) Počet v riziku Pembrolizumab + chemoterapia Kontrola Čas v mesiacoch Klasický Hodgkinov lymfóm KEYNOTE-204: Kontrolovaná štúdia u pacientov s relabujúcim alebo refraktérnym klasickým Hodgkinovým lymfómom (cHL) Účinnosť pembrolizumabu sa skúmala v randomizovanej, otvorenej, aktívne kontrolovanej štúdii KEYNOTE-204 vykonanej u 304 pacientov s relabujúcim alebo refraktérnym cHL. Zo štúdie boli vyradení pacienti s aktívnou, neinfekčnou pneumonitídou; alogénnou HSCT v priebehu predchádzajúcich 5 rokov (alebo > 5 rokov, ale s príznakmi GVHD); aktívnym autoimunitným ochorením; zdravotným stavom, ktorý vyžadoval imunosupresiu alebo aktívnou infekciou, ktorá vyžadovala systémovú liečbu. Randomizácia bola stratifikovaná podľa ASCT v minulosti (áno oproti nie) a stavu ochorenia po liečbe prvej línie (primárne refraktérny oproti relaps v priebehu menej ako 12 mesiacov po absolovovaní liečby oproti relaps po 12 mesiacoch alebo dlhšie po absolovovaní liečby). Pacienti boli randomizovaní (1:1) do jednej z nasledujúcich liečebných skupín: pembrolizumab 200 mg intravenózne každé 3 týždne. brentuximab vedotín (BV) 1,8 mg/kg bw intravenózne každé 3 týždne. Pacienti dostávali pembrolizumab v dávke 200 mg intravenózne každé 3 týždne do neakceptovateľnej toxicity alebo zaznamenanej progresie ochorenia, alebo maximálne v rámci 35 cyklov. V súčasnosti sú k dispozícii obmedzené údaje týkajúce sa dĺžky trvania odpovede po ukončení 35. cyklu liečby pembrolizumabom. Odpoveď sa hodnotila každých 12 týždňov, s prvým plánovaným hodnotením od východiskového hodnotenia v 12. týždni. Medzi 304 pacientmi v štúdii KEYNOTE-204 je podskupina populácie pozostávajúca zo 112 pacientov, u ktorých pred vstupom do štúdie zlyhala transplantácia a 137 pacientov, u ktorých zlyhali 2 alebo viaceré predchádzajúce liečby a v čase zahrnutia do štúdie u nich nebola vhodná ASCT. Východiskové charakteristiky u týchto 249 pacientov boli: medián veku 34 rokov (11 % vo veku 65 rokov alebo starších); 56 % mužov; 80 % bielej a 7 % ázijskej rasy a 58 % s výkonnostným stavom podľa ECOG 0 a 41 % s výkonnostným stavom podľa ECOG 1. Približne 30 % bolo refraktérnych na chemoterapiu prvej línie a ~ 45 % v minulosti podstúpilo ASCT. Nodulárna skleróza bola viac zastúpeným histologickým podtypom cHL (~ 81 %) a ochorenie s rozsiahlym nádorom (bulky disease), príznaky B a postihnutie kostnej drene boli prítomné u približne 21 %, 28 % a 4 % pacientov, v uvedenom poradí. Primárnym ukazovateľom účinnosti bolo PFS a sekundárnym ukazovateľom účinnosti bola ORR, oboje posúdené BICR podľa aktualizovaných kritérií IWG (International Working Group) z roku 2007. Dodatočný primárny ukazovateľ účinnosti, OS, nebol v čase analýzy formálne hodnotený. Medián času sledovania v ITT populácii u 151 pacientov liečených pembrolizumabom bol 24,9 mesiacov (rozsah: 1,8 až 42,0 mesiacov). Výsledkom úvodnej analýzy bolo HR pre PFS v hodnote 0,65 (95 % IS: 0,48; 0,88) s jednostrannou hodnotou p 0,0027. ORR pre pembrolizumab bola 66 % v porovnaní s 54 % pre štandardnú liečbu s hodnotou p 0,0225. Výsledky účinnosti v tejto podskupine populácie sú zhrnuté v tabuľke 22. Výsledky účinnosti v tejto podskupine populácie boli v súlade s výsledkami v ITT populácii. Kaplanova-Meierova krivka PFS pre túto podskupinu populácie je znázornená na obrázku 21. Tabuľka 22: Výsledky účinnosti u pacientov s cHL v štúdii KEYNOTE-204, u ktorých pred vstupom do štúdie zlyhala transplantácia alebo u ktorých zlyhali 2 alebo viaceré predchádzajúce liečby a nebola u nich vhodná ASCT Cieľový ukazovateľ Pembrolizumab200 mg každé 3 týždnen = 124 Brentuximab vedotín1,8 mg/kg bwkaždé 3 týždnen = 125 PFS Počet (%) pacientov s výskytom udalosti 68 (55 %) 75 (60 %) Pomer rizika * (95 % IS) 0,66 (0,47; 0,92) Medián v mesiacoch (95 % IS) 12,6 (8,7; 19,4) 8,2 (5,6; 8,8) Miera objektívnej odpovede ORR ‡ % (95 % IS) 65 % (56,3; 73,6) 54 % (45,3; 63,3) Úplná odpoveď 27 % 22 % Čiastočná odpoveď 39 % 33 % Stabilizované ochorenie 12 % 23 % Dĺžka trvania odpovede Medián v mesiacoch (rozsah) 20,5 (0,0+; 33,2+) 11,2 (0,0+; 33,9+) Počet (% ¶ ) pacientov s trvaním ≥ 6 mesiacov 53 (80,8 %) 28 (61,2 %) Počet (% ¶ ) pacientov s trvaním ≥ 12 mesiacov 37 (61,7 %) 17 (49,0 %) * Na základe stratifikovaného Coxovho modelu proporcionálneho rizika ‡ Na základe pacientov s najlepšou celkovou odpoveďou ako úplnou alebo čiastočnou odpoveďou ¶ Na základe Kaplanovho-Meierovho odhadu Obrázok 21: Kaplanova-Meierova krivka prežívania bez progresie podľa liečebnej skupiny u pacientov s cHL v štúdii KEYNOTE-204, u ktorých pred vstupom do štúdie zlyhala transplantácia alebo u ktorých zlyhali 2 alebo viaceré predchádzajúce liečby a nebola u nich vhodná ASCT Prežívanie bez progresie (%) Liečebná skupina Miera PFS v 12. mes. Miera PFS v 24. mes. HR (95 % IS) Pembrolizumab 53 % 35 % 0,66 (0,47; 0,92) Brentuximab vedotín 35 % 24 % Počet v riziku Pembrolizumab: Brentuximab vedotín: Čas v mesiacoch KEYNOTE-087 a KEYNOTE-013: Otvorené štúdie u pacientov s relabujúcim alebo refraktérnym cHL Účinnosť pembrolizumabu v liečbe 241 pacientov s cHL sa skúmala v dvoch multicentrických, otvorených štúdiách KEYNOTE-087 a KEYNOTE-013. Tieto štúdie zahŕňali pacientov, u ktorých zlyhala ASCT a liečba BV; pacientov, u ktorých ASCT nebola vhodná, pretože pri záchrannej chemoterapii nedosiahli úplnú alebo čiastočnú remisiu a zlyhala u nich liečba BV; alebo pacientov, u ktorých zlyhala ASCT a nedostávali liečbu BV. U piatich osôb v štúdii ASCT nebola vhodná z dôvodov iných, ako zlyhanie záchrannej chemoterapie. Obe štúdie zahŕňali pacientov bez ohľadu na expresiu PD-L1. Z oboch štúdií boli vyradení pacienti s aktívnou, neinfekčnou pneumonitídou; alogénnou transplantáciou v priebehu predchádzajúcich 5 rokov (alebo > 5 rokov, ale s GVHD); aktívnym autoimunitným ochorením; alebo zdravotným stavom, ktorý vyžadoval imunosupresiu. Pacienti dostávali pembrolizumab v dávke 200 mg každé 3 týždne (n = 210; KEYNOTE-087) alebo 10 mg/kg bw každé 2 týždne (n = 31; KEYNOTE-013) do neakceptovateľnej toxicity alebo zaznamenanej progresie ochorenia. Východiskové charakteristiky u pacientov v štúdii KEYNOTE-087 boli: medián veku 35 rokov (9 % vo veku 65 rokov alebo starší); 54 % mužov; 88 % bielej rasy; 49 % s výkonnostným stavom podľa ECOG 0 a 51 % s výkonnostným stavom podľa ECOG 1. Medián počtu predchádzajúcich línií liečby podávanej na liečbu cHL bol 4 (rozsah: 1 až 12). Osemdesiatjeden percent bolo refraktérnych na aspoň jednu predchádzajúcu liečbu, vrátane 34 %, ktorí boli refraktérni na liečbu prvej línie. Šesťdesiatjeden percent pacientov podstúpilo ASCT, u 38 % transplantácia nebola vhodná; 17 % v minulosti neužívalo brentuximab vedotín; a 37 % pacientov podstúpilo v minulosti rádioterapiu. Podtypy ochorenia boli: 81 % nodulárna skleróza, 11 % zmiešaná celularita, 4 % s prevahou lymfocytov a 2 % s úbytkom lymfocytov. Východiskové charakteristiky u pacientov v štúdii KEYNOTE-013 boli: medián veku 32 rokov (7 % vo veku 65 rokov alebo starší); 58 % mužov; 94 % bielej rasy; 45 % s výkonnostným stavom podľa ECOG 0 a 55 % s výkonnostným stavom podľa ECOG 1. Medián počtu predchádzajúcich línií liečby podávanej na liečbu cHL bol 5 (rozsah: 2 až 15). Osemdesiatštyri percent bolo refraktérnych na aspoň jednu predchádzajúcu liečbu, vrátane 35 %, ktorí boli refraktérni na liečbu prvej línie. Sedemdesiatštyri percent pacientov podstúpilo ASCT, u 26 % transplantácia nebola vhodná; a 45 % pacientov podstúpilo v minulosti rádioterapiu. Podtypy ochorenia boli: 97 % nodulárna skleróza a 3 % zmiešaná celularita. Primárne ukazovatele účinnosti (ORR a CRR) boli posúdené BICR podľa kritérií IWG z roku 2007. Sekundárnymi ukazovateľmi účinnosti boli dĺžka trvania odpovede, PFS a OS. Odpoveď v štúdii KEYNOTE-087 sa hodnotila každých 12 týždňov a v štúdii KEYNOTE-013 každých 8 týždňov, s prvým plánovaným hodnotením od východiskového hodnotenia v 12. týždni. Hlavné výsledky účinnosti sú zhrnuté v tabuľke 23. Tabuľka 23: Výsledky účinnosti v štúdiách KEYNOTE-087 a KEYNOTE-013 KEYNOTE-087 * KEYNOTE-013 † Cieľový ukazovateľ Pembrolizumab 200 mg každé 3 týždnen = 210 Pembrolizumab 10 mg/kg bw každé2 týždnen = 31 Miera objektívnej odpovede ‡ ORR % (95 % IS) 71 % (64,8; 77,4) 58 % (39,1; 75,5) Úplná remisia 28 % 19 % Čiastočná remisia 44 % 39 % Dĺžka trvania odpovede ‡ Medián v mesiacoch (rozsah) 16,6 (0,0+; 62,1+) § Nedosiahlo sa (0,0+; 45,6+) ¶ % s trvaním ≥ 12 mesiacov 59 % # 70 % Þ % s trvaním ≥ 24 mesiacov 45 % ß --- % s trvaním ≥ 60 mesiacov 25 % à --- Čas do odpovede Medián v mesiacoch (rozsah) 2,8 (2,1; 16,5) § 2,8 (2,4; 8,6) ¶ OS Počet (%) pacientov s výskytom udalosti 59 (28 %) 6 (19 %) 12-mesačná miera OS 96 % 87 % 24-mesačná miera OS 91 % 87 % 60-mesačná miera OS 71 % --- * Medián času sledovania 62,9 mesiacov † Medián času sledovania 52,8 mesiacov ‡ Posúdené BICR podľa kritérií IWG z roku 2007, podľa PET CT zobrazenia § Na základe pacientov (n = 150) s odpoveďou podľa nezávislého hodnotenia ¶ Na základe pacientov (n = 18) s odpoveďou podľa nezávislého hodnotenia # Na základe Kaplanových-Meierových odhadov; zahŕňa 62 pacientov s odpoveďami pretrvávajúcimi 12 mesiacov alebo dlhšie Þ Na základe Kaplanových-Meierových odhadov; zahŕňa 7 pacientov s odpoveďami pretrvávajúcimi 12 mesiacov alebo dlhšie ß Na základe Kaplanových-Meierových odhadov; zahŕňa 37 pacientov s odpoveďami pretrvávajúcimi 24 mesiacov alebo dlhšie à Na základe Kaplanových-Meierových odhadov; zahŕňa 4 pacientov s odpoveďami pretrvávajúcimi 60 mesiacov alebo dlhšie Účinnosť u starších pacientov Celkovo 46 pacientov s cHL vo veku ≥ 65 rokov bolo liečených pembrolizumabom v štúdiách KEYNOTE-087, KEYNOTE-013 a KEYNOTE-204. Údaje u týchto pacientov sú príliš obmedzené na vyvodenie akýchkoľvek záverov týkajúcich sa účinnosti v tejto populácii. Uroteliálny karcinóm KEYNOTE-A39: Kontrolovaná štúdia kombinovanej liečby s enfortumab vedotínom ako liečby prvej línie neresekovateľného alebo metastatického uroteliálneho karcinómu Účinnosť pembrolizumabu v kombinácii s enfortumab vedotínom sa skúmala v otvorenej, multicentrickej, randomizovanej, aktívne kontrolovanej štúdii KEYNOTE-A39, ktorá zahŕňala 886 pacientov s neresekovateľným alebo metastatickým uroteliálnym karcinómom. Zo štúdie boli vyradení pacienti s autoimunitným ochorením alebo zdravotným stavom, ktorý vyžadoval imunosupresiu, aktívnymi metastázami v CNS, prítomnou senzorickou alebo motorickou neuropatiou ≥ 2. stupňa alebo nekontrolovaným diabetom definovaným hodnotou hemoglobínu A1C (HbA1c) ≥ 8 % alebo HbA1c ≥ 7 % so súvisiacimi príznakmi diabetu, pneumonitídou alebo inými formami intersticiálnej choroby pľúc. Pacienti, ktorí dostávali neoadjuvantnú chemoterapiu alebo pacienti, ktorí po cystektómii dostávali adjuvantnú chemoterapiu, boli zahrnutí do štúdie, ak k rekurencii došlo > 12 mesiacov od absolvovania liečby. Liečba cisplatinou bola u pacientov považovaná za nevhodnú, ak pacienti spĺňali minimálne jedno z nasledujúcich kritérií: rýchlosť glomerulárnej filtrácie 30 – 59 ml/min, výkonnostný stav podľa ECOG ≥ 2, strata sluchu ≥ 2. stupňa alebo zlyhávanie srdca triedy III podľa NYHA. Pacienti randomizovaní v skupine s gemcitabínom a chemoterapiou na báze platiny mohli dostávať udržiavaciu liečbu imunoterapiou. Randomizácia bola stratifikovaná podľa vhodnosti na liečbu cisplatinou (vhodná alebo nevhodná), expresie PD-L1 (CPS ≥ 10 alebo CPS < 10 na základe diagnostickej súpravy PD-L1 IHC 22C3 pharmDx TM ) a metastáz v pečeni (prítomné alebo neprítomné). Pacienti boli randomizovaní (1:1) do jednej z nasledujúcich liečebných skupín; všetky skúšané liečivá sa podávali vo forme intravenóznej infúzie; Pembrolizumab 200 mg počas 30 minút v 1. deň a enfortumab vedotín 1,25 mg/kg v 1. a 8. deň každého 21-dňového cyklu. Gemcitabín 1 000 mg/m 2 v 1. a 8. deň a cisplatina 70 mg/m 2 alebo karboplatina (AUC 4,5 alebo 5 mg/ml/min podľa lokálnych usmernení) podľa výberu skúšajúceho v 1. deň každého 21-dňového cyklu. Liečba pembrolizumabom a enfortumab vedotínom pokračovala až do progresie ochorenia definovanej podľa RECIST v1.1, do neakceptovateľnej toxicity alebo, v prípade pembrolizumabu, maximálne po dobu 35 cyklov (približne až do 2 rokov). Zhodnotenie stavu nádoru sa vykonávalo každých 9 týždňov počas 18 mesiacov a následne každých 12 týždňov. Východiskové charakteristiky u 886 pacientov s uroteliálnym karcinómom boli: medián veku 69 rokov; 77 % mužov a 67 % bielej rasy. Deväťdesiatpäť percent malo ochorenie M1 a 5 % malo ochorenie M0. Sedemdesiattri percent malo primárny nádor v dolnom trakte a 27 % v hornom trakte. U 54 % percent bola vhodná liečba cisplatinou, 58 % malo PD-L1 CPS ≥ 10 a 72 % malo viscerálne metastázy vrátane 22 % s metastázami v pečeni. Dvadsať percent malo normálnu funkciu obličiek a 37 % bolo charakterizovaných miernou, 41 % stredne závažnou a 2 % závažnou poruchou funkcie obličiek. Deväťdesiatsedem percent malo výkonnostný stav podľa ECOG 0 – 1 a 3 % mali výkonnostný stav podľa ECOG 2. Osemdesiatpäť percent malo histológiu karcinómu z prechodných buniek (transitional cell carcinoma, TCC), 2 % mali TCC s inou histológiou a 6 % malo TCC so skvamóznou diferenciáciou. Tridsaťdva percent pacientov v skupine s gemcitabínom a chemoterapiou na báze platiny dostávalo udržiavaciu liečbu imunoterapiou. Primárnymi ukazovateľmi účinnosti boli PFS posúdené BICR podľa RECIST v1.1 a OS. Sekundárnymi ukazovateľmi boli ORR a DoR posúdené BICR podľa RECIST v1.1 a čas do progresie bolesti (time to pain progression, TTPP). V štúdii sa u pacientov randomizovaných do skupiny s pembrolizumabom v kombinácii s enfortumab vedotínom v porovnaní s pacientmi randomizovanými do skupiny s gemcitabínom a chemoterapiou na báze platiny preukázalo štatisticky významné zlepšenie OS, PFS a ORR. Medián času sledovania u 442 pacientov liečených pembrolizumabom a enfortumab vedotínom bol 17,3 mesiacov (rozsah: 0,3 až 37,2 mesiacov). Kľúčové výsledky účinnosti sú zhrnuté v tabuľke 24 a na obrázkoch 22 a 23. Tabuľka 24: Výsledky účinnosti v štúdii KEYNOTE-A39 Cieľový ukazovateľ Pembrolizumab 200 mg každé3 týždnev kombinácii s enfortumab vedotínomn = 442 Gemcitabín + chemoterapia obsahujúca platinu s alebo bezudržiavacejimunoterapie n = 444 OS Počet (%) pacientov s výskytom udalosti 133 (30 %) 226 (51 %) Medián v mesiacoch (95 % IS) 31,5 (25,4; NR) 16,1 (13,9; 18,3) Pomer rizika * (95 % IS) 0,47 (0,38; 0,58) Hodnota p † < 0,00001 PFS Počet (%) pacientov s výskytom udalosti 223 (50 %) 307 (69 %) Medián v mesiacoch (95 % IS) 12,5 (10,4; 16,6) 6,3 (6,2; 6,5) Pomer rizika * (95 % IS) 0,45 (0,38; 0,54) Hodnota p † < 0,00001 Miera objektívnej odpovede ‡ ORR § % (95 % IS) 68 % (63,1; 72,1) 44 % (39,7; 49,2) Hodnota p ¶ < 0,00001 Dĺžka trvania odpovede Medián v mesiacoch (rozsah) NR (2,0+; 28,3+) 7,0(1,5+; 30,9+) * Na základe stratifikovaného Coxovho regresného modelu proporcionálneho rizika † Dvojstranná hodnota p na základe stratifikovaného log-rank testu ‡ Zahŕňa iba pacientov s východiskovo merateľným ochorením § Na základe pacientov s najlepšou celkovou odpoveďou ako potvrdenou úplnou alebo čiastočnou odpoveďou ¶ Dvojstranná hodnota p na základe Cochranovho-Mantelovho-Haenszelovho testu stratifikovaného podľa expresie PD-L1, vhodnosti liečby cisplatinou a metastáz v pečeni NR = nedosiahol sa Celkové prežívanie (%) Obrázok 22: Kaplanova-Meierova krivka celkového prežívania v štúdii KEYNOTE-A39 Pembrolizumab + EV 90 % 78 % 0,47 (0,38; 0,58) < 0,00001 Chemoterapia 82 % 61 % Liečebná skupina Miera OS v 6. mes. Miera OS v 12. mes. HR (95 % IS) Hodnota p Čas v mesiacoch EV Počet v riziku Pembrolizumab + Chemoterapia Prežívanie bez progresie (%) Obrázok 23: Kaplanova-Meierova krivka prežívania bez progresie v štúdii KEYNOTE-A39 Pembrolizumab + EV 73 % 51 % 0,45 (0,38; 0,54) < 0,00001 Chemoterapia 61 % 22 % Liečebná skupina Miera PFS v 6. mes. Miera PFS v 12. mes. HR (95 % IS) Hodnota p Čas v mesiacoch EV Počet v riziku Pembrolizumab + Chemoterapia KEYNOTE-045: Kontrolovaná štúdia u pacientov s uroteliálnym karcinómom, ktorí boli v minulosti liečení chemoterapiou obsahujúcou platinu Bezpečnosť a účinnosť pembrolizumabu v liečbe lokálne pokročilého alebo metastatického uroteliálneho karcinómu sa hodnotili v multicentrickej, otvorenej, randomizovanej (1:1), kontrolovanej štúdii KEYNOTE-045 u pacientov s progresiou ochorenia počas alebo po liečbe chemoterapiou obsahujúcou platinu. Pacienti museli dostávať režim prvej línie obsahujúci platinu na liečbu lokálne pokročilého/metastatického ochorenia alebo ako neoadjuvantnú/adjuvantnú liečbu, s rekurenciou/progresiou ≤ 12 mesiacov po ukončení liečby. Pacienti boli randomizovaní (1:1) na podávanie buď pembrolizumabu v dávke 200 mg každé 3 týždne (n = 270) alebo ktoréhokoľvek z nasledujúcich režimov chemoterapie podľa výberu skúšajúceho, z ktorých každý sa podával intravenózne každé 3 týždne (n = 272): paklitaxel 175 mg/m 2 (n = 84), docetaxel 75 mg/m 2 (n = 84) alebo vinflunín 320 mg/m 2 (n = 87). Pacienti boli liečení pembrolizumabom do neakceptovateľnej toxicity alebo progresie ochorenia. Ak bol pacient klinicky stabilizovaný a skúšajúci zhodnotil, že liečba preňho predstavuje klinický prínos, liečba mohla pokračovať aj po progresii ochorenia. Pacienti bez progresie ochorenia mohli byť liečení až do 24 mesiacov. Zo štúdie boli vyradení pacienti s autoimunitným ochorením; zdravotným stavom, ktorý vyžadoval imunosupresiu a pacienti, ktorí v minulosti užívali viac ako 2 línie systémovej chemoterapie na liečbu metastatického uroteliálneho karcinómu. Pacienti s výkonnostným stavom podľa ECOG 2 museli mať hladinu hemoglobínu ≥ 10 g/dl, nesmeli mať metastázy v pečeni a poslednú dávku ich posledného predchádzajúceho režimu chemoterapie museli dostať ≥ 3 mesiace pred zaradením do štúdie. Zhodnotenie stavu nádoru sa vykonávalo 9 týždňov po prvej dávke, potom každých 6 týždňov počas prvého roku, následne každých 12 týždňov. Východiskové charakteristiky u 542 randomizovaných pacientov v štúdii KEYNOTE-045 boli: medián veku 66 rokov (rozsah: 26 až 88), 58 % vo veku 65 rokov alebo starší; 74 % mužov; 72 % bielej a 23 % ázijskej rasy; 56 % s výkonnostným stavom podľa ECOG 1 a 1 % s výkonnostným stavom podľa ECOG 2 a 96 % s ochorením v štádiu M1 a 4 % s ochorením v štádiu M0. Osemdesiatsedem percent pacientov malo viscerálne metastázy, vrátane 34 % s metastázami v pečeni. Osemdesiatšesť percent malo primárny nádor v dolnej časti traktu a 14 % malo primárny nádor v hornej časti traktu. U pätnástich percent pacientov došlo k progresii ochorenia po predchádzajúcej neoadjuvantnej alebo adjuvantnej chemoterapii obsahujúcej platinu. Dvadsaťjeden percent v minulosti dostávalo 2 systémové režimy na liečbu metastatického ochorenia. Sedemdesiatšesť percent pacientov v minulosti dostávalo cisplatinu, 23 % karboplatinu a 1 % bolo liečené inými režimami obsahujúcimi platinu. Primárnymi ukazovateľmi účinnosti boli OS a PFS posúdené BICR s použitím RECIST v1.1. Sekundárnymi ukazovateľmi boli ORR (posúdené BICR s použitím RECIST v1.1) a dĺžka trvania odpovede. Kľúčové ukazovatele účinnosti z finálnej analýzy v ITT populácii sú zhrnuté v tabuľke 25. Kaplanova-Meierova krivka na základe finálnej analýzy OS je znázornená na obrázku 24. Štúdia preukázala štatisticky významné zlepšenia OS a ORR u pacientov randomizovaných na liečbu pembrolizumabom v porovnaní s chemoterapiou. Medzi pembrolizumabom a chemoterapiou sa nepozoroval žiadny štatisticky významný rozdiel s ohľadom na PFS. Tabuľka 25: Odpoveďna pembrolizumab v dávke 200 mg každé 3 týždne u pacientov s uroteliálnym karcinómom v štúdii KEYNOTE-045, ktorí boli v minulosti liečení chemoterapiou Cieľový ukazovateľ Pembrolizumab 200 mg každé 3 týždnen = 270 Chemoterapian = 272 OS Počet (%) pacientov s výskytom udalosti 200 (74 %) 219 (81 %) Pomer rizika * (95 % IS) 0,70 (0,57; 0,85) Hodnota p † < 0,001 Medián v mesiacoch (95 % IS) 10,1 (8,0; 12,3) 7,3 (6,1; 8,1) PFS ‡ Počet (%) pacientov s výskytom udalosti 233 (86 %) 237 (87 %) Pomer rizika * (95 % IS) 0,96 (0,79; 1,16) Hodnota p † 0,313 Medián v mesiacoch (95 % IS) 2,1 (2,0; 2,2) 3,3 (2,4; 3,6) Miera objektívnej odpovede ‡ ORR % (95 % IS) 21 % (16; 27) 11 % (8; 15) Hodnota p § < 0,001 Úplná odpoveď 9 % 3 % Čiastočná odpoveď 12 % 8 % Stabilizované ochorenie 17 % 34 % Dĺžka trvania odpovede ‡,¶ Medián v mesiacoch (rozsah) Nedosiahla sa (1,6+; 30,0+) 4,4(1,4+; 29,9+) Počet (% # ) pacientov s trvaním ≥ 6 mesiacov 46 (84 %) 8 (47 %) Počet (% # ) pacientov s trvaním ≥ 12 mesiacov 35 (68 %) 5 (35 %) * Pomer rizika (pembrolizumab v porovnaní s chemoterapiou) na základe stratifikovaného Coxovho modelu proporcionálneho rizika † Na základe stratifikovaného log-rank testu ‡ Posúdené BICR s použitím RECIST 1.1 § Na základe metódy podľa Miettinena a Nurminena ¶ Na základe pacientov s najlepšou objektívnou odpoveďou ako potvrdenou úplnou alebo čiastočnou odpoveďou # Na základe Kaplanových-Meierových odhadov Obrázok 24: Kaplanova-Meierova krivka celkového prežívania podľa liečebnej skupiny v štúdii KEYNOTE-045 (populácia podľa liečebného zámeru) Liečebná skupina Miera OS v 6. mes. Miera OS v 12. mes. HR (95 % IS) Hodnota p Pembrolizumab 64 % Kontrolná skupina 57 % 44 % 30 % 0,70 (0,57; 0,85) 0,00015 100 90 80 Celkové prežívanie (%) 70 60 50 40 30 20 10 0 Počet v riziku 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 Čas v mesiacoch Pembrolizumab: 270 226 195 170 148 132 116 105 98 86 80 76 67 52 33 14 7 0 0 0 0 Kontrolná skupina: 272 234 173 140 109 91 73 62 59 47 42 35 34 24 18 10 4 0 0 0 0 V štúdii KEYNOTE-045 sa vykonala analýza u pacientov, ktorí mali hodnotu PD-L1 CPS < 10 [pembrolizumab: n = 186 (69 %) oproti chemoterapii: n = 176 (65 %)] alebo ≥ 10 [pembrolizumab: n = 74 (27 %) oproti chemoterapii: n = 90 (33 %)] v liečebných skupinách s pembrolizumabom aj chemoterapiou (pozri tabuľku 26). Tabuľka 26: OS podľa expresie PD-L1 Expresia PD-L1 Pembrolizumab Chemoterapia OS podľa expresie PD-L1Počet (%) pacientov s výskytom udalosti * Pomer rizika † (95 % IS) CPS < 10 140 (75 %) 144 (82 %) 0,75 (0,59; 0,95) CPS ≥ 10 53 (72 %) 72 (80 %) 0,55 (0,37; 0,81) * Na základe finálnej analýzy † Pomer rizika (pembrolizumab v porovnaní s chemoterapiou) na základe stratifikovaného Coxovho modelu proporcionálneho rizika Výsledky hlásené pacientom (patient-reported outcomes, PRO) sa hodnotili s použitím EORTC QLQ-C30. U pacientov liečených pembrolizumabom v porovnaní s chemoterapiou podľa výberu skúšajúceho sa pozoroval predĺžený čas do zhoršenia celkového zdravotného stavu podľa EORTC QLQ-C30/QoL (HR 0,70; 95 % IS: 0,55 – 0,90). Počas 15 týždňov sledovania mali pacienti liečení pembrolizumabom stabilný celkový zdravotný stav/QoL, zatiaľ čo pacienti liečení chemoterapiou podľa výberu skúšajúceho mali znížené skóre celkového zdravotného stavu/QoL. Tieto výsledky je potrebné interpretovať v kontexte otvoreného dizajnu štúdie a teda s opatrnosťou. KEYNOTE-052: Otvorená štúdia u pacientov s uroteliálnym karcinómom, u ktorých chemoterapia obsahujúca cisplatinu nie je vhodná Bezpečnosť a účinnosť pembrolizumabu v liečbe lokálne pokročilého alebo metastatického uroteliálneho karcinómu sa skúmali v multicentrickej, otvorenej štúdii KEYNOTE-052 u pacientov, u ktorých nebola vhodná liečba chemoterapiou obsahujúcou cisplatinu. Pacienti dostávali pembrolizumab v dávke 200 mg každé 3 týždne do neakceptovateľnej toxicity alebo progresie ochorenia. Ak bol pacient klinicky stabilizovaný a skúšajúci zhodnotil, že liečba preňho predstavuje klinický prínos, liečba mohla pokračovať aj po progresii. Pacienti bez progresie ochorenia mohli byť liečení až do 24 mesiacov. Zo štúdie boli vyradení pacienti s autoimunitným ochorením alebo zdravotným stavom, ktorý vyžadoval imunosupresiu. Zhodnotenie stavu nádoru sa vykonávalo 9 týždňov po prvej dávke, potom každých 6 týždňov počas prvého roku, následne každých 12 týždňov. Východiskové charakteristiky u 370 pacientov s uroteliálnym karcinómom, u ktorých chemoterapia obsahujúca cisplatinu nebola vhodná, boli: medián veku 74 rokov (82 % vo veku 65 rokov alebo starší); 77 % mužov; 89 % bielej a 7 % ázijskej rasy. Osemdesiatosem percent malo ochorenie v štádiu M1 a 12 % malo ochorenie v štádiu M0. Osemdesiatpäť percent pacientov malo viscerálne metastázy, vrátane 21 % s metastázami v pečeni. Dôvody nevhodnosti liečby cisplatinou zahŕňali: východiskový klírens kreatinínu < 60 ml/min (50 %), výkonnostný stav podľa ECOG 2 (32 %), výkonnostný stav podľa ECOG 2 a východiskový klírens kreatinínu < 60 ml/min (9 %) a iné (zlyhávanie srdca triedy III, periférna neuropatia 2. alebo vyššieho stupňa a strata sluchu 2. alebo vyššieho stupňa; 9 %). Deväťdesiat percent pacientov nebolo v minulosti liečených a 10 % dostávalo v minulosti adjuvantnú alebo neoadjuvantnú chemoterapiu obsahujúcu platinu. Osemdesiatjeden percent malo primárny nádor v dolnej časti traktu a 19 % pacientov malo primárny nádor v hornej časti traktu. Primárnym ukazovateľom účinnosti bola ORR posúdená BICR s použitím RECIST 1.1. Sekundárnymi ukazovateľmi účinnosti boli dĺžka trvania odpovede, PFS a OS. Kľúčové ukazovatele účinnosti v populácii štúdie na základe finálnej analýzy pri mediáne času sledovania 11,4 mesiacov (rozsah: 0,1; 41,2 mesiacov) u všetkých pacientov sú zhrnuté v tabuľke 27. Tabuľka 27: Odpoveďna pembrolizumab v dávke 200 mg každé 3 týždne u pacientov s uroteliálnym karcinómom v štúdii KEYNOTE-052, u ktorých chemoterapia obsahujúca cisplatinu nebola vhodná Cieľový ukazovateľ n = 370 Miera objektívnej odpovede * ORR % (95 % IS) 29 % (24; 34) Miera kontroly ochorenia † 47 % Úplná odpoveď 9 % Čiastočná odpoveď 20 % Stabilizované ochorenie 18 % Dĺžka trvania odpovede Medián v mesiacoch (rozsah) 30,1(1,4+; 35,9+) % s trvaním ≥ 6 mesiacov 81 % ‡ Čas do odpovede Medián v mesiacoch (rozsah) 2,1 (1,3; 9,0) PFS * Medián v mesiacoch (95 % IS) 2,2 (2,1; 3,4) 6-mesačná miera PFS 33 % 12-mesačná miera PFS 22 % OS Medián v mesiacoch (95 % IS) 11,3 (9,7; 13,1) 6-mesačná miera OS 67 % 12-mesačná miera OS 47 % * Posúdené BICR s použitím RECIST 1.1 † Na základe najlepšej odpovede v podobe stabilizovaného ochorenia alebo lepšieho stavu ‡ Na základe Kaplanových-Meierových odhadov; zahŕňa 84 pacientov s odpoveďou pretrvávajúcou 6 mesiacov alebo dlhšie V štúdii KEYNOTE-052 sa vykonala analýza u pacientov, ktorí mali nádory s expresiou PD-L1 s hodnotou CPS < 10 (n = 251; 68 %) alebo ≥ 10 (n = 110; 30 %) na základe diagnostickej súpravy PD-L1 IHC 22C3 pharmDx TM (pozri tabuľku 28). Tabuľka 28: ORR a OS podľa expresie PD-L1 Cieľový ukazovateľ CPS < 10n = 251 CPS ≥ 10n = 110 Miera objektívnej odpovede * ORR % (95 % IS) 20 % (16; 26) 47 % (38; 57) OS Medián v mesiacoch (95 % IS) 10 (8; 12) 19 (12; 29) 12-mesačná miera OS 41 % 61 % * BICR s použitím RECIST 1.1 KEYNOTE-361 je randomizovaná, kontrolovaná, otvorená klinická štúdia fázy III pembrolizumabu s kombinovanou chemoterapiou obsahujúcou platinu (t.j. buď cisplatinu alebo karboplatinu s gemcitabínom) alebo bez nej oproti chemoterapii ako liečby prvej línie u osôb s pokročilým alebo metastatickým uroteliálnym karcinómom. Výsledky štúdie KEYNOTE-361 nepreukázali pre pembrolizumab v kombinácii s chemoterapiou štatisticky významné zlepšenie PFS posúdeného BICR s použítim RECIST 1.1 (HR 0,78; 95 % IS: 0,65; 0,93; p = 0,0033) a OS (HR 0,86; 95 % IS: 0,72; 1,02; p = 0,0407) oproti samotnej chemoterapii. Na základe vopred špecifikovaného hierarchického testovacieho poradia nebolo možné vykonať žiadne formálne testy štatistickej významnosti pri pembrolizumabe oproti chemoterapii. Kľúčové výsledky účinnosti pre monoterapiu pembrolizumabom u pacientov, pre ktorých bola skúšajúcim zvolená karboplatina namiesto cisplatiny ako lepšia voľba chemoterapie, boli v súlade s výsledkami štúdie KEYNOTE-052. Výsledky účinnosti u pacientov, ktorých nádory vykazujú expresiu PD-L1 s CPS ≥ 10, boli podobné výsledkom pre celkovú populáciu, pre ktorú bola ako voľba chemoterapie zvolená karboplatina. Pozri tabuľku 29 a obrázky 25 a 26. Tabuľka 29: Odpoveďna liečbu pembrolizumabom 200 mg každé 3 týždne alebo chemoterapiu u pacientov s uroteliálnym karcinómom neliečeným v minulosti, pre ktorých bola skúšajúcim zvolená karboplatina namiesto cisplatiny ako lepšia voľba chemoterapie, v štúdii KEYNOTE-361 Cieľový ukazovateľ Pembrolizumabn = 170 Chemoterapian = 196 Pembrolizumab CPS ≥ 10n = 84 Chemoterapia CPS ≥ 10n = 89 Miera objektívnej odpovede * ORR % (95 % IS) 28 % (21,1; 35,0) 42 % (34,8; 49,1) 30 % (20,3; 40,7) 46 % (35,4; 57,0) Úplná odpoveď 10 % 11 % 12 % 18 % Čiastočná odpoveď 18 % 31 % 18 % 28 % Dĺžka trvaniaodpovede * Medián v mesiacoch (rozsah) NR (3,2+; 36,1+) 6,3 (1,8+; 33,8+) NR (4,2; 36,1+) 8,3 (2,1+; 33,8+) % s trvaním≥ 12 mesiacov † 57 % 30 % 63 % 38 % PFS * Medián v mesiacoch (95 % IS) 3,2 (2,2; 5,5) 6,7 (6,2; 8,1) 3,9 (2,2; 6,8) 7,9 (6,1; 9,3) 12-mesačná mieraPFS 25 % 24 % 26 % 31 % OS Medián v mesiacoch (95 % IS) 14,6 (10,2; 17,9) 12,3 (10,0; 15,5) 15,6 (8,6; 19,7) 13,5 (9,5; 21,0) 12-mesačná miera OS 54 % 51 % 57 % 54 % * Posúdené BICR s použitím RECIST 1.1 † Na základe Kaplanových-Meierových odhadov NR = nedosiahol sa Obrázok 25: Kaplanova-Meierova krivka celkového prežívania podľa liečebnej skupiny v štúdii Celkové prežívanie (%) KEYNOTE-361 (populácia podľa liečebného zámeru, karboplatina ako voľba) Liečebná skupina Miera OS v 12. mes. Miera OS v 24. mes. HR (95 % IS) Hodnota p Pembrolizumab 54 % 36 % 0,83 (0,65; 1,06) 0,0693 Štandardná liečba 51 % 29 % Počet v riziku Pembrolizumab: Štandardná liečba: Čas v mesiacoch Obrázok 26: Kaplanova-Meierova krivka celkového prežívania podľa liečebnej skupiny v štúdii KEYNOTE-361 (pacienti s expresiou PD-L1 s CPS ≥ 10, populácia podľa liečebného zámeru, karboplatina ako voľba) Celkové prežívanie (%) Liečebná skupina Miera OS v 12. mes. Miera OS v 24. mes. HR (95 % IS) Hodnota p Pembrolizumab 57 % 39 % 0,82 (0,57; 1,17) 0,1324 Štandardná liečba 54 % 35 % Počet v riziku Pembrolizumab: Štandardná liečba: Čas v mesiacoch Skvamocelulárny karcinóm hlavy a krku KEYNOTE-689: Kontrolovaná štúdia neoadjuvantnej a adjuvantnej liečby u pacientov s resekovateľným lokálne pokročilým HNSCC Účinnosť pembrolizumabu sa skúmala v randomizovanej, multicentrickej, otvorenej, aktívne kontrolovanej štúdii KEYNOTE-689 vykonanej u 714 pacientov s resekovateľným lokálne pokročilým (štádium III – IVA) HNSCC. Zo štúdie boli vyradení pacienti s aktívnym autoimunitným ochorením, ktoré vyžadovalo systémovú liečbu v priebehu dvoch rokov pred liečbou alebo zdravotným stavom, ktorý vyžadoval imunosupresiu. Randomizácia bola stratifikovaná podľa lokalizácie primárneho nádoru (orofarynx/ústna dutina oproti hrtan oproti hypofarynx), štádia nádoru podľa 8. vydania AJCC (III oproti IVA) a stavu PD-L1 (TPS ≥ 50 % oproti TPS < 50 %). Pacienti boli randomizovaní (1:1) do jednej z nasledujúcich liečebných skupín: Liečebná skupina A: Neoadjuvantná liečba pembrolizumabom 200 mg počas 2 cyklov pred chirurgickou resekciou. Do 6 týždňov po chirurgickom zákroku, liečba pembrolizumabom 200 mg počas 3 cyklov v kombinácii buď s ožarovaním + 3 cyklami súbežnej liečby cisplatinou 100 mg/m 2 každé 3 týždne pre pacientov s vysokorizikovými patologickými znakmi po chirurgickom zákroku alebo samotným ožarovaním pre pacientov bez vysokorizikových patologických znakov po chirurgickom zákroku. Po tomto nasledovala liečba pembrolizumabom 200 mg každé 3 týždne počas až 12 cyklov. Liečebná skupina B: Bez neoadjuvantnej liečby pred chirurgickým zákrokom. Do 6 týždňov po chirurgickom zákroku, liečba buď ožarovaním + 3 cyklami súbežnej liečby cisplatinou 100 mg/m 2 každé 3 týždne pre pacientov s vysokorizikovými patologickými znakmi po chirurgickom zákroku alebo samotným ožarovaním pre pacientov bez vysokorizikových patologických znakov po chirurgickom zákroku. Vysokorizikové patologické znaky sú definované ako dôkaz pozitívnych okrajov chirurgického miesta alebo extranodálne rozšírenie po chirurgickej resekcii. Liečba pembrolizumabom pokračovala až do progresie ochorenia definovanej podľa RECIST v1.1 na základe stanovenia BICR, do absolvovania liečby (17 cyklov), do progresie ochorenia, ktorá vylučovala definitívny chirurgický zákrok, do rekurencie ochorenia v adjuvantnej fáze, do progresie ochorenia u tých, ktorí nepodstúpili chirurgický zákrok alebo mali nekompletnú resekciu a vstúpili do adjuvantnej fázy alebo do neakceptovateľnej toxicity. Zhodnotenie stavu nádoru sa vykonalo pred chirurgickým zákrokom v 6. týždni v neoadjuvantnej fáze. Po začatí adjuvantnej fázy sa zhodnotenie stavu nádoru vykonalo 12 týždňov po ukončení liečby RT ± cisplatinou a následne každé 3 mesiace až do konca 3. roku; následne každých 6 mesiacov až do konca 5. roku. V skupine A absolvovalo 89 % pacientov chirurgický zákrok v porovnaní s 88 % v skupine B. V skupine A dostávalo 29 % pacientov liečbu cisplatinou plus ožarovaním a 46 % dostávalo liečbu samotným ožarovaním. V skupine B dostávalo 40 % pacientov liečbu cisplatinou plus ožarovaním a 39 % dostávalo liečbu samotným ožarovaním. Spomedzi 714 pacientov v štúdii KEYNOTE-689 malo 682 (96 %) nádory, ktoré vykazovali expresiu PD-L1 s hodnotou CPS ≥ 1 na základe diagnostickej súpravy PD-L1 IHC 22C3 pharmDx TM . Východiskové charakteristiky u týchto 682 pacientov boli: medián veku 60 rokov (rozsah: 22 až 87); 33 % vo veku 65 rokov alebo starší; 79 % mužov; 78 % bielej, 13 % ázijskej a 2,5 % čiernej rasy; 43 % s výkonnostným stavom podľa ECOG 1; a 79 % fajčiarov v minulosti/súčasnosti. Štyri percentá nádorov u pacientov boli pozitívne na HPV a 26 % malo ochorenie v štádiu III, 74 % malo ochorenie v štádiu IVA. Primárnym ukazovateľom účinnosti bolo EFS podľa BICR definované ako čas od randomizácie do prvého výskytu ktorejkoľvek z nasledujúcich udalostí: progresia ochorenia, ktorá vylučuje definitívny chirurgický zákrok, lokálna alebo vzdialená progresia ochorenia alebo rekurencia, alebo úmrtie z akejkoľvek príčiny. Sekundárna primárna malignita nebola považovaná za udalosť. Dodatočnými ukazovateľmi účinnosti boli mPR podľa posúdenia BIPR, OS a pCR podľa posúdenia BIPR. V štúdii sa v celkovej populácii v rámci prvej vopred špecifikovanej predbežnej analýzy preukázalo štatisticky významné zlepšenie EFS (HR 0,73; 95 % IS: 0,58; 0,92; hodnota p 0,00411) u pacientov randomizovaných na podávanie pembrolizumabu v kombinácii s ožarovaním so súbežnou liečbou cisplatinou alebo bez nej v porovnaní s pacientmi randomizovanými na liečbu ožarovaním so súbežnou liečbou cisplatinou alebo bez nej. OS nebolo v rámci predbežnej analýzy formálne testované. Kľúčové výsledky účinnosti pre vopred špecifikovanú podskupinu pacientov, ktorých nádory vykazovali expresiu PD-L1 s hodnotou CPS ≥ 1 pri mediáne času sledovania 27,0 mesiacov (rozsah: 0,5 až 66,5 mesiacov) sú zhrnuté v tabuľke 30. Kaplanove-Meierove krivky EFS a OS sú znázornené na obrázkoch 27 a 28. Tabuľka 30: Výsledky účinnosti v štúdii KEYNOTE-689 u pacientov s expresiou PD-L1 (CPS ≥ 1) Cieľový ukazovateľ Pembrolizumab 200 mg každé 3 týždne s RTs cisplatinou alebo bez nejn = 347 RT s cisplatinou alebo bez nejn = 335 EFS Počet (%) pacientov s výskytom udalosti 128 (37 %) 156 (47 %) Medián v mesiacoch * (95 % IS) 59,7 (37,9; NR) 29,6 (19,5; 41,9) Pomer rizika † (95 % IS) 0,70 (0,55; 0,89) Hodnota p ‡ 0,00140 OS Počet (%) pacientov s výskytom udalosti 106 (31 %) 128 (38 %) Medián v mesiacoch * (95 % IS) NR (NR, NR) 61,8 (49,2; NR) Pomer rizika † (95 % IS) 0,72 (0,56; 0,94) * Z metódy produkt-limit (Kaplanova-Meierova) pre cenzurované údaje † Na základe Coxovho regresného modelu s Efronovou metódou riadenia väzby, s liečbou ako kovariátom, stratifikovaného podľa lokalizácie pirmárneho nádoru a štádia nádoru ‡ Jednostranná hodnota p na základe log-rank testu stratifikovaného podľa lokalizácie pirmárneho nádoru a štádia nádoru: v porovnaní s hranicou jednostrannej hodnoty p 0,0124 NR = nedosiahol sa Obrázok 27: Kaplanova-Meierova krivka prežívania bez udalosti podľa liečebnej skupiny v štúdii KEYNOTE-689 u pacientov s expresiou PD-L1 (CPS ≥ 1) Prežívanie bez udalosti (%) Liečebná skupina HR (95 % IS) Pembrolizumab 0,70 (0,55; 0,89) Štandardná liečba Čas v mesiacoch Počet v riziku Pembrolizumab Štandardná liečba Obrázok 28: Kaplanova-Meierova krivka celkového prežívania podľa liečebnej skupiny v štúdii KEYNOTE-689 u pacientov s expresiou PD-L1 (CPS ≥ 1) Celkové prežívanie (%) Liečebná skupina HR (95 % IS) Pembrolizumab 0,72 (0,56; 0,94) Štandardná liečba Čas v mesiacoch Počet v riziku Pembrolizumab Štandardná liečba KEYNOTE-048: Kontrolovaná štúdia monoterapie a kombinovanej liečby u pacientov s HNSCC, ktorí neboli liečenípri rekurentných alebo metastatických podmienkach Účinnosť pembrolizumabu sa skúmala v multicentrickej, randomizovanej, otvorenej, aktívne kontrolovanej štúdii KEYNOTE-048 u pacientov s histologicky potvrdeným metastatickým alebo rekurentným HNSCC ústnej dutiny, hltana alebo hrtana, ktorí v minulosti nedostávali systémovú liečbu pre rekurentné alebo metastatické ochorenie a ktorí boli považovaní za nevyliečiteľných lokálnymi liečbami. Zo štúdie boli vyradení pacienti s karcinómom nosohltana, aktívnym autoimunitným ochorením, ktoré vyžadovalo systémovú liečbu v priebehu dvoch rokov pred liečbou alebo zdravotným stavom, ktorý vyžadoval imunosupresiu. Randomizácia bola stratifikovaná podľa expresie PD-L1 v nádore (TPS ≥ 50 % alebo < 50 %), stavu HPV (pozitívny alebo negatívny) a výkonnostného stavu podľa ECOG (0 oproti 1). Pacienti boli randomizovaní (1:1:1) do jednej z nasledujúcich liečebných skupín: pembrolizumab 200 mg každé 3 týždne. pembrolizumab 200 mg každé 3 týždne, karboplatina AUC 5 mg/ml/min každé 3 týždne alebo cisplatina 100 mg/m 2 každé 3 týždne a 5-FU 1 000 mg/m 2 /deň kontinuálne počas 4 dní každé 3 týždne (maximálne 6 cyklov chemoterapie obsahujúcej platinu a 5-FU). cetuximab 400 mg/m 2 úvodná dávka, následne 250 mg/m 2 jedenkrát týždenne, karboplatina AUC 5 mg/ml/min každé 3 týždne alebo cisplatina 100 mg/m 2 každé 3 týždne a 5-FU 1 000 mg/m 2 /deň kontinuálne počas 4 dní každé 3 týždne (maximálne 6 cyklov chemoterapie obsahujúcej platinu a 5-FU). Liečba pembrolizumabom pokračovala až do progresie ochorenia definovanej podľa RECIST 1.1 na základe stanovenia skúšajúceho, do neakceptovateľnej toxicity alebo maximálne po dobu 24 mesiacov. Podávanie pembrolizumabu bolo povolené nad rámec progresie ochorenia definovanej podľa RECIST, ak bol pacient klinicky stabilizovaný a na základe stanovenia skúšajúceho preňho liečba predstavovala klinický prínos. Zhodnotenie stavu nádoru sa vykonalo v 9. týždni, potom každých 6 týždňov v priebehu prvého roku, následne každých 9 týždňov počas 24 mesiacov. Spomedzi 882 pacientov v štúdii KEYNOTE-048 malo 754 (85 %) nádory, ktoré vykazovali expresiu PD-L1 s hodnotou CPS ≥ 1 na základe diagnostickej súpravy PD-L1 IHC 22C3 pharmDx TM . Východiskové charakteristiky týchto 754 pacientov zahŕňali: medián veku 61 rokov (rozsah: 20 až 94); 36 % vo veku 65 rokov alebo starší; 82 % mužov; 74 % bielej a 19 % ázijskej rasy; 61 % s výkonnostným stavom podľa ECOG 1; a 77 % fajčiarov v minulosti/súčasnosti. Charakteristiky ochorenia boli: 21 % pozitívnych na HPV a 95 % malo ochorenie v štádiu IV (21 % štádium IVa, 6 % štádium IVb a 69 % štádium IVc). Primárnymi ukazovateľmi účinnosti boli OS a PFS (posúdené BICR podľa RECIST 1.1). V štúdii sa preukázalo štatisticky významné zlepšenie OS u všetkých pacientov randomizovaných na podávanie pembrolizumabu v kombinácii s chemoterapiou v porovnaní so štandardnou liečbou (HR 0,72; 95 % IS: 0,60 – 0,87) a u pacientov, ktorých nádory vykazovali expresiu PD-L1 s CPS ≥ 1, randomizovaných na podávanie monoterapie pembrolizumabom v porovnaní so štandardnou liečbou. Kľúčové výsledky účinnosti pre pembrolizumab u pacientov, ktorých nádory vykazovali expresiu PD- L1 s CPS ≥ 1, v štúdii KEYNOTE-048 v rámci finálnej analýzy vykonanej pri mediáne sledovania 13 mesiacov pre pembrolizumab v kombinácii s chemoterapiou a pri mediáne sledovania 11,5 mesiacov pre monoterapiu pembrolizumabom sú zhrnuté v tabuľkách 31 a 32. Kaplanove-Meierove krivky OS na základe finálnej analýzy sú znázornené na obrázkoch 29 a 30. Tabuľka 31: Výsledky účinnosti pre pembrolizumab plus chemoterapia v štúdii KEYNOTE-048 pri expresii PD-L1 (CPS ≥ 1) Cieľový ukazovateľ Pembrolizumab + chemoterapia obsahujúca platinu+ 5-FUn = 242 Štandardná liečba * n = 235 OS Počet (%) pacientov s výskytom udalosti 177 (73 %) 213 (91 %) Medián v mesiacoch (95 % IS) 13,6 (10,7; 15,5) 10,4 (9,1; 11,7) Pomer rizika † (95 % IS) 0,65 (0,53, 0,80) Hodnota p ‡ 0,00002 PFS Počet (%) pacientov s výskytom udalosti 212 (88 %) 221 (94 %) Medián v mesiacoch (95 % IS) 5,1 (4,7; 6,2) 5,0 (4,8; 6,0) Pomer rizika † (95 % IS) 0,84 (0,69; 1,02) Hodnota p ‡ 0,03697 Miera objektívnej odpovede ORR § % (95 % IS) 36 % (30,3; 42,8) 36 % (29,6; 42,2) Úplná odpoveď 7 % 3 % Čiastočná odpoveď 30 % 33 % Hodnota p ¶ 0,4586 Dĺžka trvania odpovede Medián v mesiacoch (rozsah) 6,7 (1,6+; 39,0+) 4,3 (1,2+; 31,5+) % s trvaním ≥ 6 mesiacov 54 % 34 % * Cetuximab, platina a 5-FU † Na základe stratifikovaného Coxovho modelu proporcionálneho rizika ‡ Na základe stratifikovaného log-rank testu § Odpoveď: Najlepšia objektívna odpoveď ako potvrdená úplná odpoveď alebo čiastočná odpoveď ¶ Na základe metódy podľa Miettinena a Nurminena stratifikovanej podľa ECOG (0 oproti 1), stavu HPV (pozitívny oproti negatívny) a stavu PD-L1 (silno pozitívny oproti slabo pozitívny) Obrázok 29: Kaplanova-Meierova krivka celkového prežívania pre pembrolizumab plus chemoterapia v štúdii KEYNOTE-048 pri expresii PD-L1 (CPS ≥ 1) Miera OS v 12. mes. Miera OS v 24. mes. HR (95 % IS) Hodnota p Liečebná skupina Pembrolizumab + chemoterapia 55 % Štandardná liečba 44 % 31 % 17 % 0,65 (0,53; 0,80) 0,00002 100 90 80 Celkové prežívanie (%) 70 60 50 40 30 20 10 Počet v riziku Pembrolizumab + chemoterapia: Štandardná liečba: 0 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 242 197 144 109 84 70 52 29 5 0 0 235 191 122 83 54 35 17 5 1 0 0 Čas v mesiacoch Tabuľka 32: Výsledky účinnosti pre monoterapiu pembrolizumabom v štúdii KEYNOTE-048 pri expresii PD-L1 (CPS ≥ 1) Cieľový ukazovateľ Pembrolizumab n = 257 Štandardná liečba * n = 255 OS Počet (%) pacientov s výskytom udalosti 197 (77 %) 229 (90 %) Medián v mesiacoch (95 % IS) 12,3 (10,8; 14,3) 10,3 (9,0; 11,5) Pomer rizika † (95 % IS) 0,74 (0,61; 0,90) Hodnota p ‡ 0,00133 PFS Počet (%) pacientov s výskytom udalosti 228 (89 %) 237 (93 %) Medián v mesiacoch (95 % IS) 3,2 (2,2; 3,4) 5,0 (4,8; 6,0) Pomer rizika † (95 % IS) 1,13 (0,94; 1,36) Hodnota p ‡ 0,89580 Miera objektívnej odpovede ORR § % (95 % IS) 19,1 % (14,5; 24,4) 35 % (29,1; 41,1) Úplná odpoveď 5 % 3 % Čiastočná odpoveď 14 % 32 % Hodnota p ¶ 1,0000 Dĺžka trvania odpovede Medián v mesiacoch (rozsah) 23,4 (1,5+; 43,0+) 4,5 (1,2+; 38,7+) % s trvaním ≥ 6 mesiacov 81 % 36 % * Cetuximab, platina a 5-FU † Na základe stratifikovaného Coxovho modelu proporcionálneho rizika ‡ Na základe stratifikovaného log-rank testu § Odpoveď: Najlepšia objektívna odpoveď ako potvrdená úplná odpoveď alebo čiastočná odpoveď ¶ Na základe metódy podľa Miettinena a Nurminena stratifikovanej podľa ECOG (0 oproti 1), stavu HPV (pozitívny oproti negatívny) a stavu PD-L1 (silno pozitívny oproti slabo pozitívny) Obrázok 30: Kaplanova-Meierova krivka celkového prežívania pre monoterapiu pembrolizumabom v štúdii KEYNOTE-048 pri expresii PD-L1 (CPS ≥ 1) Liečebná skupina Miera OS v 12. mes. Miera OS v 24. mes. HR (95 % IS) Hodnota p Pembrolizumab 50 % Štandardná liečba 44 % 29 % 17 % 0,74 (0,61; 0,90) 0,00133 100 90 80 Celkové prežívanie (%) 70 60 50 40 30 20 10 0 Počet v riziku 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Čas v mesiacoch Pembrolizumab: 257 197 152 110 91 70 43 21 13 1 0 Štandardná liečba: 255 207 131 89 59 40 21 9 5 0 0 V štúdii KEYNOTE-048 sa vykonala analýza u pacientov, ktorých nádory vykazovali expresiu PD-L1 s CPS ≥ 20 [pembrolizumab plus chemoterapia: n = 126 (49 %) oproti štandardnej liečbe: n = 110 (43 %) a monoterapia pembrolizumabom: n = 133 (52 %) oproti štandardnej liečbe: n = 122 (48 %)] (pozri tabuľku 33). Tabuľka 33: Výsledky účinnosti pre pembrolizumab plus chemoterapia a monoterapiu pembrolizumabom podľa expresie PD-L1 v štúdii KEYNOTE-048 (CPS ≥ 20) Cieľový ukazovateľ Pembrolizumab + chemoterapia obsahujúca platinu+ 5-FUn = 126 Štandardná liečba * n = 110 Monoterapia pembrolizumabom n = 133 Štandardná liečba * n = 122 OS Počet (%) pacientovs výskytom udalosti 84 (66,7 %) 98 (89,1 %) 94 (70,7 %) 108 (88,5 %) Medián v mesiacoch (95 % IS) 14,7 (10,3; 19,3) 11,0 (9,2; 13,0) 14,8 (11,5; 20,6) 10,7 (8,8; 12,8) Pomer rizika † (95 % IS) 0,60 (0,45; 0,82) 0,58 (0,44; 0,78) Hodnota p ‡ 0,00044 0,00010 Miera OS v 6. mesiaci (95 % IS) 74,6 (66,0; 81,3) 80,0 (71,2; 86,3) 74,4 (66,1; 81,0) 79,5 (71,2; 85,7) Miera OS v 12. mesiaci(95 % IS) 57,1 (48,0; 65,2) 46,1 (36,6; 55,1) 56,4 (47,5; 64,3) 44,9 (35,9; 53,4) Miera OS v 24. mesiaci (95 % IS) 35,4 (27,2; 43,8) 19,4 (12,6; 27,3) 35,3 (27,3; 43,4) 19,1 (12,7; 26,6) Cieľový ukazovateľ Pembrolizumab + chemoterapia obsahujúca platinu+ 5-FUn = 126 Štandardná liečba * n = 110 Monoterapia pembrolizumabom n = 133 Štandardná liečba * n = 122 PFS Počet (%) pacientov s výskytom udalosti 106 (84,1 %) 104 (94,5 %) 115 (86,5 %) 114 (93,4 %) Medián v mesiacoch (95 % IS) 5,8 (4,7; 7,6) 5,3 (4,9; 6,3) 3,4 (3,2; 3,8) 5,3 (4,8; 6,3) Pomer rizika † (95 % IS) 0,76 (0,58; 1,01) 0,99 (0,76; 1,29) Hodnota p ‡ 0,02951 0,46791 Miera PFS v 6. mesiaci (95 % IS) 49,4 (40,3; 57,9) 47,2 (37,5; 56,2) 33,0 (25,2; 41,0) 46,6 (37,5; 55,2) Miera PFS v 12. mesiaci (95 % IS) 23,9 (16,7; 31,7) 14,0 (8,2; 21,3) 23,5 (16,6; 31,1) 15,1 (9,3; 22,2) Miera PFS v 24. mesiaci (95 % IS) 14,6 (8,9; 21,5) 5,0 (1,9; 10,5) 16,8 (10,9; 23,8) 6,1 (2,7; 11,6) Miera objektívnej odpovede ORR § % (95 % IS) 42,9 (34,1; 52,0) 38,2 (29,1; 47,9) 23,3 (16,4; 31,4) 36,1 (27,6; 45,3) Dĺžka trvaniaodpovede Počet pacientovs odpoveďou 54 42 31 44 Medián v mesiacoch (rozsah) 7,1 (2,1+; 39,0+) 4,2 (1,2+; 31,5+) 22,6 (2,7+; 43,0+) 4,2 (1,2+; 31,5+) * Cetuximab, platina a 5-FU † Na základe stratifikovaného Coxovho modelu proporcionálneho rizika ‡ Na základe stratifikovaného log-rank testu § Odpoveď: Najlepšia objektívna odpoveď ako potvrdená úplná odpoveď alebo čiastočná odpoveď V štúdii KEYNOTE-048 sa vykonala exploratívna podskupinová analýza u pacientov, ktorých nádory vykazovali expresiu PD-L1 s CPS ≥ 1 až < 20 [pembrolizumab plus chemoterapia: n = 116 (45 %) oproti štandardnej liečbe: n = 125 (49 %) a monoterapia pembrolizumabom: n = 124 (48 %) oproti štandardnej liečbe: n = 133 (52 %)] (pozri tabuľku 34). Tabuľka 34: Výsledky účinnosti pre pembrolizumab plus chemoterapia a monoterapiu pembrolizumabom podľa expresie PD-L1 v štúdii KEYNOTE-048 (CPS ≥ 1 až < 20) Cieľový ukazovateľ Pembrolizumab + chemoterapia obsahujúca platinu+ 5-FUn = 116 Štandardná liečba * n = 125 Monoterapia pembrolizumabom n = 124 Štandardná liečba * n = 133 OS Počet (%) pacientovs výskytom udalosti 93 (80,2 %) 115 (92,0 %) 103 (83,1 %) 121 (91,0 %) Medián v mesiacoch (95 % IS) 12,7 (9,4; 15,3) 9,9 (8,6; 11,5) 10,8 (9,0; 12,6) 10,1 (8,7; 12,1) Pomer rizika † (95 % IS) 0,71 (0,54; 0,94) 0,86 (0,66; 1,12) Miera OS v 6. mesiaci (95 % IS) 76,7 (67,9; 83,4) 77,4 (69,0; 83,8) 67,6 (58,6; 75,1) 78,0 (70,0; 84,2) Miera OS v 12. mesiaci(95 % IS) 52,6 (43,1; 61,2) 41,1 (32,4; 49,6) 44,0 (35,1; 52,5) 42,4 (33,9; 50,7) Miera OS v 24. mesiaci (95 % IS) 25,9 (18,3; 34,1) 14,5 (9,0; 21,3) 22,0 (15,1; 29,6) 15,9 (10,3; 22,6) PFS Počet (%) pacientov s výskytom udalosti 106 (91,4 %) 117 (93,6 %) 113 (91,1 %) 123 (92,5 %) Medián v mesiacoch (95 % IS) 4,9 (4,2; 5,3) 4,9 (3,7; 6,0) 2,2 (2,1; 2,9) 4,9 (3,8; 6,0) Pomer rizika † (95 % IS) 0,93 (0,71; 1,21) 1,25 (0,96; 1,61) Miera PFS v 6. mesiaci (95 % IS) 40,1 (31,0; 49,0) 40,0 (31,2; 48,5) 24,2 (17,1; 32,0) 41,4 (32,8; 49,7) Miera PFS v 12. mesiaci(95 % IS) 15,1 (9,1; 22,4) 11,3 (6,4; 17,7) 17,5 (11,4; 24,7) 12,1 (7,2; 18,5) Miera PFS v 24. mesiaci (95 % IS) 8,5 (4,2; 14,7) 5,0 (1,9; 10,1) 8,3 (4,3; 14,1) 6,3 (2,9; 11,5) Miera objektívnejodpovede ORR ‡ % (95 % IS) 29,3 (21,2; 38,5) 33,6 (25,4; 42,6) 14,5 (8,8; 22,0) 33,8 (25,9; 42,5) Dĺžka trvaniaodpovede Počet pacientovs odpoveďou 34 42 18 45 Medián v mesiacoch (rozsah) 5,6 (1,6+; 25,6+) 4,6 (1,4+; 31,4+) NR (1,5+; 38,9+) 5,0 (1,4+; 38,7+) * Cetuximab, platina a 5-FU † Na základe stratifikovaného Coxovho modelu proporcionálneho rizika ‡ Odpoveď: Najlepšia objektívna odpoveď ako potvrdená úplná odpoveď alebo čiastočná odpoveď NR = nedosiahol sa KEYNOTE-040: Kontrolovaná štúdia u pacientov s HNSCC, ktorí boli v minulosti liečení chemoterapiou obsahujúcou platinu Bezpečnosť a účinnosť pembrolizumabu v liečbe histologicky potvrdeného rekurentného alebo metastatického HNSCC ústnej dutiny, hltana alebo hrtana sa skúmali v multicentrickej, otvorenej, randomizovanej, kontrolovanej štúdii KEYNOTE-040 u pacientov s progresiou ochorenia počas alebo po liečbe chemoterapiou obsahujúcou platinu, ktorú dostávali pre rekurentný alebo metastatický HNSCC, alebo po chemoterapii obsahujúcej platinu, ktorú dostávali ako súčasť indukčnej, súbežnej alebo adjuvantnej liečby, a u ktorých nebola vhodná lokálna liečba so zámerom vyliečenia. Pacienti boli stratifikovaní podľa expresie PD-L1 (TPS ≥ 50 %), stavu HPV a výkonnostného stavu podľa ECOG a následne randomizovaní (1:1) na podávanie buď pembrolizumabu v dávke 200 mg každé 3 týždne (n = 247) alebo jednej z troch štandardných terapií (n = 248): metotrexát 40 mg/m 2 jedenkrát týždenne (n = 64), docetaxel 75 mg/m 2 jedenkrát každé 3 týždne (n = 99) alebo cetuximab v úvodnej dávke 400 mg/m 2 a následne 250 mg/m 2 jedenkrát týždenne (n = 71). Ak bol pacient klinicky stabilizovaný a skúšajúci zhodnotil, že liečba preňho predstavuje klinický prínos, liečba mohla pokračovať aj po progresii ochorenia. Zo štúdie boli vyradení pacienti s karcinómom nosohltana, aktívnym autoimunitným ochorením, ktoré vyžadovalo systémovú liečbu v priebehu dvoch rokov pred začiatkom liečby; zdravotným stavom, ktorý vyžadoval imunosupresiu alebo pacienti, ktorí boli v minulosti liečení 3 alebo viacerými systémovými režimami na liečbu rekurentného a/alebo metastatického HNSCC. Zhodnotenie stavu nádoru sa vykonávalo po 9 týždňoch, potom každých 6 týždňov až do 52. týždňa, následne každých 9 týždňov až do 24. mesiaca. Spomedzi 495 pacientov v štúdii KEYNOTE-040 129 (26 %) malo nádory, ktoré vykazovali expresiu PD-L1 s TPS ≥ 50 % stanoveného diagnostickou súpravou PD-L1 IHC 22C3 pharmDx TM . Východiskové charakteristiky u týchto 129 pacientov zahŕňali: medián veku 62 rokov (40 % vo veku 65 rokov alebo starší); 81 % mužov; 78 % bielej, 11 % ázijskej a 2 % čiernej rasy; 23 % s výkonnostným stavom podľa ECOG 0 alebo 77 % s výkonnostným stavom podľa ECOG 1; a 19 % s nádormi pozitívnymi na HPV. Šesťdesiatsedem percent (67 %) pacientov malo ochorenie v štádiu M1 a väčšina mala ochorenie v štádiu IV (štádium IV 32 %, štádium IVa 14 %, štádium IVb 4 % a štádium IVc 44 %). U šestnásť percent (16 %) došlo k progresii ochorenia po neoadjuvantnej alebo adjuvantnej chemoterapii obsahujúcej platinu a 84 % v minulosti dostávalo 1 – 2 systémové režimy na liečbu metastatického ochorenia. Primárnym ukazovateľom účinnosti bolo OS v ITT populácii. Pomer rizika pre OS bol po počiatočnej analýze 0,82 (95 % IS: 0,67; 1,01) s jednostrannou hodnotou p 0,0316. Medián OS bol 8,4 mesiacov pre pembrolizumab v porovnaní so 7,1 mesiacov pre štandardnú liečbu. Kľúčové ukazovatele účinnosti v populácii s hodnotou TPS ≥ 50 % sú zhrnuté v tabuľke 35. Kaplanova-Meierova krivka OS v populácii s hodnotou TPS ≥ 50 % je znázornená na obrázku 31. Tabuľka 35: Účinnosť pembrolizumabu v dávke 200 mg každé 3 týždne u pacientov s HNSCC s hodnotou TPS ≥ 50 % v štúdii KEYNOTE-040, ktorí boli v minulosti liečení chemoterapiou obsahujúcou platinu Cieľový ukazovateľ Pembrolizumab 200 mg každé 3 týždnen = 64 Štandardná liečba * n = 65 OS Počet (%) pacientov s výskytom udalosti 41 (64 %) 56 (86 %) Pomer rizika † (95 % IS) 0,53 (0,35; 0,81) Hodnota p ‡ 0,001 Medián v mesiacoch (95 % IS) 11,6 (8,3; 19,5) 6,6 (4,8; 9,2) PFS § Počet (%) pacientov s výskytom udalosti 52 (81 %) 58 (89 %) Pomer rizika † (95 % IS) 0,58 (0,39; 0,86) Hodnota p ‡ 0,003 Medián v mesiacoch (95 % IS) 3,5 (2,1; 6,3) 2,1 (2,0; 2,4) Miera (%) po 6 mesiacoch (95 % IS) 40,1 (28,1; 51,9) 17,1 (8,8; 27,7) Miera objektívnej odpovede § ORR % (95 % IS) 26,6 (16,3; 39,1) 9,2 (3,5; 19,0) Hodnota p ¶ 0,0009 Úplná odpoveď 5% 2% Čiastočná odpoveď 22% 8% Stabilizované ochorenie 23% 23% Dĺžka trvania odpovede §,# Medián v mesiacoch (rozsah) Nedosiahla sa (2,7; 13,8+) 6,9 (4,2; 18,8) Počet (% Þ ) pacientov s trvaním ≥ 6 mesiacov 9 (66 %) 2 (50 %) * Metotrexát, docetaxel alebo cetuximab † Pomer rizika (pembrolizumab v porovnaní so štandardnou liečbou) na základe stratifikovaného Coxovho modelu proporcionálneho rizika ‡ Jednostranná hodnota p na základe log-rank testu § Posúdené BICR s použitím RECIST 1.1 ¶ Na základe metódy podľa Miettinena a Nurminena # Na základe pacientov s najlepšou objektívnou odpoveďou ako potvrdenou úplnou alebo čiastočnou odpoveďou Þ Na základe Kaplanových-Meierových odhadov Obrázok 31: Kaplanova-Meierova krivka celkového prežívania podľa liečebnej skupiny u pacientov s expresiou PD-L1 (TPS ≥ 50 %) v štúdii KEYNOTE-040 Liečebná skupina Miera OS v 12. mes. HR (95 % IS) Hodnota p Pembrolizumab Štandardná liečba 47 % 25 % 0,53 (0,35; 0,81) 0,00136 100 90 80 Celkové prežívanie (%) 70 60 50 40 30 20 10 0 0 5 10 15 20 25 Čas v mesiacoch Počet v riziku Pembrolizumab: 64 49 35 19 7 1 Štandardná liečba 65 38 22 9 2 0 Karcinóm z renálnych buniek KEYNOTE-426: Kontrolovaná štúdia kombinovanej liečby s axitinibom u pacientov s RCC, ktorí neboli v minulosti liečení Účinnosť pembrolizumabu v kombinácii s axitinibom sa skúmala v randomizovanej, multicentrickej, otvorenej, aktívne kontrolovanej štúdii KEYNOTE-426 vykonanej u pacientov s pokročilým RCC s komponentom svetlých buniek, bez ohľadu na stav expresie PD-L1 v nádore a kategórie rizikových skupín podľa IMDC (International Metastatic RCC Database Consortium). Zo štúdie boli vyradení pacienti s autoimunitným ochorením alebo zdravotným stavom, ktorý vyžadoval imunosupresiu. Randomizácia bola stratifikovaná podľa rizikových kategórií (priaznivé riziko oproti intermediálne riziko oproti nepriaznivé riziko) a geografickej oblasti (Severná Amerika oproti Západná Európa oproti „zvyšok sveta“). Pacienti boli randomizovaní (1:1) do jednej z nasledujúcich liečebných skupín: pembrolizumab 200 mg intravenózne každé 3 týždne v kombinácii s axitinibom 5 mg perorálne dvakrát denne. U pacientov, ktorí znášali axitinib 5 mg dvakrát denne počas 2 po sebe nasledujúcich liečebných cyklov (t.j. 6 týždňov) bez akýchkoľvek nežiaducich udalostí súvisiacich s liečbou axitinibom stupňa > 2 a s dostatočne kontrolovaným krvným tlakom ≤ 150/90 mmHg, bola povolená eskalácia dávky axitinibu na 7 mg dvakrát denne. Eskalácia dávky axitinibu na 10 mg dvakrát denne bola povolená pri použití rovnakých kritérií. Na zvládnutie toxicity sa mohla liečba axitinibom prerušiť alebo sa mohla znížiť jeho dávka na 3 mg dvakrát denne a následne na 2 mg dvakrát denne. sunitinib 50 mg perorálne jedenkrát denne počas 4 týždňov a následne 2 týždne bez liečby. Liečba pembrolizumabom a axitinibom pokračovala až do progresie ochorenia definovanej podľa RECIST 1.1 na základe overenia pomocou BICR alebo potvrdenia skúšajúcim, do neakceptovateľnej toxicity alebo, v prípade pembrolizumabu, maximálne po dobu 24 mesiacov. Podávanie pembrolizumabu a axitinibu bolo povolené nad rámec progresie ochorenia definovanej podľa RECIST, ak bol pacient klinicky stabilizovaný a na základe stanovenia skúšajúceho preňho liečba predstavovala klinický prínos. Zhodnotenie stavu nádoru sa vykonávalo na začiatku, po randomizácii v 12. týždni, potom každých 6 týždňov až do 54. týždňa a následne každých 12 týždňov. Celkovo bolo randomizovaných 861 pacientov. Charakteristiky študovanej populácie boli: medián veku 62 rokov (rozsah: 26 až 90); 38 % vo veku 65 rokov alebo starší; 73 % mužov; 79 % bielej a 16 % ázijskej rasy; 80 % malo výkonnostné skóre podľa Karnofského (Karnofsky Performance Score, KPS) 90 – 100 a 20 % malo KPS 70 – 80; distribúcia pacientov na základe rizikových kategórií podľa IMDC bola 31 % priaznivé, 56 % intermediálne a 13 % nepriaznivé riziko. Primárnymi ukazovateľmi účinnosti boli OS a PFS (posúdené BICR s použitím RECIST 1.1). Sekundárnymi ukazovateľmi účinnosti boli ORR a dĺžka trvania odpovede posúdené BICR s použitím RECIST 1.1. V štúdii sa v jej vopred špecifikovanej predbežnej analýze u pacientov randomizovaných do skupiny s kombinovanou liečbou pembrolizumabom v porovnaní so sunitinibom preukázalo štatisticky významné zlepšenie OS (HR 0,53; 95 % IS: 0,38; 0,74; hodnota p = 0,00005) a PFS (HR 0,69; 95 % IS: 0,56; 0,84; hodnota p = 0,00012). Kľúčové ukazovatele účinnosti sú zhrnuté v tabuľke 36 a Kaplanove-Meierove krivky OS a PFS založené na finálnej analýze s mediánom času sledovania 37,7 mesiacov sú znázornené na obrázkoch 32 a 33. Tabuľka 36: Výsledky účinnosti v štúdii KEYNOTE-426 Cieľový ukazovateľ Pembrolizumab axitinibn = 432 Sunitinib n = 429 OS Počet (%) pacientov s výskytom udalosti 193 (45 %) 225 (52 %) Medián v mesiacoch (95 % IS) 45,7 (43,6; NA) 40,1 (34,3; 44,2) Pomer rizika * (95 % IS) 0,73 (0,60; 0,88) Hodnota p † 0,00062 PFS ‡ Počet (%) pacientov s výskytom udalosti 286 (66 %) 301 (70 %) Medián v mesiacoch (95 %IS) 15,7 (13,6; 20,2) 11,1 (8,9; 12,5) Pomer rizika * (95 % IS) 0,68 (0,58; 0,80) Hodnota p † < 0,00001 Miera objektívnej odpovede ORR § % (95 % IS) 60 (56, 65) 40 (35, 44) Úplná odpoveď 10 % 3 % Čiastočná odpoveď 50 % 36 % Hodnota p ¶ < 0,0001 Dĺžka trvania odpovede Medián v mesiacoch (rozsah) 23,6 (1,4+; 43,4+) 15,3 (2,3; 42,8+) Počet (% # ) pacientovs trvaním ≥ 30 mesiacov 87 (45 %) 29 (32 %) * Na základe stratifikovaného Coxovho modelu proporcionálneho rizika † Nominálna hodnota p na základe stratifikovaného log-rank testu ‡ Posúdené BICR s použitím RECIST 1.1 § Na základe pacientov s najlepšou objektívnou odpoveďou ako potvrdenou úplnou alebo čiastočnou odpoveďou ¶ Nominálna hodnota p na základe metódy podľa Miettinena a Nurminena stratifikovanej na základe rizikových skupín podľa IMDC a geografickej oblasti. Vo vopred špecifikovanej predbežnej analýze ORR (medián času sledovania 12,8 mesiacov) sa pre ORR pri porovnaní pembrolizumabu plus axitinib so sunitibom dosiahla štatisticky významná superiorita s hodnotou p < 0,0001 # Na základe Kaplanovho-Meierovho odhadu NA = nie je k dispozícii Obrázok 32: Kaplanova-Meierova krivka celkového prežívania podľa liečebnej skupiny v štúdii KEYNOTE-426 (populácia podľa liečebného zámeru) Celkové prežívanie (%) Liečebná skupina Miera OS v 12. mes. Miera OS v 36. mes. HR (95 % IS) Hodnota p Pembrolizumab + axitinib 90 % 63 % 0,73 (0,60; 0,88) 0,00062 Sunitinib 79 % 54 % Počet v riziku Pembrolizumab + axitinib Sunitinib Čas v mesiacoch Obrázok 33: Kaplanova-Meierova krivka prežívania bez progresie podľa liečebnej skupiny v štúdii KEYNOTE-426 (populácia podľa liečebného zámeru) Prežívanie bez progresie (%) Liečebná skupina Miera PFS v 12. mes. Miera PFS v 36. mes. HR (95 % IS) Hodnota p Pembrolizumab + axitinib 60 % 29 % 0,68 (0,58; 0,80) < 0,00001 Sunitinib 47 % 15 % Čas v mesiacoch Počet v riziku Pembrolizumab + axitinib Sunitinib V štúdii KEYNOTE-426 sa vykonali podskupinové analýzy u pacientov, ktorí mali hodnotu PD-L1 CPS ≥ 1 [kombinácia pembrolizumab/axitinib: n = 243 (56 %) oproti sunitinibu: n = 254 (59 %)] a PD-L1 CPS < 1 [kombinácia pembrolizumab/axitinib: n = 167 (39 %) oproti sunitinibu: n = 158 (37 %)]. Pozorovali sa prínosy týkajúce sa OS a PFS bez ohľadu na hladinu expresie PD-L1. Štúdia KEYNOTE-426 nebola dizajnovaná na vyhodnotenie účinnosti v jednotlivých podskupinách. Ukazovatele účinnosti na základe rizikovej kategórie podľa IMDC založené na finálnej analýze OS pri mediáne sledovania 37,7 mesiacov sú zhrnuté v tabuľke 37. Tabuľka 37: Výsledky účinnosti v štúdii KEYNOTE-426 na základe rizikovej kategórie podľa IMDC Cieľovýukazovateľ * Pembrolizumab + axitinibn = 432 Sunitinib n = 429 Pembrolizumab + axitinib oproti sunitinibu OS Miera OS v 12. mesiaci, % (95 % IS) OS HR (95 % IS) Priaznivé riziko 95,6 (90,5; 98,0) 94,6 (89,0; 97,4) 1,17 (0,76; 1,80) Intermediálne riziko 90,7 (86,2; 93,8) 77,6 (71,8; 82,3) 0,67 (0,52; 0,86) Nepriaznivé riziko 69,6 (55,8; 79,9) 45,1 (31,2; 58,0) 0,51 (0,32; 0,81) PFS Medián (95 % IS), mesiace PFS HR (95 % IS) Priaznivé riziko 20,7 (15,2; 28,9) 17,8 (12,5; 20,7) 0,76 (0,56; 1,03) Intermediálne riziko 15,3 (12,5; 20,8) 9,7 (8,0; 12,4) 0,69 (0,55; 0,86) Nepriaznivé riziko 4,9 (2,8; 12,4) 2,9 (2,7; 4,2) 0,53 (0,33; 0,84) Potvrdená ORR % (95 % IS) Rozdiel ORR, % (95 % IS) Priaznivé riziko 68,8 (60,4; 76,4) 50,4 (41,5; 59,2) 18,5 (6,7; 29,7) Intermediálne riziko 60,5 (54,0; 66,8) 39,8 (33,7; 46,3) 20,7 (11,8; 29,2) Nepriaznivé riziko 39,3 (26,5; 53,2) 11,5 (4,4; 23,4) 27,7 (11,7; 42,8) * n (%) pre priaznivú, intermediálnu a nepriaznivú rizikovú kategóriu pre pembrolizumab/axitinib oproti sunitinibu boli: 138 (32 %) oproti 131 (31 %); 238 (55 %) oproti 246 (57 %); 56 (13 %) oproti 52 (12 %), v uvedenom poradí. KEYNOTE-581 (CLEAR): Kontrolovaná štúdia kombinovanej liečby s lenvatinibom u pacientov s RCC, ktorí neboli v minulosti liečení Účinnosť pembrolizumabu v kombinácii s lenvatinibom sa skúmala v multicentrickej, otvorenej, randomizovanej štúdii KEYNOTE-581 (CLEAR) vykonanej u 1 069 pacientov s pokročilým RCC s komponentom svetlých buniek vrátane iných histologických charakteristík ako je sarkomatoidný a papilárny typ v podmienkach liečby prvej línie. Pacienti boli zaradení do štúdie bez ohľadu na stav expresie PD-L1 v nádore. Zo štúdie boli vyradení pacienti s aktívnym autoimunitným ochorením alebo zdravotným stavom, ktorý vyžadoval imunosupresiu. Randomizácia bola stratifikovaná podľa geografickej oblasti (Severná Amerika oproti Západná Európa oproti „zvyšok sveta“) a prognostických skupín podľa MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) (priaznivá oproti intermediálna oproti nepriaznivá). Pacienti boli randomizovaní (1:1:1) do jednej z nasledujúcich liečebných skupín: pembrolizumab 200 mg intravenózne každé 3 týždne až do 24 mesiacov v kombinácii s lenvatinibom 20 mg perorálne jedenkrát denne. lenvatinib 18 mg perorálne jedenkrát denne v kombinácii s everolimom 5 mg perorálne jedenkrát denne. sunitinib 50 mg perorálne jedenkrát denne počas 4 týždňov, následne 2 týždne bez liečby. Liečba pokračovala až do neakceptovateľnej toxicity alebo progresie ochorenia stanovenej skúšajúcim a potvrdenej BICR s použitím RECIST 1.1. Podávanie pembrolizumabu s lenvatinibom bolo povolené nad rámec progresie ochorenia definovanej podľa RECIST, ak bol pacient klinicky stabilizovaný a na základe stanovenia skúšajúceho preňho liečba predstavovala klinický prínos. Liečba pembrolizumabom pokračovala maximálne po dobu 24 mesiacov; v liečbe lenvatinibom sa však mohlo pokračovať nad rámec 24 mesiacov. Zhodnotenie stavu nádoru sa vykonalo na začiatku a následne každých 8 týždňov. Východiskové charakteristiky študovanej populácie (355 pacientov v skupine s pembrolizumabom a lenvatinibom a 357 v skupine so sunitinibom) boli: medián veku 62 rokov (rozsah: 29 až 88 rokov), 41 % vo veku 65 rokov alebo starší; 74 % mužov; 75 % bielej, 21 % ázijskej, 1 % čiernej a 2 % inej rasy; 17 % pacientov malo východiskové KPS 70 až 80 a 83 % pacientov malo východiskové KPS 90 až 100; distribúcia pacientov na základe rizikových kategórií podľa IMDC bola 33 % priaznivé, 56 % intermediálne a 10 % nepriaznivé riziko a na základe prognostických skupín podľa MSKCC bola 27 % priaznivá, 64 % intermediálna a 9 % nepriaznivá prognóza. Metastatické ochorenie bolo prítomné u 99 % pacientov a lokálne pokročilé ochorenie bolo prítomné u 1 %. Častými miestami metastáz u pacientov boli pľúca (69 %), lymfatická uzlina (46 %) a kosť (26 %). Primárnym ukazovateľom účinnosti bolo PFS na základe BICR s použitím RECIST 1.1. Kľúčové sekundárne ukazovatele účinnosti zahŕňali OS a ORR. V štúdii sa v rámci vopred špecifikovanej predbežnej analýzy s mediánom času sledovania pre prežívanie 26,5 mesiacov a mediánom dĺžky trvania liečby pre pembrolizumab plus lenvatinib 17,0 mesiacov preukázali štatisticky významné zlepšenia PFS (HR 0,39; 95 % IS 0,32; 0,49; hodnota p < 0,0001), OS (HR 0,66; 95 % IS 0,49; 0,88; hodnota p 0,0049) a ORR (71 %; [95 % IS 66, 76] oproti 36 %; [95 % IS 31, 41]; hodnota p < 0,0001) u pacientov randomizovaných na liečbu pembrolizumabom v kombinácii s lenvatinibom v porovnaní so sunitinibom. Primárna analýza OS nebola upravená s ohľadom na následné liečby. Výsledky účinnosti v štúdii KEYNOTE-581 (CLEAR) v rámci protokolom špecifikovanej finálnej analýzy s mediánom času sledovania 49,4 mesiacov sú zhrnuté v tabuľke 38 a na obrázkoch 34 a 35. Výsledky PFS boli konzistentné naprieč vopred špecifikovanými podskupinami, prognostickými skupinami podľa MSKCC a stavom expresie PD-L1 v nádore. Výsledky účinnosti na základe prognostickej skupiny podľa MSKCC sú zhrnuté v tabuľke 39. Tabuľka 38: Výsledky účinnosti v štúdii KEYNOTE-581 (CLEAR) Cieľový ukazovateľ Pembrolizumab 200 mg každé3 týždnea lenvatinib n = 355 Sunitinibn = 357 PFS * Počet (%) pacientov s výskytom udalosti (%) 207 (58 %) 214 (60 %) Medián v mesiacoch (95 % IS) 23,9 (20,8; 27,7) 9,2 (6,0; 11,0) Pomer rizika † (95 % IS) 0,47 (0,38; 0,57) Hodnota p ‡ < 0,0001 OS Počet (%) pacientov s výskytom udalosti 149 (42 %) 159 (45 %) Medián v mesiacoch (95 % IS) 53,7 (48,7; NR) 54,3 (40,9; NR) Pomer rizika † (95 % IS) 0,79 (0,63; 0,99) Hodnota p ‡ 0,0424 Miera objektívnej odpovede ORR § % (95 % IS) 71 % (66,6; 76,0) 37 % (31,7; 41,7) Úplná odpoveď 18 % 5 % Čiastočná odpoveď 53 % 32 % Hodnota p ¶ < 0,0001 Dĺžka trvania odpovede # Medián v mesiacoch (rozsah) 26,7 (1,64+; 55,92+) 14,7 (1,64+; 54,08+) * Primárna analýza PFS zahŕňala cenzúru novej protirakovinovej liečby. Výsledky PFS s cenzúrou novej protirakovinovej liečby a bez nej boli konzistentné † Na základe stratifikovaného Coxovho modelu proporcionálneho rizika ‡ Nominálna hodnota p, dvojstranná na základe stratifikovaného log-rank testu § Odpoveď: najlepšia objektívna odpoveď ako potvrdená úplná odpoveď alebo čiastočná odpoveď ¶ Nominálna dvojstranná hodnota p na základe stratifikovaného Cochranovho-Mantelovho- Haenszelovho (CMH) testu. V skoršej vopred špecifikovanej finálnej analýze ORR (medián času sledovania 17,3 mesiacov) sa pre ORR pri porovnaní pembrolizumabu plus lenvatinib so sunitinibom dosiahla štatisticky významná superiorita (pomer šancí: 3,84 [95 % IS: 2,81; 5,26], hodnota p < 0,0001) # Na základe Kaplanovho-Meierovho odhadu NR = nedosiahlo sa Finálna analýza OS nebola upravená s ohľadom na následné liečby, pričom 195/357 (54,6 %) pacientov v skupine so sunitinibom a 56/355 (15,8 %) pacientov v skupine s pembrolizumabom plus lenvatinib dostávalo následnú anti-PD-1/PD-L1 liečbu. Prežívanie bez progresie (%) Obrázok 34: Kaplanova-Meierova krivka prežívania bez progresie podľa liečebnej skupiny v štúdii KEYNOTE-581 (CLEAR) Liečebná skupina Miera PFS v 24. mes. Miera PFS v 36. mes. HR (95 % IS) Pembrolizumab + lenvatinib 49 % 37 % 0,47 (0,38; 0,57) Sunitinib 23 % 18 % Čas v mesiacoch Počet v riziku Pembrolizumab + lenvatinib Sunitinib Obrázok 35: Kaplanova-Meierova krivka celkového prežívania podľa liečebnej skupiny v štúdii KEYNOTE-581 (CLEAR) Celkové prežívanie (%) Liečebná skupina Miera OS v 24. mes. Miera OS v 36. mes. HR (95 % IS) Pembrolizumab + lenvatinib 80 % 66 % 0,79 (0,63; 0,99) Sunitinib 70 % 60 % Čas v mesiacoch Počet v riziku Pembrolizumab + lenvatinib Sunitinib Štúdia KEYNOTE-581 (CLEAR) nebola dizajnovaná na hodnotenie účinnosti v jednotlivých podskupinách. Podskupinové analýzy boli vykonané podľa prognostickej skupiny podľa MSKCC. Ukazovatele účinnosti podľa prognostickej skupiny podľa MSKCC na základe finálnej analýzy OS pri mediáne času sledovania 49,4 mesiacov sú zhrnuté v tabuľke 39. Tabuľka 39: Výsledky účinnosti v štúdii KEYNOTE-581 (CLEAR) podľa prognostickej skupiny podľa MSKCC Pembrolizumab + lenvatinib(n = 355) Sunitinib (n = 357) Pembrolizumab + lenvatinib oproti sunitinibu Početpacientov Početudalostí Početpacientov Početudalostí Prežívanie bez progresie (PFS) podľa BICR * PFS HR (95 % IS) Priaznivá 96 56 97 65 0,46 (0,32; 0,67) Intermediálna 227 129 228 130 0,51 (0,40; 0,65) Nepriaznivá 32 22 32 19 0,18 (0,08; 0,42) Celkové prežívanie (OS) * OS HR (95 % IS) Priaznivá 96 27 97 31 0,89 (0,53; 1,50) Intermediálna 227 104 228 108 0,81 (0,62; 1,06) Nepriaznivá 32 18 32 20 0,59 (0,31; 1,12) * Medián sledovania: 49,4 mesiacov (ukončenie zberu údajov – 31. júla 2022) KEYNOTE-B61: Otvorená štúdia fázy IIs jedným ramenom Pre liečbu prvej línie pembrolizumabom (400 mg každých 6 týždňov) v kombinácii s lenvatinibom (20 mg jedenkrát denne) u pacientov s pokročilým alebo metastatickým RCC s nesvetlobunkovou histológiou (n = 158), vrátane 59 % s papilárnou, 18 % s chromofóbnou, 4 % s translokačnou, 1 % s medulárnou, 13 % s neklasifikovanou a 6 % s inou histológiou, sú dostupné dodatočné údaje z otvorenej štúdie fázy II s jedným ramenom, KEYNOTE-B61. ORR bola 50,6 % (95 % IS: 42,6; 58,7) a medián dĺžky trvania odpovede bol 19,5 mesiacov (95 % IS: 15,3; NR). KEYNOTE-564: Placebom kontrolovaná štúdia adjuvantnej liečby u pacientov s resekciou RCC Účinnosť pembrolizumabu v adjuvantnej liečbe RCC sa skúmala v multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii KEYNOTE-564 u 994 pacientov so zvýšeným rizikom rekurencie definovaným ako stredne vysoké alebo vysoké riziko alebo s M1 bez akéhokoľvek dôkazu ochorenia (no evidence of disease, NED). Kategória so stredne vysokým rizikom zahŕňala: pT2 s charakteristikami 4. stupňa alebo sarkomatoidnými charakteristikami; pT3, akéhokoľvek stupňa bez nodálneho postihnutia (N0) alebo vzdialených metastáz (M0). Kategória s vysokým rizikom zahŕňala: pT4, akéhokoľvek stupňa s N0 a M0; akýkoľvek pT (primárny nádor [primary tumour]), akéhokoľvek stupňa s nodálnym postihnutím a M0. Kategória M1 NED zahŕňala pacientov s metastatickým ochorením, ktorí podstúpili úplnú resekciu primárnych a metastatických lézií. Pacienti museli podstúpiť čiastočnú nefroprotektívnu alebo radikálnu úplnú nefrektómiu (a úplnú resekciu solídnej, izolovanej metastatickej lézie (lézií) mäkkých tkanív u účastníkov s M1 NED) s negatívnymi okrajmi chirurgického miesta ≥ 4 týždne pred časom skríningu. Zo štúdie boli vyradení pacienti s aktívnym autoimunitným ochorením alebo zdravotným stavom, ktorý vyžadoval imunosupresiu. Pacienti s RCC s komponentom svetlých buniek boli randomizovaní (1:1) na podávanie pembrolizumabu v dávke 200 mg každé 3 týždne (n = 496) alebo placeba (n = 498) po dobu až 1 roku až do rekurencie ochorenia alebo neakceptovateľnej toxicity. Randomizácia bola stratifikovaná podľa stavu metastáz (M0, M1 NED) a v rámci skupiny s M0 bola ďalej stratifikovaná na základe výkonnostného stavu podľa ECOG (0, 1) a geografickej oblasti (USA, iná oblasť ako USA). Počnúc od randomizácie pacienti podstupovali zobrazovacie vyšetrenie každých 12 týždňov počas prvých 2 rokov, potom každých 16 týždňov od 3. do 5. roku a následne každých 24 týždňov ročne. Východiskové charakteristiky u 994 pacientov boli: medián veku 60 rokov (rozsah: 25 až 84), 33 % vo veku 65 rokov alebo starší; 71 % mužov; 85 % s výkonnostným stavom podľa ECOG 0 a 15 % s výkonnostným stavom podľa ECOG 1. Deväťdesiatštyri percent bolo N0; 83 % nemalo žiadne sarkomatoidné charakteristiky; 86 % bolo pT2 s charakteristikami 4. stupňa alebo sarkomatoidnými charakteristikami alebo pT3; 8 % bolo pT4 alebo s nodálnym postihnutím a 6 % bolo M1 NED. Východiskové a demografické charakteristiky boli medzi skupinami s pembrolizumabom a placebom vo všeobecnosti porovnateľné. Primárnym ukazovateľom účinnosti bolo prežívanie bez ochorenia (DFS) podľa hodnotenia skúšajúceho. Kľúčovým sekundárnym ukazovateľom bolo OS. V štúdii sa preukázali štatisticky významné zlepšenia DFS a OS u pacientov randomizovaných v skupine s pembrolizumabom v porovnaní s placebom. V rámci vopred špecifikovanej predbežnej analýzy s mediánom času sledovania 23,9 mesiacov bol HR pre DFS 0,68 (95 % IS: 0,53; 0,87; hodnota p = 0,0010). Výsledky účinnosti s mediánom času sledovania 55,8 mesiacov sú zhrnuté v tabuľke 40 a na obrázkoch 36 a 37. Tabuľka 40: Výsledky účinnosti v štúdii KEYNOTE-564 Cieľový ukazovateľ Pembrolizumab 200 mg každé3 týždnen = 496 Placebon = 498 DFS Počet (%) pacientovs výskytom udalosti 174 (35 %) 224 (45 %) Medián v mesiacoch (95 % IS) NR (NR, NR) NR (54,9; NR) Pomer rizika * (95 % IS) 0,72 (0,59; 0,87) OS Počet (%) pacientovs výskytom udalosti 55 (11 %) 86 (17 %) Medián v mesiacoch (95 % IS) NR (NR, NR) NR (NR, NR) Pomer rizika * (95 % IS) 0,62 (0,44; 0,87) Hodnota p † 0,0024 * Na základe stratifikovaného Coxovho modelu proporcionálneho rizika † Jednostranná hodnota p na základe stratifikovaného log-rank testu NR = nedosiahol sa Obrázok 36: Kaplanova-Meierova krivka prežívania bez ochorenia podľa liečebnej skupiny Prežívanie bez ochorenia (%) v štúdii KEYNOTE-564 (populácia podľa liečebného zámeru) Pembrolizumab 78 % 65 % 0,72 (0,59; 0,87) Placebo 67 % 57 % Liečebná skupina Miera DFS v 24. mes. Miera DFS v 48. mes. HR (95 % IS) Čas v mesiacoch Počet v riziku Pembrolizumab Placebo Obrázok 37: Kaplanova-Meierova krivka celkového prežívania podľa liečebnej skupiny v štúdii Celkové prežívanie (%) KEYNOTE-564 (populácia podľa liečebného zámeru) Liečebná skupina Pembrolizumab Placebo Miera OS v 24. mes. Miera OS v 48. mes. HR (95 % IS) Hodnota p 96 % 94 % 91 % 0,62 (0,44; 0,87) 0,0024 86 % Čas v mesiacoch Počet v riziku Pembrolizumab Placebo MSI-H alebo dMMR karcinómy Kolorektálny karcinóm KEYNOTE-177: Kontrolovaná štúdia u pacientov s MSI-H alebo dMMR CRC, ktorí neboli v minulosti liečenípre metastatické ochorenie Účinnosť pembrolizumabu sa skúmala v multicentrickej, randomizovanej, otvorenej, aktívne kontrolovanej štúdii KEYNOTE-177, ktorá zahŕňala pacientov s metastatickým MSI-H alebo dMMR CRC, ktorý nebol v minulosti liečený. Stav MSI alebo MMR (oprava chybne spárovaných báz) v nádore bol stanovený lokálne s použitím polymerázovej reťazovej reakcie (polymerase chain reaction, PCR) alebo IHC, v uvedenom poradí. Zo štúdie boli vyradení pacienti s autoimunitným ochorením alebo zdravotným stavom, ktorý vyžadoval imunosupresiu. Pacienti boli randomizovaní (1:1) na podávanie pembrolizumabu 200 mg intravenózne každé 3 týždne alebo jedného z nasledujúcich režimov chemoterapie podľa výberu skúšajúceho, podávaného intravenózne každé 2 týždne: mFOLFOX6 (oxaliplatina, leukovorín a FU) alebo mFOLFOX6 v kombinácii buď s bevacizumabom alebo cetuximabom: Oxaliplatina 85 mg/m 2 , leukovorín 400 mg/m 2 (alebo levoleukovorín 200 mg/m 2 ) a FU 400 mg/m 2 ako bolus v 1. deň, následne FU 2 400 mg/m 2 počas 46 – 48 hodín. Bevacizumab 5 mg/kg bw v 1. deň alebo cetuximab 400 mg/m 2 pri prvej infúzii, následne 250 mg/m 2 týždenne. FOLFIRI (irinotekán, leukovorín a FU) alebo FOLFIRI v kombinácii buď s bevacizumabom alebo cetuximabom: Irinotekán 180 mg/m 2 , leukovorín 400 mg/m 2 (alebo levoleukovorín 200 mg/m 2 ) a FU 400 mg/m 2 ako bolus v 1. deň, následne FU 2 400 mg/m 2 počas 46 – 48 hodín. Bevacizumab 5 mg/kg bw v 1. deň alebo cetuximab 400 mg/m 2 pri prvej infúzii, následne 250 mg/m 2 týždenne. Liečba pembrolizumabom pokračovala až do progresie ochorenia definovanej podľa RECIST v1.1 na základe stanovenia skúšajúcim alebo do neakceptovateľnej toxicity. Pacienti bez progresie ochorenia liečení pembrolizumabom mohli liečbu dostávať až po dobu 24 mesiacov. Zhodnotenie stavu nádoru sa vykonávalo každých 9 týždňov. Pacientom randomizovaným na podávanie chemoterapie bola v čase progresie ochorenia poskytnutá liečba pembrolizumabom. Celkovo bolo zahrnutých 307 pacientov, ktorí boli randomizovaní na podávanie pembrolizumabu (n = 153) alebo chemoterapie (n = 154). Východiskové charakteristiky týchto pacientov boli: medián veku 63 rokov (rozsah: 24 až 93); 47 % vo veku 65 rokov alebo starší; 50 % mužov; 75 % bielej a 16 % ázijskej rasy; 52 % malo výkonnostný stav podľa ECOG 0 a 48 % malo výkonnostný stav podľa ECOG 1. Stav mutácie: 25 % BRAF V600E, 24 % KRAS/NRAS. Spomedzi 143 pacientov liečených chemoterapiou, 56 % dostávalo mFOLFOX6 s bevacizumabom alebo cetuximabom alebo bez nich a 44 % dostávalo FOLFIRI s bevacizumabom alebo cetuximabom alebo bez nich. Primárnymi ukazovateľmi účinnosti boli PFS posúdené BICR na základe RECIST v1.1 a OS. Sekundárnymi ukazovateľmi boli ORR a dĺžka trvania odpovede. V štúdii sa vo vopred špecifikovanej finálnej analýze PFS preukázalo štatisticky významné zlepšenie PFS (HR 0,60; 95 % IS 0,45; 0,80; hodnota p 0,0002) u pacientov randomizovaných v skupine s pembrolizumabom v porovnaní s chemoterapiou. Medzi pembrolizumabom a chemoterapiou sa nepozoroval žiadny štatisticky významný rozdiel v rámci finálnej analýzy OS, v ktorej 60 % pacientov, ktorí boli randomizovaní na podávanie chemoterapie, prešlo na podávanie následných anti-PD-1/PD-L1 terapií vrátane pembrolizumabu. Kľúčové ukazovatele účinnosti sú zhrnuté v tabuľke 41 a Kaplanove-Meierove krivky aktualizovaného PFS a OS na základe finálnej analýzy s mediánom času sledovania 38,1 mesiacov (rozsah: 0,2 až 58,7 mesiacov) sú znázornené na obrázkoch 38 a 39. Tabuľka 41: Výsledky účinnosti v štúdii KEYNOTE-177 Cieľový ukazovateľ Pembrolizumab 200 mg každé 3 týždnen = 153 Chemoterapia n = 154 PFS * Počet (%) pacientov s výskytom udalosti 86 (56 %) 117 (76 %) Medián v mesiacoch (95 % IS) 16,5 (5,4; 38,1) 8,2 (6,1; 10,2) Pomer rizika † (95 % IS) 0,59 (0,45; 0,79) Hodnota p ‡ 0,0001 OS § Počet (%) pacientov s výskytom udalosti 62 (41 %) 78 (51 %) Medián v mesiacoch (95 % IS) NR (49,2; NR) 36,7 (27,6; NR) Pomer rizika † (95 % IS) 0,74 (0,53; 1,03) Hodnota p § 0,0359 Miera objektívnej odpovede ORR % (95 % IS) 45 % (37,1; 53,3) 33 % (25,8; 41,1) Úplná odpoveď 13 % 4 % Čiastočná odpoveď 32 % 29 % Dĺžka trvania odpovede Medián v mesiacoch (rozsah) NR (2,3+; 53,5+) 10,6 (2,8; 48,3+) % s trvaním ≥ 24 mesiacov ¶ 84 % 34 % * S ďalšími 12 mesiacmi sledovania po vopred špecifikovanej finálnej analýze PFS † Na základe Coxovho regresného modelu ‡ Hodnota p je nominálna § Po upravení vzhľadom na multiplicitu štatisticky nevýznamné ¶ Na základe Kaplanovho-Meierovho odhadu NR = nedosiahlo sa Obrázok 38: Kaplanova-Meierova krivka prežívania bez progresie podľa liečebnej skupiny v štúdii KEYNOTE-177 (populácia podľa liečebného zámeru) Prežívanie bez progresie (%) Liečebná skupina Miera PFS v 24. mes. Miera PFS v 36. mes. HR (95 % IS) Nominálna hodnota p Pembrolizumab 48 % 42 % 0,59 (0,45; 0,79) 0,0001 Chemoterapia 20 % 11 % Čas v mesiacoch Počet v riziku Pembrolizumab Chemoterapia Obrázok 39: Kaplanova-Meierova krivka celkového prežívania podľa liečebnej skupiny v štúdii KEYNOTE-177 (populácia podľa liečebného zámeru) Celkové prežívanie (%) Liečebná skupina Miera OS v 24. mes. Miera OS v 36. mes. HR (95 % IS) Hodnota p* Pembrolizumab 68 % 61 % 0,74 (0,53; 1,03) 0,0359 Chemoterapia 60 % 50 % Čas v mesiacoch Počet v riziku Pembrolizumab Chemoterapia * Po upravení vzhľadom na multiplicitu štatisticky nevýznamné KEYNOTE-164: Otvorená štúdia u pacientov s neresekovateľným alebo metastatickým MSI-H alebo dMMR CRC, ktorí boli v minulosti liečení Účinnosť pembrolizumabu sa skúmala v multicentrickej, nerandomizovanej, otvorenej, multikohortnej štúdii fázy II, KEYNOTE-164, ktorá zahŕňala pacientov s neresekovateľným alebo metastatickým MSI-H alebo dMMR CRC, pri ktorom došlo k progresii po predchádzajúcej liečbe založenej na fluórpyrimidíne v kombinácii s irinotekánom a/alebo oxaliplatinou. Pacienti dostávali pembrolizumab 200 mg každé 3 týždne až do neakceptovateľnej toxicity alebo do progresie ochorenia. Klinicky stabilizovaným pacientom s počiatočným dôkazom progresie ochorenia sa umožnilo zotrvať v liečbe až dovtedy, kým sa nepotvrdila progresia ochorenia. Pacienti bez progresie ochorenia boli liečení až po dobu 24 mesiacov (až do 35 cyklov). Zhodnotenie stavu nádoru sa vykonávalo každých 9 týždňov. Východiskové charakteristiky medzi 124 pacientmi zahrnutými v štúdii KEYNOTE-164 boli: medián veku 56 rokov (35 % vo veku 65 rokov alebo starší); 56 % mužov; 68 % bielej, 27 % ázijskej rasy; 41 % malo výkonnostný stav podľa ECOG 0 a 59 % malo výkonnostný stav podľa ECOG 1. Dvanásť percent pacientov malo mutácie BRAF a 36 % malo mutácie RAS; 39 % nemalo stanovený stav mutácií BRAF a 34 % nemalo stanovený stav mutácií RAS. Deväťdesiatsedem percent pacientov malo ochorenie M1 a 3 % mali ochorenie M0 (lokálne pokročilé neresekovateľné). Sedemdesiatšesť percent pacientov dostávalo 2 alebo viac predchádzajúcich línií liečby. Primárnym ukazovateľom účinnosti bola ORR posúdená BICR s použitím RECIST 1.1. Sekundárne ukazovatele účinnosti zahŕňali dĺžku trvania odpovede, PFS a OS. Medián času sledovania v mesiacoch bol 37,3 (rozsah: 0,1 až 65,2). Výsledky účinnosti sú zhrnuté v tabuľke 42. Tabuľka 42: Výsledky účinnosti v štúdii KEYNOTE-164 Cieľový ukazovateľ n = 124 Miera objektívnej odpovede * ORR % (95 % IS) 34 % (25,6; 42,9) Úplná odpoveď 10 % Čiastočná odpoveď 24 % Dĺžka trvania odpovede * Medián v mesiacoch (rozsah) NR (4,4; 58,5+) % s trvaním ≥ 36 mesiacov # 92 % * Na základe pacientov s najlepšou objektívnou odpoveďou ako potvrdenou úplnou alebo čiastočnou odpoveďou # Na základe Kaplanovho-Meierovho odhadu + Znamená, že do času posledného hodnotenia ochorenia nedošlo k žiadnej progresii ochorenia NR = nedosiahlo sa Objektívne odpovede sa pozorovali bez ohľadu na stav mutácie BRAF alebo RAS. Iné ako kolorektálne karcinómy KEYNOTE-158: Otvorená štúdia u pacientov s neresekovateľným alebo metastatickým MSI-H alebo dMMR endometriálnym karcinómom, karcinómom žalúdka, tenkého čreva alebo biliárneho traktu, ktorí boli v minulosti liečení Účinnosť pembrolizumabu sa skúmala u 377 pacientov s neresekovateľnými alebo metastatickými MSI-H alebo dMMR solídnymi nádormi inými ako CRC zahrnutých v multicentrickej, nerandomizovanej, otvorenej štúdii fázy II (KEYNOTE-158), ktorá zahŕňala pacientov s endometriálnym karcinómom, karcinómom žalúdka, tenkého čreva alebo biliárneho traktu. Stav MSI alebo MMR v nádore bol stanovený prospektívne s použitím PCR alebo IHC, v uvedenom poradí. Pacienti dostávali pembrolizumab 200 mg každé 3 týždne až do neakceptovateľnej toxicity alebo do progresie ochorenia. Klinicky stabilizovaným pacientom s počiatočným dôkazom progresie ochorenia sa umožnilo zotrvať v liečbe až dovtedy, kým sa nepotvrdila progresia ochorenia. Pacienti bez progresie ochorenia boli liečení až po dobu 24 mesiacov (až do 35 cyklov). Zhodnotenie stavu nádoru sa vykonávalo každých 9 týždňov počas prvého roku, následne každých 12 týždňov. Východiskové charakteristiky medzi 83 pacientmi s endometriálnym karcinómom boli: medián veku 64 rokov (rozsah: 42 až 86), 46 % vo veku 65 rokov alebo starší; 84 % bielej, 6 % ázijskej a 4 % čiernej rasy; výkonnostný stav podľa ECOG 0 (46 %) a 1 (54 %). Deväťdesiatosem percent pacientov malo ochorenie M1 a 2 % mali ochorenie M0. Štyridsaťsedem percent pacientov dostávalo 2 alebo viac predchádzajúcich línií liečby. Východiskové charakteristiky medzi 67 pacientmi s karcinómom žalúdka boli: medián veku 68 rokov (rozsah: 41 až 89), 61 % vo veku 65 rokov alebo starší; 64 % mužov; 61 % bielej, 25 % ázijskej rasy; výkonnostný stav podľa ECOG 0 (43 %) a 1 (57 %). Všetci pacienti mali ochorenie M1. Štyridsaťpäť percent pacientov dostávalo 2 alebo viac predchádzajúcich línií liečby. Východiskové charakteristiky medzi 33 pacientmi s karcinómom tenkého čreva boli: medián veku 60 rokov (rozsah: 21 až 78), 39 % vo veku 65 rokov alebo starší; 58 % mužov; 85 % bielej, 9 % ázijskej rasy; výkonnostný stav podľa ECOG 0 (52 %) a 1 (48 %). Deväťdesiatsedem percent pacientov malo ochorenie M1 a 3 % mali ochorenie M0. Tridsaťtri percent pacientov dostávalo 2 alebo viac predchádzajúcich línií liečby. Histológia nádoru bola u všetkých pacientov adenokarcinóm. Východiskové charakteristiky medzi 22 pacientmi s karcinómom biliárneho traktu boli: medián veku 61 rokov (rozsah: 40 až 77), 41 % vo veku 65 rokov alebo starší; 73 % mužov; 91 % bielej, 9 % ázijskej rasy; výkonnostný stav podľa ECOG 0 (45 %) a 1 (55 %); 82 % malo ochorenie M1 a 18 % malo ochorenie M0. Štyridsaťjeden percent pacientov dostávalo 2 alebo viac predchádzajúcich línií liečby. Primárnym ukazovateľom účinnosti bola ORR posúdená BICR s použitím RECIST 1.1. Sekundárne ukazovatele účinnosti zahŕňali dĺžku trvania odpovede, PFS a OS. Medián času sledovania v mesiacoch bol 53,5 (rozsah: 1,5 až 99,4) pre endometriálny karcinóm, 12,9 (rozsah: 1,0 až 102,6) pre karcinóm žalúdka, 39,4 (rozsah: 4,2 až 103,0) pre karcinóm tenkého čreva a 19,4 (rozsah: 1,1 až 97,1) pre karcinóm biliárneho traktu. Výsledky účinnosti sú zhrnuté v tabuľke 43. Tabuľka 43: Výsledky účinnosti v štúdii KEYNOTE-158 Cieľový ukazovateľ Endometriálny karcinómn = 83 Karcinóm žalúdka ¶ n = 65 Karcinómtenkého čreva ¶ n = 32 Karcinóm biliárneho traktun = 22 Miera objektívnej odpovede * ORR % (95 % IS) 52 %(40,6; 62,9) 40 %(28,0; 52,9) 63 %(43,7; 78,9) 45 %(24,4; 67,8) Úplná odpoveď 18 % 18 % 19 % 14 % Čiastočná odpoveď 34 % 22 % 44 % 32 % Dĺžka trvania odpovede * Medián v mesiacoch (rozsah) NR (2,9; 91,9+) NR (1,9+; 96,1+) NR (3,7+; 91,4+) NR (6,2; 92,1+) % s trvaním ≥ 12 mesiacov # 86 % 88 % 87 % 90 % % s trvaním ≥ 60 mesiacov # 64 % 72 % 72 % 50 % * Na základe pacientov s najlepšou objektívnou odpoveďou ako potvrdenou úplnou alebo čiastočnou odpoveďou # Na základe Kaplanovho-Meierovho odhadu + Znamená, že do času posledného hodnotenia ochorenia nedošlo k žiadnej progresii ochorenia NR = nedosiahlo sa ¶ Populácia analýzy účinnosti pozostáva z účastníkov v populácii všetkých liečených účastníkov (All Participants as Treated, APaT), ktorí boli zaradení do štúdie minimálne 26 týždňov pred dátumom ukončenia zberu údajov Ezofágový karcinóm KEYNOTE-590: Kontrolovaná štúdia kombinovanej liečby u pacientov s ezofágovým karcinómom, ktorí neboli v minulosti liečení Účinnosť pembrolizumabu v kombinácii s chemoterapiou sa skúmala v multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii KEYNOTE-590 u pacientov s lokálne pokročilým neresekovateľným alebo metastatickým ezofágovým karcinómom alebo karcinómom GEJ (typ I podľa Siewerta). Zo štúdie boli vyradení pacienti s aktívnym autoimunitným ochorením, zdravotným stavom, ktorý vyžadoval imunosupresiu alebo pacienti so známym adenokarcinómom GEJ pozitívnym na HER-2. Randomizácia bola stratifikovaná podľa histológie nádoru (skvamocelulárny karcinóm oproti adenokarcinóm), geografickej oblasti (Ázia oproti iná oblasť ako Ázia) a výkonnostného stavu podľa ECOG (0 oproti 1). Pacienti boli randomizovaní (1:1) do jednej z nasledujúcich liečebných skupín: pembrolizumab 200 mg v 1. deň každého trojtýždňového cyklu v kombinácii s cisplatinou 80 mg/m 2 i.v. v 1. deň každého trojtýždňového cyklu až do šiestich cyklov a 5-FU 800 mg/m 2 i.v. denne v 1. až 5. deň každého trojtýždňového cyklu alebo podľa lokálneho štandardu pre podávanie 5-FU. placebo v 1. deň každého trojtýždňového cyklu v kombinácii s cisplatinou 80 mg/m 2 i.v. v 1. deň každého trojtýždňového cyklu až do šiestich cyklov a 5-FU 800 mg/m 2 i.v. denne v 1. až 5. deň každého trojtýždňového cyklu alebo podľa lokálneho štandardu pre podávanie 5-FU. Liečba pembrolizumabom alebo chemoterapiou pokračovala až do neakceptovateľnej toxicity alebo progresie ochorenia alebo maximálne po dobu 24 mesiacov. Pacienti randomizovaní na podávanie pembrolizumabu mali povolené pokračovať v liečbe nad rámec prvej progresie ochorenia definovanej podľa RECIST verzie 1.1, ak bol pacient klinicky stabilizovaný až kým sa prvý rádiografický dôkaz progresie ochorenia nepotvrdil minimálne o 4 týždne neskôr v rámci opakovaného zobrazovacieho vyšetrenia. Zhodnotenie stavu nádoru sa vykonávalo každých 9 týždňov. Spomedzi 749 pacientov v štúdii KEYNOTE-590 383 (51 %) malo nádory, ktoré vykazovali expresiu PD-L1 s CPS ≥ 10 stanoveného diagnostickou súpravou PD-L1 IHC 22C3 pharmDx TM . Východiskové charakteristiky u týchto 383 pacientov boli: medián veku 63 rokov (rozsah: 28 až 89); 41 % vo veku 65 rokov alebo starší; 82 % mužov; 34 % bielej a 56 % ázijskej rasy; 43 % s výkonnostným stavom podľa ECOG 0 a 57 % s výkonnostným stavom podľa ECOG 1. Deväťdesiattri percent pacientov malo ochorenie v štádiu M1. Histológia nádoru bola u sedemdesiatpäť percent pacientov skvamocelulárny karcinóm a 25 % malo adenokarcinóm. Primárnymi ukazovateľmi účinnosti boli OS a PFS posúdené skúšajúcim podľa RECIST 1.1 pri skvamocelulárnej histológii, CPS ≥ 10 a u všetkých pacientov. V štúdii sa preukázalo štatisticky významné zlepšenie OS a PFS vo všetkých vopred špecifikovaných populáciách štúdie. U všetkých pacientov randomizovaných na podávanie pembrolizumabu v kombinácii s chemoterapiou bol v porovnaní s chemoterapiou HR pre OS 0,73 (95 % IS: 0,62 – 0,86) a HR pre PFS bol 0,65 (95 % IS: 0,55 – 0,76). Sekundárnymi ukazovateľmi účinnosti boli ORR a dĺžka trvania odpovede posúdené skúšajúcim podľa RECIST 1.1. Kľúčové ukazovatele účinnosti z vopred špecifikovanej analýzy v štúdii KEYNOTE-590 u pacientov, ktorých nádory vykazovali expresiu PD-L1 s CPS ≥ 10, vykonanej pri mediáne času sledovania 13,5 mesiacov (rozsah: 0,5 až 32,7 mesiacov) sú zhrnuté v tabuľke 44. Kaplanove-Meierove krivky OS a PFS sú znázornené na obrázkoch 40 a 41. Tabuľka 44: Výsledky účinnosti pre pembrolizumab plus chemoterapia v štúdii KEYNOTE-590 pri expresii PD-L1 (CPS ≥ 10) Cieľový ukazovateľ Pembrolizumab chemoterapia na báze cisplatiny5-FUn = 186 Štandardná liečba * n = 197 OS Počet (%) pacientov s výskytom udalosti 124 (66,7 %) 165 (83,8 %) Medián v mesiacoch † (95 % IS) 13,5 (11,1; 15,6) 9,4 (8,0; 10,7) Pomer rizika ‡ (95 % IS) 0,62 (0,49; 0,78) Hodnota p § < 0,0001 PFS ¶ Počet (%) pacientov s výskytom udalosti 140 (75,3 %) 174 (88,3 %) Medián v mesiacoch † (95 % IS) 7,5 (6,2; 8,2) 5,5 (4,3; 6,0) Pomer rizika ‡ (95 % IS) 0,51 (0,41; 0,65) Hodnota p § < 0,0001 Miera objektívnej odpovede ¶ ORR § % (95 % IS) 51,1 (43,7; 58,5) 26,9 (20,8; 33,7) Úplná odpoveď 5,9 % 2,5 % Čiastočná odpoveď 45,2 % 24,4 % Hodnota p # < 0,0001 Dĺžka trvania odpovede ¶, Þ Medián v mesiacoch (rozsah) 10,4 (1,9; 28,9+) 5,6 (1,5+; 25,0+) % s trvaním ≥ 6 mesiacov † 80,2 % 47,7 % % s trvaním ≥ 12 mesiacov † 43,7 % 23,2 % % s trvaním ≥ 18 mesiacov † 33,4 % 10,4 % * Cisplatina a 5-FU † Na základe Kaplanovho-Meierovho odhadu ‡ Na základe stratifikovaného Coxovho modelu proporcionálneho rizika § Jednostranná hodnota p na základe log-rank testu stratifikovaná podľa geografickej oblasti (Ázia oproti „zvyšok sveta“) a histológie nádoru (adenokarcinóm oproti skvamocelulárny karcinóm) a výkonnostného stavu podľa ECOG (0 oproti 1) ¶ Posúdené skúšajúcim s použitím RECIST 1.1 # Jednostranná hodnota p pre účely testovania. H0: rozdiel v % = 0 oproti H1: rozdiel v % > 0 Þ Najlepšia objektívna odpoveď ako potvrdená úplná odpoveď alebo čiastočná odpoveď V štúdii KEYNOTE-590 bolo zaradených celkovo 32 pacientov vo veku ≥ 75 rokov s PD-L1 CPS ≥ 10 (18 v skupine s kombinovanou liečbou s pembrolizumabom a 14 v kontrolnej skupine). Údaje týkajúce sa účinnosti pembrolizumabu v kombinácii s chemoterapiou sú v tejto populácii pacientov príliš obmedzené. Obrázok 40: Kaplanova-Meierova krivka celkového prežívania podľa liečebnej skupiny v štúdii Celkové prežívanie (%) KEYNOTE-590 pri expresii PD-L1 (CPS ≥ 10) Pembrolizumab + štandardná liečba 54 % 31 % 0,62 (0,49; 0,78) < 0,0001 Štandardná liečba 37 % 15 % Liečebná skupina Miera OS v 12. mes. Miera OS v 24. mes. HR (95 % IS) Hodnota p Čas v mesiacoch Počet v riziku Pembrolizumab + štandardná liečba Štandardná liečba Obrázok 41: Kaplanova-Meierova krivka prežívania bez progresie podľa liečebnej skupiny Prežívanie bez progresie (%) v štúdii KEYNOTE-590 pri expresii PD-L1 (CPS ≥ 10) Pembrolizumab + štandardná liečba 30 % 21 % 0,51 (0,41; 0,65) < 0,0001 Štandardná liečba 9 % 5 % Liečebná skupina Miera PFS v 12. mes. Miera PFS v 18. mes. HR (95 % IS) Hodnota p Čas v mesiacoch Počet v riziku Pembrolizumab + štandardná liečba Štandardná liečba Trojnásobne negatívny karcinóm prsníka KEYNOTE-522: Kontrolovaná štúdia neoadjuvantnej a adjuvantnej liečby u pacientov s lokálne pokročilým, zápalovým trojnásobne negatívnym karcinómom prsníka alebo trojnásobne negatívnym karcinómom prsníka v skorom štádiu s vysokým rizikom rekurencie Účinnosť pembrolizumabu v kombinácii s chemoterapiou ako neoadjuvantnej liečby a následne s pokračovaním vo forme monoterapie ako adjuvantnej liečby po chirurgickom zákroku sa skúmala v randomizovanej, dvojito zaslepenej, multicentrickej, placebom kontrolovanej štúdii KEYNOTE-522. Ak bola indikovaná, pacienti podstupovali pred adjuvantnou liečbou pembrolizumabom alebo podávaním placeba alebo súbežne s nimi adjuvantnú rádioterapiu. Kľúčové kritériá pre zaradenie do tejto štúdie boli lokálne pokročilý, zápalový TNBC alebo TNBC v skorom štádiu s vysokým rizikom rekurencie (veľkosť nádoru > 1 cm ale ≤ 2 cm v priemere s nodálnym postihnutím alebo veľkosť nádoru > 2 cm v priemere bez ohľadu na nodálne postihnutie), bez ohľadu na expresiu PD-L1 v nádore. Zo štúdie boli vyradení pacienti s aktívnym autoimunitným ochorením, ktoré vyžadovalo systémovú liečbu v priebehu 2 rokov pred liečbou alebo zdravotným stavom, ktorý vyžadoval imunosupresiu. Randomizácia bola stratifikovaná podľa stavu uzlín (pozitívny oproti negatívny), veľkosti nádoru (T1/T2 oproti T3/T4) a karboplatiny ako voľby (dávkovanie každé 3 týždne oproti týždenne). Pacienti boli randomizovaní (2:1) na podávanie buď pembrolizumabu alebo placeba prostredníctvom intravenóznej infúzie: Štyri cykly neoadjuvantnej liečby pembrolizumabom 200 mg každé 3 týždne alebo placeba v 1. deň cyklov 1 – 4 liečebného režimu v kombinácii s: Karboplatina AUC 5 mg/ml/min každé 3 týždne v 1. deň cyklov 1 – 4 liečebného režimu alebo AUC 1,5 mg/ml/min každý týždeň v 1., 8. a 15. deň cyklov 1 – 4 liečebného režimu a Paklitaxel 80 mg/m 2 každý týždeň v 1., 8. a 15. deň cyklov 1 – 4 liečebného režimu Nasledované štyrmi dodatočnými cyklami neoadjuvantnej liečby pembrolizumabom 200 mg každé 3 týždne alebo placeba v 1. deň cyklov 5 – 8 liečebného režimu v kombinácii s: Doxorubicín 60 mg/m 2 alebo epirubicín 90 mg/m 2 každé 3 týždne v 1. deň cyklov 5 – 8 liečebného režimu a Cyklofosfamid 600 mg/m 2 každé 3 týždne v 1. deň cyklov 5 – 8 liečebného režimu Po chirurgickom zákroku sa podávalo 9 cyklov adjuvantnej liečby pembrolizumabom 200 mg každé 3 týždne alebo placeba. Liečba pembrolizumabom alebo podávanie placeba pokračovali až do absolvovania liečby (17 cyklov), do progresie ochorenia, ktorá vylučovala definitívny chirurgický zákrok, do rekurencie ochorenia v adjuvantnej fáze alebo do neakceptovateľnej toxicity. Celkovo bolo randomizovaných 1 174 pacientov. Charakteristiky študovanej populácie boli: medián veku 49 rokov (rozsah: 22 až 80); 11 % vo veku 65 rokov alebo starší; 99,9 % žien; 64 % bielej, 20 % ázijskej, 5 % čiernej a 2 % americkej indiánskej alebo aljašskej domorodej rasy; výkonnostný stav podľa ECOG 0 (87 %) a výkonnostný stav podľa ECOG 1 (13 %); 56 % bolo v premenopauzálnom stave a 44 % bolo v postmenopauzálnom stave; 7 % predstavovalo primárny nádor 1 (T1), 68 % T2, 19 % T3 a 7 % T4; 49 % predstavovalo nodálne postihnutie 0 (N0), 40 % N1, 11 % N2 a 0,2 % N3; 1,4 % pacientov malo zápalový karcinóm prsníka; 75 % pacientov bolo v celkovom štádiu II a 25 % bolo v štádiu III. Duálnymi primárnymi ukazovateľmi účinnosti boli miera pCR a EFS. pCR bola definovaná ako absencia invazívneho karcinómu v prsníku a lymfatických uzlinách (ypT0/Tis ypN0) a bola posudzovaná zaslepeným lokálnym patológom v čase definitívneho chirurgického zákroku. EFS bolo definované ako čas od randomizácie do prvého výskytu ktorejkoľvek z nasledujúcich udalostí: progresia ochorenia, ktorá vylučuje definitívny chirurgický zákrok, lokálna alebo vzdialená rekurencia, druhá primárna malignita alebo úmrtie z akejkoľvek príčiny. Sekundárnym ukazovateľom účinnosti bolo OS. V štúdii sa v jej vopred špecifikovanej primárnej analýze (n = 602) preukázalo štatisticky významné zlepšenie rozdielu miery pCR, miera pCR v skupine s pembrolizumabom bola 64,8 % (95 % IS: 59,9 %; 69,5 %) a v skupine s placebom bola 51,2 % (95 % IS: 44,1 %; 58,3 %), s rozdielom liečby 13,6 % (95 % IS: 5,4 %; 21,8 %; hodnota p 0,00055). V štúdii sa v jej vopred špecifikovanej predbežnej analýze tiež preukázalo štatisticky významné zlepšenie EFS (medián času sledovania pre všetkých pacientov 37,8 mesiacov (rozsah: 2,7 – 48,0 mesiacov), HR = 0,63 (95 % IS: 0,48; 0,82; hodnota p 0,00031)). Pri mediáne času sledovania pre všetkých pacientov 73,1 mesiacov (rozsah: 2,7 – 83,9 mesiacov) sa v štúdii tiež preukázalo štatisticky významné zlepšenie OS. Výsledky hlásené z vopred špecifikovanej finálnej analýzy pCR (n = 1 002) a kľúčové ukazovatele účinnosti z vopred špecifikovanej predbežnej analýzy EFS a OS pri mediáne času sledovania pre všetkých pacientov 73,1 mesiacov (rozsah: 2,7 – 83,9 mesiacov) sú zhrnuté v tabuľke 45. Kaplanove-Meierove krivky EFS a OS sú znázornené na obrázkoch 42 a 43. Tabuľka 45: Výsledky účinnosti v štúdii KEYNOTE-522 Cieľový ukazovateľ Pembrolizumabs chemoterapiou/pembrolizumab Placebos chemoterapiou/placebo pCR (ypT0/Tis ypN0) * n = 669 n = 333 Počet pacientov s pCR 428 182 Miera pCR (%) (95 % IS) 64,0 (60,2; 67,6) 54,7 (49,1; 60,1) Odhad rozdielu liečby (%) (95 % IS) † 9,2 (2,8; 15,6) Hodnota p ‡ 0,00221 EFS n = 784 n = 390 Počet (%) pacientov s výskytom udalosti 159 (20,3 %) 114 (29,2 %) Pomer rizika (95 % IS) ¶ 0,65 (0,51; 0,83) OS Þ n = 784 n = 390 Počet (%) pacientovs výskytom udalosti 115 (14,7 %) 85 (21,8 %) Pomer rizika (95 % IS) ¶ 0,66 (0,50; 0,87) Hodnota p# 0,00150 * Na základe vopred špecifikovanej finálnej analýzy pCR (v porovnaní s hladinou významnosti 0,0028) † Na základe metódy podľa Miettinena a Nurminena stratifikovanej podľa nodálneho stavu, veľkosti nádoru a karboplatiny ako voľby ‡ Jednostranná hodnota p pre testovanie. H0: rozdiel v % = 0 oproti H1: rozdiel v % > 0 ¶ Na základe Coxovho regresného modelu s Efronovou metódou riadenia väzby, s liečbou ako kovariátom, stratifikovaného podľa nodálneho stavu, veľkosti nádoru a karboplatiny ako voľby Þ Na základe vopred špecifikovanej predbežnej analýzy OS (v porovnaní s hladinou významnosti 0,00503) # Jednostranná hodnota p na základe log-rank testu stratifikovaného podľa nodálneho stavu, veľkosti nádoru a karboplatiny ako voľby Obrázok 42: Kaplanova-Meierova krivka prežívania bez udalosti podľa liečebnej skupiny Prežívanie bez udalosti (%) v štúdii KEYNOTE-522 (populácia podľa liečebného zámeru) Liečebná skupina Miera EFS v 36. mes. Miera EFS v 60. mes. HR (95 % IS) Pembrolizumab + chemo/pembrolizumab 85 % 81 % 0,65 (0,51; 0,83) Placebo + chemo/placebo 76 % 72 % Čas v mesiacoch Počet v riziku Pembrolizumab + chemo/pembrolizumab Placebo + chemo/placebo Obrázok 43: Kaplanova-Meierova krivka celkového prežívania podľa liečebnej skupiny v štúdii Celkové prežívanie (%) KEYNOTE-522 (populácia podľa liečebného zámeru) Liečebná skupina Miera OS v 36. mes. Miera OS v 60. mes. HR (95 % IS) Hodnota p Pembrolizumab + chemo/pembrolizumab 90 % 87 % 0,66 (0,50; 0,87) 0,00150 Placebo + chemo/placebo 87 % 82 % Čas v mesiacoch Počet v riziku Pembrolizumab + chemo/pembrolizumab Placebo + chemo/placebo KEYNOTE-355: Kontrolovaná štúdia kombinovanej liečby u pacientov s TNBC, ktorí neboli v minulosti liečenípre metastatické ochorenie Účinnosť pembrolizumabu v kombinácii s paklitaxelom, nab-paklitaxelom alebo gemcitabínom a karboplatinou sa skúmala v randomizovanej, dvojito zaslepenej, multicentrickej, placebom kontrolovanej štúdii KEYNOTE-355. Kľúčové kritériá pre zaradenie do štúdie boli lokálne rekurentný neresekovateľný alebo metastatický TNBC, bez ohľadu na expresiu PD-L1 v nádore, ktorý nebol v minulosti v pokročilom stave liečený chemoterapiou. Zo štúdie boli vyradení pacienti s aktívnym autoimunitným ochorením, ktoré vyžadovalo systémovú liečbu v priebehu 2 rokov pred liečbou alebo zdravotným stavom, ktorý vyžadoval imunosupresiu. Randomizácia bola stratifikovaná podľa liečby chemoterapiou (paklitaxel alebo nab-paklitaxel oproti gemcitabín a karboplatina), expresie PD-L1 v nádore (CPS ≥ 1 oproti CPS < 1) a predchádzajúcej liečby rovnakým druhom chemoterapie v neoadjuvantných podmienkach (áno oproti nie). Pacienti boli randomizovaní (2:1) do jednej z nasledujúcich liečebných skupín s intravenóznou infúziou: pembrolizumab 200 mg v 1. deň každé 3 týždne v kombinácii s nab-paklitaxelom 100 mg/m 2 v 1., 8. a 15. deň každých 28 dní alebo paklitaxelom 90 mg/m 2 v 1., 8. a 15. deň každých 28 dní alebo gemcitabínom 1 000 mg/m 2 a karboplatinou AUC 2 mg/ml/min v 1. a 8. deň každých 21 dní; placebo v 1. deň každé 3 týždne v kombinácii s nab-paklitaxelom 100 mg/m 2 v 1., 8. a 15. deň každých 28 dní alebo paklitaxelom 90 mg/m 2 v 1., 8. a 15. deň každých 28 dní alebo gemcitabínom 1 000 mg/m 2 a karboplatinou AUC 2 mg/ml/min v 1. a 8. deň každých 21 dní. Liečba pembrolizumabom alebo podávanie placeba, v oboch prípadoch v kombinácii s chemoterapiou, pokračovali až do progresie ochorenia definovanej podľa RECIST 1.1 podľa stanovenia skúšajúceho, neakceptovateľnej toxicity alebo maximálne po dobu 24 mesiacov. Podávanie chemoterapie mohlo pokračovať podľa štandardnej liečby. Podávanie pembrolizumabu bolo povolené nad rámec progresie ochorenia definovanej podľa RECIST, ak bol pacient klinicky stabilizovaný a na základe stanovenia skúšajúceho preňho liečba predstavovala klinický prínos. Zhodnotenie stavu nádoru sa vykonávalo v 8., 16. a 24. týždni, potom každých 9 týždňov počas prvého roku a následne každých 12 týždňov. Spomedzi 847 pacientov randomizovaných v štúdii KEYNOTE-355 636 (75 %) malo nádory, ktoré vykazovali expresiu PD-L1 s CPS ≥ 1 a 323 (38 %) malo expresiu PD-L1 v nádore s CPS ≥ 10 na základe stanovenia diagnostickou súpravou PD-L1 IHC 22C3 pharmDx TM . Východiskové charakteristiky u týchto 323 pacientov s expresiou PD-L1 v nádore s CPS ≥ 10 zahŕňali: medián veku 53 rokov (rozsah: 22 až 83); 20 % vo veku 65 rokov alebo starší; 100 % žien; 69 % bielej, 20 % ázijskej a 5 % čiernej rasy; výkonnostný stav podľa ECOG 0 (61 %) a výkonnostný stav podľa ECOG 1 (39 %); 67 % bolo v postmenopauzálnom stave; 3 % mali v anamnéze metastázy v mozgu a 20 % malo obdobie bez ochorenia v trvaní < 12 mesiacov. Duálnymi primárnymi ukazovateľmi účinnosti boli PFS posúdené BICR s použitím RECIST 1.1 a OS. Sekundárnymi ukazovateľmi účinnosti boli ORR a dĺžka trvania odpovede posúdené BICR s použitím RECIST 1.1. V štúdii sa preukázalo štatisticky významné zlepšenie PFS v jeho vopred špecifikovanej predbežnej analýze (HR 0,65; 95 % IS: 0,49; 0,86; hodnota p 0,0012) a OS vo finálnej analýze u pacientov s expresiou PD-L1 v nádore s CPS ≥ 10 randomizovaných do skupiny s pembrolizumabom v kombinácii s chemoterapiou v porovnaní so skupinou s placebom v kombinácii s chemoterapiou. Kľúčové ukazovatele účinnosti sú zhrnuté v tabuľke 46 a Kaplanove-Meierove krivky PFS a OS na základe finálnej analýzy s mediánom času sledovania 20,2 mesiacov (rozsah: 0,3 až 53,1 mesiacov) u pacientov s expresiou PD-L1 v nádore s CPS ≥ 10 sú znázornené na obrázkoch 44 a 45. Tabuľka 46: Výsledky účinnosti u pacientov s CPS ≥ 10 v štúdii KEYNOTE-355 Cieľový ukazovateľ Pembrolizumabs chemoterapiou * n = 220 Placebos chemoterapiou * n = 103 PFS † Počet (%) pacientovs výskytom udalosti 144 (65 %) 81 (79 %) Pomer rizika ‡ (95 % IS) 0,66 (0,50; 0,88) Hodnota p § 0,0018 Medián v mesiacoch (95 % IS) 9,7 (7,6; 11,3) 5,6 (5,3; 7,5) OS Počet (%) pacientov s výskytom udalosti 155 (70 %) 84 (82 %) Pomer rizika ‡ (95 % IS) 0,73 (0,55; 0,95) Hodnota p ¶ 0,0093 Medián v mesiacoch (95 % IS) 23,0 (19,0; 26,3) 16,1 (12,6; 18,8) Miera objektívnej odpovede † ORR % (95 % IS) 53 % (46, 59) 41 % (31, 51) Úplná odpoveď 17 % 14 % Čiastočná odpoveď 35 % 27 % Dĺžka trvania odpovede † Medián v mesiacoch (rozsah) 12,8 (1,6+; 45,9+) 7,3 (1,5; 46,6+) % s trvaním ≥ 6 mesiacov # 82 % 60 % % s trvaním ≥ 12 mesiacov # 56 % 38 % * Chemoterapia: paklitaxel, nab-paklitaxel alebo gemcitabín a karboplatina † Posúdené BICR s použitím RECIST 1.1 ‡ Na základe Coxovho regresného modelu s Efronovou metódou riadenia väzby, s liečbou ako kovariátom, stratifikovaného podľa chemoterapie v štúdii (taxán oproti gemcitabín a karboplatina) a predchádzajúcej liečby rovnakým druhom chemoterapie v neoadjuvantných podmienkach (áno oproti nie). § Nominálna hodnota p na základe log-rank testu stratifikovaná podľa chemoterapie v štúdii (taxán oproti gemcitabín a karboplatina) a predchádzajúcej liečby rovnakým druhom chemoterapie v neoadjuvantných podmienkach (áno oproti nie). Vo vopred špecifikovanej predbežnej analýze PFS (medián času sledovania 19,2 mesiacov) sa pre PFS pri porovnávaní kombinácie pembrolizumab/chemoterapia s kombináciou placebo/chemoterapia dosiahla štatisticky významná superiorita s hodnotou p 0,0012 ¶ Jednostranná hodnota p na základe log-rank testu stratifikovaná podľa chemoterapie v štúdii (taxán oproti gemcitabín a karboplatina) a predchádzajúcej liečby rovnakým druhom chemoterapie v neoadjuvantných podmienkach (áno oproti nie). Výsledky OS dosiahli vopred špecifikovanú hranicu účinnosti 0,0113 pre štatistickú významnosť # Z metódy produkt-limit (Kaplanova-Meierova metóda) pre cenzurované údaje + Znamená, že do času posledného hodnotenia ochorenia nedošlo k žiadnej progresii ochorenia Obrázok 44: Kaplanova-Meierova krivka prežívania bez progresie podľa liečebnej skupiny Prežívanie bez progresie (%) v štúdii KEYNOTE-355 u pacientov s expresiou PD-L1 (CPS ≥ 10) Liečebná skupina Pembrolizumab + chemoterapia Placebo + chemoterapia Miera PFS v 12. mes. HR (95 % IS) Hodnota p 39 % 23 % 0,66 (0,50; 0,88) 0,0018 Čas v mesiacoch Počet v riziku Pembrolizumab + chemoterapia Placebo + chemoterapia Obrázok 45: Kaplanova-Meierova krivka celkového prežívania podľa liečebnej skupiny v štúdii Celkové prežívanie (%) KEYNOTE-355 u pacientov s expresiou PD-L1 (CPS ≥ 10) Liečebná skupina Pembrolizumab + chemoterapia Placebo + chemoterapia Miera OS v 24. mes. HR (95 % IS) Hodnota p 48 % 34 % 0,73 (0,55; 0,95) 0,0093 Čas v mesiacoch Počet v riziku Pembrolizumab + chemoterapia Placebo + chemoterapia Endometriálny karcinóm KEYNOTE-868 (NRG-GY018): Kontrolovaná štúdia kombinovanej liečby u pacientov s primárnym pokročilým alebo rekurentným EC Účinnosť pembrolizumabu v kombinácii s paklitaxelom a karboplatinou sa skúmala v randomizovanej, multicentrickej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii KEYNOTE-868 (NRG-GY018) u 810 pacientov s pokročilým alebo rekurentným endometriálnym karcinómom vrátane pacientov s dMMR a pMMR (mismatch repair proficient [účinná oprava chybne spárovaných báz]) nádormi. Pacienti nedostávali predchádzajúcu systémovú liečbu alebo v minulosti dostávali chemoterapiu v adjuvantných podmienkach. Pacienti, ktorí v minulosti dostávali adjuvantnú chemoterapiu, boli vhodní na zaradenie do štúdie, ak ich interval bez liečby chemoterapiou trval minimálne 12 mesiacov. Zo štúdie boli vyradení pacienti s endometriálnym sarkómom vrátane karcinosarkómu alebo pacienti, ktorí mali aktívne autoimunitné ochorenie alebo zdravotný stav, ktorý vyžadoval imunosupresiu. Randomizácia bola stratifikovaná podľa stavu MMR, výkonnostného stavu podľa ECOG (0 alebo 1 oproti 2) a predchádzajúcej adjuvantnej chemoterapie. Pacienti boli randomizovaní (1:1) do jednej z nasledujúcich liečebných skupín: Pembrolizumab 200 mg každé 3 týždne, paklitaxel 175 mg/m 2 a karboplatina AUC 5 mg/ml/min počas 6 cyklov, nasledovaných pembrolizumabom 400 mg každých 6 týždňov po dobu až 14 cyklov. Placebo každé 3 týždne, paklitaxel 175 mg/m 2 a karboplatina AUC 5 mg/ml/min počas 6 cyklov, nasledovaných placebom každých 6 týždňov po dobu až 14 cyklov. Všetky skúšané liečivá sa podávali vo forme intravenóznej infúzie v 1. deň každého liečebného cyklu. Liečba pokračovala až do progresie ochorenia, neakceptovateľnej toxicity alebo maximálne po dobu 20 cyklov (približne až 24 mesiacov). Pacienti s merateľným ochorením, ktorí mali stabilizované ochorenie alebo vykazovali čiastočnú odpoveď na základe definície podľa RECIST po absolvovaní 6. cyklu, mali povolené pokračovať v liečbe paklitaxelom a karboplatinou s pembrolizumabom alebo placebom po dobu až 10 cyklov podľa rozhodnutia skúšajúceho. Zhodnotenie stavu nádoru sa vykonávalo každých 9 týždňov počas prvých 9 mesiacov a následne každých 12 týždňov. Spomedzi 810 randomizovaných pacientov malo 222 (27 %) stav nádoru dMMR a 588 (73 %) malo stav nádoru pMMR. Charakteristiky dMMR populácie boli: medián veku 66 rokov (rozsah: 37 až 86), 55 % vo veku 65 rokov alebo starší; 79 % bielej, 9 % čiernej a 3 % ázijskej rasy; 5 % hispánskej alebo latinskoamerickej etnickej príslušnosti; 64 % s výkonnostným stavom podľa ECOG 0, 33 % s výkonnostným stavom podľa ECOG 1 a 3 % s výkonnostným stavom podľa ECOG 2; 61 % malo rekurentné ochorenie a 39 % malo primárne alebo perzistentné ochorenie; 5 % v minulosti dostávalo adjuvantnú chemoterapiu a 43 % v minulosti podstupovalo rádioterapiu. Histologické podtypy boli endometrioidný karcinóm (24 % 1. stupňa, 43 % 2. stupňa a 14 % 3. stupňa), bližšie nešpecifikovaný (not otherwise specified, NOS) adenokarcinóm (11 %) a iný (8 % zahŕňajúcich dediferencovaný/nediferencovaný, serózny a zmiešaný epiteliálny). Charakteristiky pMMR populácie boli: medián veku 66 rokov (rozsah: 29 až 94), 54 % vo veku 65 rokov alebo starší; 72 % bielej, 16 % čiernej a 5 % ázijskej rasy; 6 % hispánskej alebo latinskoamerickej etnickej príslušnosti; 67 % s výkonnostným stavom podľa ECOG 0, 30 % s výkonnostným stavom podľa ECOG 1 a 3 % s výkonnostným stavom podľa ECOG 2; 56 % malo rekurentné ochorenie a 44 % malo primárne alebo perzistentné ochorenie; 26 % v minulosti dostávalo adjuvantnú chemoterapiu a 41 % v minulosti podstupovalo rádioterapiu. Histologické podtypy boli endometrioidný karcinóm (17 % 1. stupňa, 19 % 2. stupňa a 16 % 3. stupňa), serózny (26 %), NOS adenokarcinóm (10 %), svetlobunkový karcinóm (7 %) a iný (5 % zahŕňajúcich zmiešaný epiteliálny a dediferencovaný/nediferencovaný). Primárnym ukazovateľom účinnosti bolo PFS na základe hodnotenia skúšajúceho podľa RECIST 1.1 v dMMR a pMMR populáciách. Sekundárne ukazovatele účinnosti zahŕňali OS, ORR a dĺžku trvania odpovede v dMMR a pMMR populáciách. V štúdii sa v dMMR aj v pMMR populácii preukázali štatisticky významné zlepšenia PFS u pacientov randomizovaných na podávanie pembrolizumabu v kombinácii s chemoterapiou v porovnaní s placebom v kombinácii s chemoterapiou. Medián času sledovania v dMMR populácii bol 13,6 mesiacov (rozsah: 0,6 až 39,4 mesiacov) a v pMMR populácii 8,7 mesiacov (rozsah: 0,1 až 37,2 mesiacov). Ukazovateľ OS nebol formálne hodnotený v rámci kontroly multiplicity. Výsledky OS neboli úplné. Výsledky účinnosti podľa stavu MMR sú zhrnuté v tabuľke 47. Kaplanove-Meierove krivky PFS podľa stavu MMR sú znázornené na obrázkoch 46 a 47. Tabuľka 47: Výsledky účinnosti v štúdii KEYNOTE-868 (NRG-GY018) Cieľovýukazovateľ dMMR populácia pMMR populácia Pembrolizumab s chemoterapiou * n = 110 Placebos chemoterapiou * n = 112 Pembrolizumab s chemoterapiou * n = 294 Placebos chemoterapiou * n = 294 PFS Počet (%) pacientov s výskytom udalosti 29 (26 %) 60 (54 %) 95 (32 %) 138 (47 %) Mediánv mesiacoch (95 % IS) NR (30,7; NR) 8,3(6,5; 12,3) 13,1(10,6; 19,5) 8,7(8,4; 11,0) Pomer rizika † (95 % IS) 0,34 (0,22; 0,53) 0,57 (0,44; 0,74) Hodnota p ‡ < 0,0001 < 0,0001 OS Počet (%) pacientov s výskytom udalosti 10 (9 %) 17 (15 %) 45 (15 %) 54 (18 %) Mediánv mesiacoch (95 % IS) NR (NR, NR) NR (NR, NR) 28,0(21,4; NR) 27,4(19,5; NR) Pomer rizika † (95 % IS) 0,55 (0,25; 1,19) 0,79 (0,53; 1,17) Miera objektívnej odpovede Počet účastníkovs východiskovomerateľnýmochorením n = 95 n = 95 n = 220 n = 235 ORR ¶ % (95 % IS) 78 % (68, 86) 69 % (59, 79) 61 % (55, 68) 51 % (45, 58) Dĺžka trvania odpovede Mediánv mesiacoch (rozsah) NR (0,0+; 33,0+) 4,4(0,0+; 32,8+) 7,1(0,0+; 32,8+) 6,4(0,0+; 20,1+) * Chemoterapia (paklitaxel a karboplatina) † Na základe stratifikovaného Coxovho modelu proporcionálneho rizika ‡ Jednostranná hodnota p na základe stratifikovaného log-rank testu (v porovnaní s hranicou alfa v hodnote 0,00207 pre dMMR a 0,00116 pre pMMR) ¶ Odpoveď: najlepšia objektívna odpoveď ako potvrdená úplná odpoveď alebo čiastočná odpoveď NR = nedosiahol sa Obrázok 46: Kaplanova-Meierova krivka prežívania bez progresie v dMMR populácii v štúdii KEYNOTE-868 (NRG-GY018) Prežívanie bez progresie (%) Liečebná skupina HR (95 % IS) Pembrolizumab + chemoterapia 0,34 (0,22; 0,53) Chemoterapia Čas v mesiacoch Počet v riziku Pembrolizumab + chemoterapia Chemoterapia Obrázok 47: Kaplanova-Meierova krivka prežívania bez progresie v pMMR populácii v štúdii KEYNOTE-868 (NRG-GY018) Prežívanie bez progresie (%) Liečebná skupina HR (95 % IS) Pembrolizumab + chemoterapia 0,57 (0,44; 0,74) Chemoterapia Čas v mesiacoch Počet v riziku Pembrolizumab + chemoterapia Chemoterapia KEYNOTE-775: Kontrolovaná štúdia kombinovanej liečby u pacientov s pokročilým EC, ktorí boli v minulosti liečenísystémovou chemoterapiou Účinnosť pembrolizumabu v kombinácii s lenvatinibom sa skúmala v randomizovanej, multicentrickej, otvorenej, aktívne kontrolovanej štúdii KEYNOTE-775 vykonanej u pacientov s pokročilým EC, ktorí boli v minulosti liečení minimálne jedným predchádzajúcim režimom chemoterapie na báze platiny v akýchkoľvek podmienkach vrátane neoadjuvantnej a adjuvantnej liečby. Účastníci mohli dostávať celkovo až 2 liečby obsahujúce platinu, pokiaľ sa jedna podávala v podmienkach neoadjuvantnej alebo adjuvantnej liečby. Zo štúdie boli vyradení pacienti s endometriálnym sarkómom, karcinosarkómom, už existujúcou fistulou ≥ 3. stupňa, nekontrolovaným krvným tlakom (> 150/90 mmHg), významnou kardiovaskulárnou poruchou alebo udalosťou v priebehu predchádzajúcich 12 mesiacov alebo pacienti, ktorí mali aktívne autoimunitné ochorenie alebo zdravotný stav, ktorý vyžadoval imunosupresiu. Randomizácia bola stratifikovaná podľa stavu MMR (dMMR alebo pMMR [mismatch repair proficient (účinná oprava chybne spárovaných báz)]) s použitím validovaného IHC testu. Vrstva pMMR bola ďalej stratifikovaná podľa výkonnostného stavu podľa ECOG, geografickej oblasti a anamnézy ožarovania panvy. Pacienti boli randomizovaní (1:1) do jednej z nasledujúcich liečebných skupín: pembrolizumab 200 mg intravenózne každé 3 týždne v kombinácii s lenvatinibom 20 mg perorálne jedenkrát denne. výber skúšajúceho pozostávajúci buď z doxorubicínu 60 mg/m 2 každé 3 týždne alebo paklitaxelu 80 mg/m 2 týždenne, 3 týždne liečby/1 týždeň bez liečby. Liečba pembrolizumabom a lenvatinibom pokračovala až do progresie ochorenia definovanej podľa RECIST 1.1 na základe preverenia BICR, neakceptovateľnej toxicity alebo pre pembrolizumab maximálne po dobu 24 mesiacov. Podávanie skúšanej liečby bolo povolené nad rámec progresie ochorenia definovanej podľa RECIST, ak na základe stanovenia skúšajúceho liečba predstavovala pre pacienta klinický prínos a bola znášaná. Celkovo 121/411 (29 %) pacientov liečených pembrolizumabom a lenvatinibom dostávalo nepretržitú skúšanú liečbu nad rámec progresie ochorenia definovanej podľa RECIST. Medián dĺžky trvania liečby po progresii bol 2,8 mesiacov. Zhodnotenie stavu nádoru sa vykonávalo každých 8 týždňov. Celkovo 827 pacientov bolo zaradených do štúdie a randomizovaných na podávanie pembrolizumabu v kombinácii s lenvatinibom (n = 411) alebo doxorubicínu (n = 306), či paklitaxelu (n = 110) na základe výberu skúšajúceho. Východiskové charakteristiky u týchto pacientov boli: medián veku 65 rokov (rozsah: 30 až 86 rokov), 50 % vo veku 65 rokov alebo starší; 61 % bielej, 21 % ázijskej a 4 % čiernej rasy; výkonnostný stav podľa ECOG 0 (59 %) alebo 1 (41 %) a 84 % so stavom nádoru pMMR a 16 % so stavom nádoru dMMR. Histologické podtypy boli endometrioidný karcinóm (60 %), serózny (26 %), svetlobunkový karcinóm (6 %), zmiešaný (5 %) a iný (3 %). Všetci z týchto 827 pacientov v minulosti dostávali systémovú liečbu pre EC: 69 % malo jednu, 28 % malo dve a 3 % mali tri alebo viacero predchádzajúcich systémových terapií. 37 % pacientov dostávalo v minulosti iba neoadjuvantnú alebo adjuvantnú liečbu. Primárnymi ukazovateľmi účinnosti boli OS a PFS (posúdené BICR s použitím RECIST 1.1). Sekundárne ukazovatele účinnosti zahŕňali ORR posúdenú BICR s použitím RECIST 1.1. V štúdii sa v rámci vopred špecifikovanej predbežnej analýzy s mediánom času sledovania 11,4 mesiacov (rozsah: 0,3 až 26,9 mesiacov) preukázalo štatisticky významné zlepšenie OS a PFS. Vopred špecifikovaná finálna analýza OS s dodatočným sledovaním v trvaní približne 16 mesiacov od predbežnej analýzy (celkový medián času sledovania 14,7 mesiacov [rozsah: 0,3 až 43,0 mesiacov]) bola vykonaná bez upravenia s ohľadom na multiplicitu. Výsledky účinnosti podľa podskupín MMR boli v súlade s celkovými výsledkami štúdie. Výsledky PFS, ORR a dĺžky trvania odpovede v rámci predbežnej analýzy a výsledky OS v rámci finálnej analýzy sú zhrnuté v tabuľke 48. Kaplanove- Meierove krivky pre finálnu analýzu OS a predbežnú analýzu PFS sú znázornené na obrázkoch 48 a 49, v uvedenom poradí. Tabuľka 48: Výsledky účinnosti v štúdii KEYNOTE-775 Cieľový ukazovateľ Pembrolizumab 200 mg každé 3 týždnelenvatinibn = 411 Chemoterapia * n = 416 OS Počet (%) pacientov s výskytom udalosti 276 (67 %) 329 (79 %) Medián v mesiacoch (95 % IS) 18,7 (15,6; 21,3) 11,9 (10,7; 13,3) Pomer rizika † (95 % IS) 0,65 (0,55; 0,77) Hodnota p Þ < 0,0001 PFS ß Počet (%) pacientov s výskytom udalosti 281 (68 %) 286 (69 %) Medián v mesiacoch (95 %IS) 7,2 (5,7; 7,6) 3,8 (3,6; 4,2) Pomer rizika † (95 % IS) 0,56 (0,47; 0,66) Hodnota p ‡ < 0,0001 Miera objektívnej odpovede ß ORR § % (95 % IS) 32 % (27, 37) 15 % (11, 18) Úplná odpoveď 7 % 3 % Čiastočná odpoveď 25 % 12 % Hodnota p ¶ < 0,0001 Dĺžka trvania odpovede ß Medián v mesiacoch # (rozsah) 14,4 (1,6+; 23,7+) 5,7 (0,0+; 24,2+) * Doxorubicín alebo paklitaxel † Na základe stratifikovaného Coxovho regresného modelu Þ Jednostranná nominálna hodnota p pre finálnu analýzu na základe stratifikovaného log-rank testu. V rámci vopred špecifikovanej predbežnej analýzy OS s mediánom času sledovania 11,4 mesiacov (rozsah: 0,3 až 26,9 mesiacov) sa dosiahla štatisticky významná superiorita týkajúca sa OS pri porovnávaní kombinácie pembrolizumabu a lenvatinibu s chemoterapiou (HR: 0,62 [95 % IS: 0,51; 0,75], hodnota p < 0,0001) ß Pri vopred špecifikovanej predbežnej analýze ‡ Jednostranná hodnota p na základe stratifikovaného log-rank testu § Odpoveď: najlepšia objektívna odpoveď ako potvrdená úplná odpoveď alebo čiastočná odpoveď ¶ Na základe metódy podľa Miettinena a Nurminena stratifikovanej podľa stavu MMR, výkonnostného stavu podľa ECOG, geografickej oblasti a anamnézy ožarovania panvy # Na základe Kaplanovho-Meierovho odhadu Obrázok 48: Kaplanova-Meierova krivka celkového prežívania podľa liečebnej skupiny v štúdii KEYNOTE-775 (populácia podľa liečebného zámeru) Celkové prežívanie (%) Liečebná skupina Miera OS v 12. mes. Miera OS v 24. mes. HR (95 % IS) Nominálna hodnota p Pembrolizumab + lenvatinib 63 % 41 % 0,65 (0,55; 0,77) < 0,0001 Chemoterapia 49 % 23 % Čas v mesiacoch Počet v riziku Pembrolizumab + lenvatinib Chemoterapia Obrázok 49: Kaplanova-Meierova krivka prežívania bez progresie podľa liečebnej skupiny v štúdii KEYNOTE-775 (populácia podľa liečebného zámeru) Prežívanie bez progresie (%) Liečebná skupina Miera PFS v 6. mes. Miera PFS v 12. mes. HR (95 % IS) Hodnota p Pembrolizumab + lenvatinib 54 % 31 % 0,56 (0,47; 0,66) < 0,0001 Chemoterapia 34 % 13 % Počet v riziku Pembrolizumab + lenvatinib: Chemoterapia: Čas v mesiacoch Cervikálny karcinóm KEYNOTE-A18: Kontrolovaná štúdia kombinovanej liečby s CRT u pacientov s lokálne pokročilým cervikálnym karcinómom Účinnosť pembrolizumabu v kombinácii s cisplatinou a externou lúčovou rádioterapiou (external beam radiation therapy, EBRT) nasledovanou brachyterapiou (BT) sa skúmala v multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii KEYNOTE-A18, ktorá zahŕňala 1 060 pacientov s lokálne pokročilým cervikálnym karcinómom, ktorí v minulosti nepodstúpili žiadny definitívny chirurgický zákrok, ožarovanie alebo systémovú liečbu pre cervikálny karcinóm. Zaradených bolo 601 pacientov s ochorením v štádiu III – IVA (nádorové postihnutie spodnej časti vagíny s rozšírením na bočnú panvovú stenu alebo hydronefrózou/nefunkčnou obličkou alebo bez nich alebo s rozšírením do priľahlých panvových orgánov) podľa FIGO (International Federation of Gynaecology and Obstetrics, Medzinárodná federácia pre gynekológiu a pôrodníctvo) 2014 buď s pozitívnym alebo negatívnym postihnutím lymfatických uzlín a 459 pacientov s ochorením v štádiu IB2 – IIB (nádorové lézie > 4 cm alebo klinicky viditeľné lézie, ktoré sa rozšírili nad rámec maternice, ale nerozšírili sa na panvovú stenu alebo do spodnej tretiny vagíny) podľa FIGO 2014 s pozitívnym postihnutím lymfatických uzlín. Zo štúdie boli vyradení pacienti s autoimunitným ochorením, ktoré vyžadovalo systémovú liečbu v priebehu 2 rokov pred liečbou alebo zdravotným stavom, ktorý vyžadoval imunosupresiu. Randomizácia bola stratifikovaná podľa plánovaného typu EBRT (rádioterapia s modulovanou intenzitou [intensity-modulated radiation therapy, IMRT] alebo volumetrická modulovaná oblúková terapia [volumetric modulated arc therapy, VMAT] oproti non- IMRT a non-VMAT), štádia v rámci skríningu cervikálneho karcinómu (štádium IB2 – IIB oproti štádiu III – IVA podľa FIGO 2014) a plánovanej celkovej dávky rádioterapie ([dávka EBRT + BT] < 70 Gy oproti ≥ 70 Gy podľa ekvivalentnej dávky [EQD2]). Pacienti boli randomizovaní (1:1) do jednej z dvoch liečebných skupín: Pembrolizumab 200 mg i.v. každé 3 týždne (5 cyklov) súbežne s cisplatinou 40 mg/m 2 i.v. týždenne (5 cyklov, podľa lokálnej praxe mohla byť podaná voliteľná šiesta infúzia) a rádioterapiou (EBRT nasledovaná BT), nasledovaný pembrolizumabom 400 mg i.v. každých 6 týždňov (15 cyklov); Placebo i.v. každé 3 týždne (5 cyklov) súbežne s cisplatinou 40 mg/m 2 i.v. týždenne (5 cyklov, podľa lokálnej praxe mohla byť podaná voliteľná šiesta infúzia) a rádioterapiou (EBRT nasledovaná BT), nasledované placebom i.v. každých 6 týždňov (15 cyklov). Liečba pokračovala až do progresie ochorenia definovanej podľa RECIST v1.1 na základe hodnotenia skúšajúceho alebo do neakceptovateľnej toxicity. Hodnotenie stavu nádoru sa vykonávalo každých 12 týždňov počas prvých dvoch rokov, v treťom roku každých 24 týždňov a následne ročne. Východiskové charakteristiky u 601 pacientov s ochorením v štádiu III – IVA podľa FIGO 2014 zahrnutých v štúdii KEYNOTE-A18 boli: medián veku 51 rokov (rozsah: 22 až 87); 16 % vo veku 65 rokov alebo starší; 36 % bielej, 1 % čiernej, 34 % ázijskej rasy a 38 % hispánskej alebo latinskoamerickej etnickej príslušnosti; 68 % s výkonnostným stavom podľa ECOG 0 a 32 % s výkonnostným stavom podľa ECOG 1; 93 % s CPS ≥ 1; 71 % malo pozitívne postihnutie panvovej lymfatickej uzliny (lymfatických uzlín) a/alebo pozitívne postihnutie para-aortálnej lymfatickej uzliny (lymfatických uzlín), 29 % nemalo pozitívne postihnutie panvovej ani para-aortálnej lymfatickej uzliny, 86 % podstúpilo IMRT alebo VMAT EBRT, 90 % dostalo ≥ 70 Gy (EQD2). Osemdesiatštyri percent malo skvamocelulárny karcinóm a 16 % malo neskvamóznu histológiu. Primárnymi ukazovateľmi účinnosti boli PFS (posúdené skúšajúcim podľa RECIST v1.1 alebo histopatologickým potvrdením) a OS. V štúdii sa v celkovej populácii v rámci prvej vopred špecifikovanej predbežnej analýzy preukázalo štatisticky významné zlepšenie PFS [0,70 (95 % IS 0,55; 0,89; hodnota p = 0,0020] a v rámci druhej vopred špecifikovanej predbežnej analýzy štatisticky významné zlepšenie OS [0,67 (95 % IS 0,50; 0,90; hodnota p = 0,0040] u pacientov randomizovaných na podávanie pembrolizumabu s CRT v porovnaní s placebom s CRT. Kľúčové ukazovatele účinnosti z druhej vopred špecifikovanej predbežnej analýzy u pacientov s ochorením v štádiu III – IVA podľa FIGO 2014 s mediánom času sledovania 26,6 mesiacov (rozsah: 0,9 až 41,7 mesiacov) sú zhrnuté v tabuľke 49. Kaplanove-Meierove krivky OS a PFS u pacientov s ochorením v štádiu III – IVA podľa FIGO 2014 na základe tejto analýzy sú znázornené na obrázkoch 50 a 51, v uvedenom poradí. Tabuľka 49: Výsledky účinnosti v štúdii KEYNOTE-A18 u pacientov s cervikálnym karcinómom v štádiu III – IVA podľa FIGO 2014 Cieľový ukazovateľ Pembrolizumab 200 mg každé 3 týždnea 400 mg každých 6týždňov s CRTn = 296 Placebos CRT n = 305 OS Počet (%) pacientov s výskytom udalosti 43 (15 %) 73 (24 %) Medián v mesiacoch (95 % IS) NR (NR, NR) NR (NR, NR) Pomer rizika * (95 % IS) 0,57 (0,39; 0,83) PFS podľa skúšajúceho Počet (%) pacientov s výskytom udalosti 79 (27 %) 125 (41 %) Medián v mesiacoch (95 % IS) NR (NR, NR) NR (26,3; NR) Pomer rizika * (95 % IS) 0,57 (0,43; 0,76) * Na základe nestratifikovaného Coxovho modelu proporcionálneho rizika CRT = chemorádioterapia NR = nedosiahol sa Obrázok 50: Kaplanova-Meierova krivka celkového prežívania podľa liečebnej skupiny v štúdii Celkové prežívanie (%) KEYNOTE-A18 u pacientov s cervikálnym karcinómom v štádiu III – IVA podľa FIGO 2014 Liečebná skupina HR (95 % IS) Pembrolizumab + CRT 0,57 (0,39; 0,83) CRT Čas v mesiacoch Počet v riziku Pembrolizumab + CRT CRT Obrázok 51: Kaplanova-Meierova krivka prežívania bez progresie podľa liečebnej skupiny v štúdii KEYNOTE-A18 u pacientov s cervikálnym karcinómom v štádiu III – IVA podľa FIGO Prežívanie bez progresie (%) 2014 Liečebná skupina HR (95 % IS) Pembrolizumab + CRT 0,57 (0,43; 0,76) CRT Čas v mesiacoch Počet v riziku Pembrolizumab + CRT CRT KEYNOTE-826: Kontrolovaná štúdia kombinovanej liečby u pacientov s perzistentným, rekurentným alebo metastatickým cervikálnym karcinómom Účinnosť pembrolizumabu v kombinácii s paklitaxelom a cisplatinou alebo paklitaxelom a karboplatinou, s bevacizumabom alebo bez neho, sa skúmala v multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii KEYNOTE-826, ktorá zahŕňala 617 pacientov s perzistentným, rekurentným alebo metastatickým cervikálnym karcinómom v prvej línii, ktorí neboli liečení chemoterapiou s výnimkou jej súbežného použitia ako rádiosenzibilizačnej látky. Pacienti boli zaradení do štúdie bez ohľadu na stav expresie PD-L1 v nádore. Zo štúdie boli vyradení pacienti s autoimunitným ochorením, ktoré vyžadovalo systémovú liečbu v priebehu 2 rokov pred liečbou alebo zdravotným stavom, ktorý vyžadoval imunosupresiu. Randomizácia bola stratifikovaná podľa stavu metastáz pri úvodnej diagnóze, rozhodnutia skúšajúceho použiť bevacizumab a stavu PD-L1 (CPS < 1 oproti CPS 1 až < 10 oproti CPS ≥ 10). Pacienti boli randomizovaní (1:1) do jednej z dvoch liečebných skupín: liečebná skupina 1: pembrolizumab 200 mg plus chemoterapia s bevacizumabom alebo bez neho; liečebná skupina 2: placebo plus chemoterapia s bevacizumabom alebo bez neho Skúšajúci pred randomizáciou zvolil jeden z nasledujúcich štyroch liečebných režimov: paklitaxel 175 mg/m 2 + cisplatina 50 mg/m 2 paklitaxel 175 mg/m 2 + cisplatina 50 mg/m 2 + bevacizumab 15 mg/kg paklitaxel 175 mg/m 2 + karboplatina AUC 5 mg/ml/min paklitaxel 175 mg/m 2 + karboplatina AUC 5 mg/ml/min + bevacizumab 15 mg/kg Všetky skúšané liečivá sa podávali vo forme intravenóznej infúzie. Všetky skúšané liečby sa podávali v 1. deň každého 3-týždňového liečebného cyklu. Cisplatina sa mohla podávať v 2. deň každého 3-týždňového liečebného cyklu. Možnosť použitia bevacizumabu záležala na výbere skúšajúceho pred randomizáciou. Liečba pembrolizumabom pokračovala až do progresie ochorenia definovanej podľa RECIST v1.1, neakceptovateľnej toxicity alebo maximálne po dobu 24 mesiacov. Podávanie pembrolizumabu bolo povolené nad rámec progresie ochorenia definovanej podľa RECIST, ak bol pacient klinicky stabilizovaný a na základe stanovenia skúšajúceho preňho liečba predstavovala klinický prínos. Zhodnotenie stavu nádoru sa vykonalo v 9. týždni, potom každých 9 týždňov počas prvého roku a následne každých 12 týždňov. Spomedzi 617 pacientov zahrnutých v štúdii malo 548 pacientov (89 %) nádory, ktoré vykazovali expresiu PD-L1 s CPS ≥ 1 na základe stanovenia diagnostickou súpravou PD-L1 IHC 22C3 pharmDx TM . Spomedzi týchto 548 pacientov zahrnutých v štúdii s nádormi vykazujúcimi expresiu PD- L1 bolo 273 pacientov randomizovaných na podávanie pembrolizumabu v kombinácii s chemoterapiou a s bevacizumabom alebo bez neho a 275 pacientov bolo randomizovaných na podávanie placeba v kombinácii s chemoterapiou a s bevacizumabom alebo bez neho. Východiskové charakteristiky u týchto 548 pacientov boli: medián veku 51 rokov (rozsah: 22 až 82); 16 % vo veku 65 rokov alebo starší; 59 % bielej, 18 % ázijskej a 1 % čiernej rasy; 37 % hispánskej alebo latinskoamerickej etnickej príslušnosti; 56 % s výkonnostným stavom podľa ECOG 0 a 43 % s výkonnostným stavom podľa ECOG 1; 63 % dostávalo ako skúšanú liečbu bevacizumab; 21 % malo adenokarcinóm a 5 % malo adenoskvamóznu histológiu; spomedzi pacientov s perzistentným alebo rekurentným ochorením so vzdialenými metastázami alebo bez nich, 39 % podstúpilo v minulosti iba chemoradiáciu a 17 % podstúpilo v minulosti chemoradiáciu plus chirurgický zákrok. Primárnymi ukazovateľmi účinnosti boli OS a PFS posúdené skúšajúcim podľa RECIST v1.1. Sekundárnymi ukazovateľmi účinnosti boli ORR a dĺžka trvania odpovede podľa RECIST v1.1, na základe hodnotenia skúšajúceho. V štúdii sa v rámci vopred špecifikovanej predbežnej analýzy preukázali štatisticky významné zlepšenia OS (HR 0,64; 95 % IS 0,50; 0,81; hodnota p = 0,0001) a PFS (HR 0,62; 95 % IS 0,50; 0,77; hodnota p < 0,0001) u pacientov, ktorých nádory vykazovali expresiu PD-L1 s CPS ≥ 1, randomizovaných na podávanie pembrolizumabu v kombinácii s chemoterapiou a s bevacizumabom alebo bez neho v porovnaní s pacientmi randomizovanými na podávanie placeba v kombinácii s chemoterapiou a s bevacizumabom alebo bez neho. V štúdii sa tiež preukázali štatisticky významné zlepšenia OS a PFS v celkovej populácii. Kľúčové ukazovatele účinnosti z finálnej analýzy s mediánom dĺžky trvania sledovania 21,3 mesiacov v štúdii KEYNOTE- 826 u pacientov, ktorých nádory vykazovali expresiu PD-L1 s CPS ≥ 1, sú zhrnuté v tabuľke 50. Kaplanove-Meierove krivky OS a PFS na základe finálnej analýzy sú znázornené na obrázkoch 52 a 53. Tabuľka 50: Výsledky účinnosti v štúdii KEYNOTE-826 u pacientov s expresiou PD-L1 (CPS ≥ 1) Cieľový ukazovateľ Pembrolizumab 200 mg každé 3 týždneplus chemoterapia * s bevacizumabom alebo bez nehon = 273 Placeboplus chemoterapia * s bevacizumabom alebo bez nehon = 275 OS Počet (%) pacientov s výskytom udalosti 153 (56 %) 201 (73 %) Medián v mesiacoch (95 % IS) 28,6 (22,1; 38,0) 16,5 (14,5; 20,0) Pomer rizika † (95 % IS) 0,60 (0,49; 0,74) Hodnota p ‡ < 0,0001 PFS Počet (%) pacientov s výskytom udalosti 171 (63 %) 220 (80 %) Medián v mesiacoch (95 % IS) 10,5 (9,7; 12,3) 8,2 (6,3; 8,5) Pomer rizika † (95 % IS) 0,58 (0,47; 0,71) Hodnota p ‡ < 0,0001 Miera objektívnej odpovede ORR ¶ % (95 % IS) 69 % (63, 74) 51 % (45, 57) Úplná odpoveď 26 % 15 % Čiastočná odpoveď 43 % 36 % Dĺžka trvania odpovede Medián v mesiacoch (rozsah) 19,2 (1,3+; 40,9+) 10,4 (1,5+; 40,7+) % s trvaním ≥ 12 mesiacov # 56 45 % s trvaním ≥ 24 mesiacov # 48 30 * Chemoterapia (paklitaxel a cisplatina alebo paklitaxel a karboplatina) † Na základe stratifikovaného Coxovho modelu proporcionálneho rizika ‡ Nominálna hodnota p na základe stratifikovaného log-rank testu ¶ Odpoveď: Najlepšia objektívna odpoveď ako potvrdená úplná odpoveď alebo čiastočná odpoveď # Na základe Kaplanovho-Meierovho odhadu Obrázok 52: Kaplanova-Meierova krivka celkového prežívania podľa liečebnej skupiny v štúdii KEYNOTE-826 u pacientov s expresiou PD-L1 (CPS ≥ 1) Celkové prežívanie (%) Liečebná skupina Miera OS v 12. mes. Miera OS v 24. mes. HR (95 % IS) Hodnota p Pembrolizumab+chemoterapia* 76 % 54 % 0,60 (0,49; 0,74) < 0,0001 Chemoterapia* 63 % 39 % Čas v mesiacoch Počet v riziku Pembrolizumab+chemoterapia* Chemoterapia* * Chemoterapia (paklitaxel a cisplatina alebo paklitaxel a karboplatina) s bevacizumabom alebo bez neho Obrázok 53: Kaplanova-Meierova krivka prežívania bez progresie podľa liečebnej skupiny v štúdii KEYNOTE-826 u pacientov s expresiou PD-L1 (CPS ≥ 1) Prežívanie bez progresie (%) Liečebná skupina Miera PFS v 12. mes. Miera PFS v 24. mes. HR (95 % IS) Hodnota p Pembrolizumab+chemoterapia* 46 % 36 % 0,58 (0,47; 0,71) < 0,0001 Chemoterapia* 34 % 19 % Čas v mesiacoch Počet v riziku Pembrolizumab+chemoterapia* Chemoterapia* * Chemoterapia (paklitaxel a cisplatina alebo paklitaxel a karboplatina) s bevacizumabom alebo bez neho Adenokarcinóm žalúdka alebo gastroezofágového prechodu (GEJ) KEYNOTE-811: Kontrolovaná štúdia kombinovanej liečby u pacientov s lokálne pokročilým neresekovateľným alebo metastatickým adenokarcinómom žalúdka alebo gastroezofágového prechodu, pozitívnym na HER-2, ktorí neboli v minulosti liečení Účinnosť pembrolizumabu v kombinácii s trastuzumabom plus chemoterapiou obsahujúcou fluórpyrimidín a platinu sa skúmala v multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii KEYNOTE-811, ktorá zahŕňala 698 pacientov s pokročilým adenokarcinómom žalúdka alebo GEJ, pozitívnym na HER-2, bez ohľadu na stav expresie PD-L1, ktorí neboli v minulosti liečení systémovou liečbou pre metastatické ochorenie. Zo štúdie boli vyradení pacienti s autoimunitným ochorením, ktoré vyžadovalo systémovú liečbu v priebehu 2 rokov pred liečbou alebo zdravotným stavom, ktorý vyžadoval imunosupresiu. Randomizácia bola stratifikovaná podľa expresie PD-L1 (CPS ≥ 1 alebo < 1), režimu chemoterapie (5- FU plus cisplatina [FP] alebo kapecitabín plus oxaliplatina [CAPOX]) a geografickej oblasti (Európa/Izrael/Severná Amerika/Austrália, Ázia alebo zvyšok sveta). Pacienti boli randomizovaní (1:1) do jednej z nasledujúcich liečebných skupín; všetky skúšané lieky s výnimkou perorálneho kapecitabínu sa podávali vo forme intravenóznej infúzie v každom 3-týždňovom liečebnom cykle: pembrolizumab 200 mg, trastuzumab 8 mg/kg pri prvej infúzii a 6 mg/kg v následných cykloch, nasledované kombinovanou chemoterapiou cisplatinou 80 mg/m 2 po dobu až 6 cyklov a 5-FU 800 mg/m 2 /deň počas 5 dní (FP) alebo oxaliplatinou 130 mg/m 2 po dobu až 6 – 8 cyklov a kapecitabínom 1 000 mg/m 2 dvakrát denne počas 14 dní (CAPOX) podľa výberu skúšajúceho. V 1. deň každého cyklu sa pembrolizumab podával pred trastuzumabom a chemoterapiou. placebo, trastuzumab 8 mg/kg pri prvej infúzii a 6 mg/kg v následných cykloch, nasledované kombinovanou chemoterapiou cisplatinou 80 mg/m 2 po dobu až 6 cyklov a 5-FU 800 mg/m 2 /deň počas 5 dní (FP) alebo oxaliplatinou 130 mg/m 2 po dobu až 6 – 8 cyklov a kapecitabínom 1 000 mg/m 2 dvakrát denne počas 14 dní (CAPOX) podľa výberu skúšajúceho. V 1. deň každého cyklu sa placebo podávalo pred trastuzumabom a chemoterapiou. Liečba pembrolizumabom, trastuzumabom a chemoterapiou alebo placebom, trastuzumabom a chemoterapiou pokračovala až do progresie ochorenia definovanej podľa RECIST v1.1 na základe stanovenia BICR, neakceptovateľnej toxicity alebo maximálne po dobu 24 mesiacov. Zhodnotenie stavu nádoru sa vykonávalo každých 6 týždňov. Spomedzi 698 pacientov randomizovaných v štúdii KEYNOTE-811 malo 594 (85 %) nádory, ktoré vykazovali expresiu PD-L1 s CPS ≥ 1 na základe stanovenia diagnostickou súpravou PD-L1 IHC 22C3 pharmDx TM . Východiskové charakteristiky u týchto 594 pacientov s expresiou PD-L1 v nádore s CPS ≥ 1 zahŕňali: medián veku 63 rokov (rozsah: 19 až 85); 43 % vo veku 65 rokov alebo starší; 80 % mužov; 63 % bielej, 33 % ázijskej a 0,7 % čiernej rasy; 42 % s výkonnostným stavom podľa ECOG 0 a 58 % s výkonnostným stavom podľa ECOG 1. Deväťdesiatosem percent pacientov malo metastatické ochorenie (štádium IV) a 2 % mali lokálne pokročilé neresekovateľné ochorenie. Deväťdesiatpäť percent (n = 562) malo nádory, ktoré neboli MSI-H, 1 % (n = 8) malo nádory, ktoré boli MSI-H a u 4 % (n = 24) stav nebol známy. Osemdesiatpäť percent pacientov dostávalo CAPOX. Primárnymi ukazovateľmi účinnosti boli PFS na základe BICR s použitím RECIST 1.1 a OS. Sekundárne ukazovatele účinnosti zahŕňali ORR a DoR na základe BICR s použitím RECIST 1.1. V štúdii sa v rámci druhej predbežnej analýzy v celkovej populácii preukázalo štatisticky významné zlepšenie PFS (HR 0,72; 95 % IS: 0,60; 0,87; hodnota p 0,0002) u pacientov randomizovaných do skupiny s pembrolizumabom v kombinácii s trastuzumabom a chemoterapiou v porovnaní s placebom v kombinácii s trastuzumabom a chemoterapiou. V tejto prebežnej analýze sa nepreukázal žiadny štatisticky významný rozdiel s ohľadom na OS. Medián času sledovania bol 15,4 mesiacov (rozsah: 0,3 až 41,6 mesiacov). V rámci prvej predbežnej analýzy vykonanej u prvých 264 pacientov randomizovaných v celkovej populácii (133 pacientov v skupine s pembrolizumabom a 131 v skupine s placebom) sa pozorovalo štatisticky významné zlepšenie ORR (74,4 % oproti 51,9 %, čo predstavuje 22,7 % rozdiel v ORR, [95 % IS: 11,2; 33,7]; hodnota p 0,00006). Kľúčové výsledky účinnosti v rámci druhej predbežnej analýzy pre vopred špecifikovanú podskupinu pacientov, ktorých nádory vykazovali expresiu PD-L1 s CPS ≥ 1 sú zhrnuté v tabuľke 51 a Kaplanove-Meierove krivky pre PFS a OS sú znázornené na obrázkoch 54 a 55. Tabuľka 51: Výsledky účinnosti v štúdii KEYNOTE-811 pre pacientov s expresiou PD-L1 (CPS ≥ 1) Cieľový ukazovateľ Pembrolizumab, trastuzumaba chemoterapian = 298 Placebo, trastuzumaba chemoterapian = 296 PFS Počet (%) pacientov s výskytom udalosti 199 (67 %) 215 (73 %) Medián v mesiacoch (95 % IS) 10,8 (8,5; 12,5) 7,2 (6,8; 8,4) Pomer rizika * (95 % IS) 0,7 (0,58; 0,85) Hodnota p † 0,0001 OS Počet (%) pacientov s výskytom udalosti 167 (56 %) 183 (62 %) Medián v mesiacoch (95 % IS) 20,5 (18,2; 24,3) 15,6 (13,5; 18,6) Pomer rizika * (95 % IS) 0,79 (0,64; 0,98) Hodnota p † 0,0143 Miera objektívnej odpovede ORR ‡ % (95 % IS) 73 % (67,7; 78,1) 58 % (52,6; 64,1) Úplná odpoveď 14 % 10 % Čiastočná odpoveď 59 % 49 % Hodnota p # 0,00008 Dĺžka trvania odpovede Medián v mesiacoch (rozsah) 11,3 (1,1+; 40,1+) 9,5 (1,4+; 38,3+) % s trvaním ≥ 6 mesiacov ¶ 75 % 67 % % s trvaním ≥ 12 mesiacov ¶ 49 % 41 % * Na základe nestratifikovaného Coxovho modelu proporcionálneho rizika † Nominálna hodnota p na základe nestratifikovaného log-rank testu; u pacientov s expresiou PD-L1 (CPS ≥ 1) sa nevykonal žiadny formálny test ‡ Odpoveď: najlepšia objektívna odpoveď ako potvrdená úplná odpoveď alebo čiastočná odpoveď # Nominálna hodnota p na základe nestratifikovanej metódy podľa Miettinena a Nurminena; u pacientov s expresiou PD-L1 (CPS ≥ 1) sa nevykonal žiadny formálny test ¶ Na základe Kaplanovho-Meierovho odhadu Obrázok 54: Kaplanova-Meierova krivka prežívania bez progresie podľa liečebnej skupiny Prežívanie bez progresie (%) v štúdii KEYNOTE-811 u pacientov s expresiou PD-L1 (CPS ≥ 1) Pembrolizumab + štandardná liečba 45,7 % 27,0 % 0,70 (0,58; 0,85) 0,0001 Štandardná liečba 32,9 % 13,3 % Liečebná skupina Miera PFS v 12. mes. Miera PFS v 24. mes. HR (95 % IS) Hodnota p Čas v mesiacoch Počet v riziku Pembrolizumab + štandardná liečba Štandardná liečba Obrázok 55: Kaplanova-Meierova krivka celkového prežívania podľa liečebnej skupiny v štúdii Celkové prežívanie (%) KEYNOTE-811 u pacientov s expresiou PD-L1 (CPS ≥ 1) Pembrolizumab + štandardná liečba 69,2 % 56,9 % 0,79 (0,64; 0,98) 0,0143 Štandardná liečba 60,6 % 45,6 % Liečebná skupina Miera OS v 12. mes. Miera OS v 18. mes. HR (95 % IS) Hodnota p Čas v mesiacoch Počet v riziku Pembrolizumab + štandardná liečba Štandardná liečba KEYNOTE-859: Kontrolovaná štúdia kombinovanej liečby u pacientov s lokálne pokročilým neresekovateľným alebo metastatickým adenokarcinómom žalúdka alebo gastroezofágového prechodu, negatívnym na HER-2, ktorí neboli v minulosti liečení Účinnosť pembrolizumabu v kombinácii s chemoterapiou obsahujúcou fluórpyrimidín a platinu sa skúmala v multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii KEYNOTE-859, ktorá zahŕňala 1 579 pacientov s pokročilým adenokarcinómom žalúdka alebo GEJ, negatívnym na HER-2, bez ohľadu na stav expresie PD-L1, ktorí neboli v minulosti liečení systémovou liečbou pre metastatické ochorenie. Predchádzajúca neoadjuvantná a/alebo adjuvantná liečba bola povolená v prípade, ak bola ukončená minimálne 6 mesiacov pred randomizáciou. Zo štúdie boli vyradení pacienti s autoimunitným ochorením, ktoré vyžadovalo systémovú liečbu v priebehu 2 rokov pred liečbou, zdravotným stavom, ktorý vyžadoval imunosupresiu alebo pacienti, ktorí boli v minulosti liečení inhibítormi imunitných kontrolných bodov. Randomizácia bola stratifikovaná podľa expresie PD-L1 (CPS ≥ 1 alebo < 1), režimu chemoterapie (5- FU plus cisplatina [FP] alebo kapecitabín plus oxaliplatina [CAPOX]) a geografickej oblasti (Európa/Izrael/Severná Amerika/Austrália, Ázia alebo zvyšok sveta). Pacienti boli randomizovaní (1:1) do jednej z nasledujúcich liečebných skupín; všetky skúšané lieky s výnimkou perorálneho kapecitabínu sa podávali vo forme intravenóznej infúzie v každom 3-týždňovom liečebnom cykle: pembrolizumab 200 mg, kombinovaná chemoterapia cisplatinou 80 mg/m 2 a 5-FU 800 mg/m 2 /deň počas 5 dní (FP) alebo oxaliplatinou 130 mg/m 2 a kapecitabínom 1 000 mg/m 2 dvakrát denne počas 14 dní (CAPOX) po dobu až 35 cyklov, podľa výberu skúšajúceho. Dĺžka trvania liečby cisplatinou alebo oxaliplatinou mohla byť obmedzená na 6 cyklov na základe lokálnych usmernení v danej krajine. V 1. deň každého cyklu sa pembrolizumab podával pred chemoterapiou. placebo, kombinovaná chemoterapia cisplatinou 80 mg/m 2 a 5-FU 800 mg/m 2 /deň počas 5 dní (FP) alebo oxaliplatinou 130 mg/m 2 a kapecitabínom 1 000 mg/m 2 dvakrát denne počas 14 dní (CAPOX) po dobu až 35 cyklov, podľa výberu skúšajúceho. Dĺžka trvania liečby cisplatinou alebo oxaliplatinou mohla byť obmedzená na 6 cyklov na základe lokálnych usmernení v danej krajine. V 1. deň každého cyklu sa placebo podávalo pred chemoterapiou. Liečba pembrolizumabom a chemoterapiou alebo placebom a chemoterapiou pokračovala až do progresie ochorenia definovanej podľa RECIST v1.1 na základe stanovenia BICR, neakceptovateľnej toxicity alebo maximálne po dobu 24 mesiacov. Zhodnotenie stavu nádoru sa vykonávalo každých 6 týždňov. Spomedzi 1 579 pacientov v štúdii KEYNOTE-859 malo 1 235 (78 %) nádory, ktoré vykazovali expresiu PD-L1 s CPS ≥ 1 na základe stanovenia diagnostickou súpravou PD-L1 IHC 22C3 pharmDx TM . Východiskové charakteristiky u týchto 1 235 pacientov s expresiou PD-L1 v nádore s CPS ≥ 1 zahŕňali: medián veku 62 rokov (rozsah: 24 až 86), 40 % vo veku 65 rokov alebo starší; 70,4 % mužov; 55,5 % bielej, 33,1 % ázijskej rasy; 36,5 % s výkonnostným stavom podľa ECOG 0 a 63,5 % s výkonnostným stavom podľa ECOG 1. Deväťdesiatšesť percent pacientov malo metastatické ochorenie (štádium IV) a 4 % mali lokálne pokročilé neresekovateľné ochorenie. Päť percent (n = 66) malo nádory, ktoré boli MSI-H. Osemdesiatšesť percent pacientov dostávalo CAPOX. Primárnym ukazovateľom účinnosti bolo OS. Ďalšie sekundárne ukazovatele účinnosti zahŕňali PFS, ORR a DoR na základe hodnotenia BICR s použitím RECIST 1.1. V štúdii sa v celkovej populácii preukázalo štatisticky významné zlepšenie OS (HR 0,78; 95 % IS: 0,70; 0,87; hodnota p < 0,0001), PFS (HR 0,76; 95 % IS: 0,67; 0,85; hodnota p < 0,0001) a ORR (51 % [95 % IS: 47,7; 54,8] oproti 42 % [95 % IS: 38,5; 45,5]; hodnota p 0,00009) u pacientov randomizovaných do skupiny s pembrolizumabom v kombinácii s chemoterapiou v porovnaní s placebom v kombinácii s chemoterapiou. Medián času sledovania bol 12 mesiacov (rozsah: 0,1 až 45,9 mesiacov). Kľúčové výsledky účinnosti pre vopred špecifikovanú podskupinu pacientov, ktorých nádory vykazovali expresiu PD-L1 s CPS ≥ 1 sú zhrnuté v tabuľke 52 a Kaplanove-Meierove krivky pre OS a PFS sú znázornené na obrázkoch 56 a 57. Tabuľka 52: Výsledky účinnosti v štúdii KEYNOTE-859 pre pacientov s expresiou PD-L1 (CPS ≥ 1) Cieľový ukazovateľ Pembrolizumab, chemoterapia obsahujúca fluórpyrimidín a platinun = 618 Placebo, chemoterapia obsahujúca fluórpyrimidín a platinun = 617 OS Počet (%) pacientov s výskytom udalosti 464 (75 %) 526 (85 %) Medián v mesiacoch * (95 % IS) 13,0 (11,6; 14,2) 11,4 (10,5; 12,0) Pomer rizika † (95 % IS) 0,74 (0,65; 0,84) Hodnota p ‡ < 0,0001 PFS Počet (%) pacientov s výskytom udalosti 443 (72 %) 483 (78 %) Medián v mesiacoch * (95 % IS) 6,9 (6,0; 7,2) 5,6 (5,4; 5,7) Pomer rizika † (95 % IS) 0,72 (0,63; 0,82) Hodnota p ‡ < 0,0001 Miera objektívnej odpovede ORR § (95 % IS) 52 % (48,1; 56,1) 43 % (38,7; 46,6) Úplná odpoveď 10 % 6 % Čiastočná odpoveď 42 % 37 % Hodnota p ¶ 0,00041 Dĺžka trvania odpovede Medián v mesiacoch * (rozsah) 8,3 (1,2+; 41,5+) 5,6 (1,3+; 34,2+) % s trvaním ≥ 12 mesiacov * 41 % 26 % * Na základe Kaplanovho-Meierovho odhadu † Na základe stratifikovaného Coxovho modelu proporcionálneho rizika ‡ Jednostranná hodnota p na základe stratifikovaného log-rank testu § Odpoveď: najlepšia objektívna odpoveď ako potvrdená úplná odpoveď alebo čiastočná odpoveď ¶ Jednostranná hodnota p na základe stratifikovanej metódy podľa Miettinena a Nurminena Obrázok 56: Kaplanova-Meierova krivka celkového prežívania podľa liečebnej skupiny v štúdii Celkové prežívanie (%) KEYNOTE-859 u pacientov s expresiou PD-L1 (CPS ≥ 1) Pembrolizumab + chemoterapia 52 % 30 % 0,74 (0,65; 0,84) < 0,0001 Chemoterapia 46 % 18 % Liečebná skupina Miera OS v 12. mes. Miera OS v 24. mes. HR (95 % IS) Hodnota p Čas v mesiacoch Počet v riziku Pembrolizumab + chemoterapia Chemoterapia Prežívanie bez progresie (%) Obrázok 57: Kaplanova-Meierova krivka prežívania bez progresie podľa liečebnej skupiny v štúdii KEYNOTE-859 u pacientov s expresiou PD-L1 (CPS ≥ 1) Pembrolizumab + chemoterapia 29 % 20 % 0,72 (0,63; 0,82) < 0,0001 Chemoterapia 18 % 8 % Liečebná skupina Miera PFS v 12. mes. Miera PFS v 24. mes. HR (95 % SI) Hodnota p Čas v mesiacoch Počet v riziku Pembrolizumab + chemoterapia Chemoterapia V štúdii KEYNOTE-859 sa v oboch skupinách vykonala analýza u pacientov, ktorých nádory vykazovali expresiu PD-L1 s CPS ≥ 1 až < 10 alebo CPS ≥ 10 (pozri tabuľku 53). Tabuľka 53: Výsledky účinnosti podľa expresie PD-L1 v štúdii KEYNOTE-859 Cieľový ukazovateľ Kombinovaná liečba pembrolizumabomn = 337 Chemoterapia n = 345 Kombinovaná liečba pembrolizumabomn = 279 Chemoterapia n = 272 CPS ≥ 1 až < 10 CPS ≥ 10 OS HR (95 % IS) 0,83 (0,70; 0,98) * 0,65 (0,53; 0,79) † PFS HR (95 % IS) 0,83 (0,70; 0,99) * 0,62 (0,51; 0,76) † ORR § (95 % IS) 45 % (39,7; 50,6) 42 % (37,0; 47,7) 61 % (54,6; 66,3) 43 % (37,1; 49,1) * Pomer rizika (kombinovaná liečba pembrolizumabom v porovnaní s chemoterapiou) na základe nestratifikovaného Coxovho modelu proporcionálneho rizika † Pomer rizika (kombinovaná liečba pembrolizumabom v porovnaní s chemoterapiou) na základe stratifikovaného Coxovho modelu proporcionálneho rizika § Odpoveď: najlepšia objektívna odpoveď ako potvrdená úplná odpoveď alebo čiastočná odpoveď Karcinóm biliárneho traktu KEYNOTE-966: Kontrolovaná štúdia kombinovanej liečby u pacientov s lokálne pokročilým neresekovateľným alebo metastatickým BTC Účinnosť pembrolizumabu v kombinácii s gemcitabínom a cisplatinou sa skúmala v multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii KEYNOTE-966, ktorá zahŕňala 1 069 pacientov s lokálne pokročilým neresekovateľným alebo metastatickým BTC, ktorí neboli v minulosti liečení systémovou liečbou pre pokročilé ochorenie. Pacienti boli zaradení do štúdie bez ohľadu na stav expresie PD-L1 v nádore. Pacienti museli mať prijateľné hladiny bilirubínu v sére (≤ 1,5 x ULN alebo priamy bilirubín ≤ ULN u účastníkov s hladinami celkového bilirubínu 1,5 x ULN) a akákoľvek klinicky významná obštrukcia biliárneho traktu musela byť vyriešená pred randomizáciou. Zo štúdie boli vyradení pacienti s autoimunitným ochorením, ktoré vyžadovalo systémovú liečbu v priebehu 2 rokov pred liečbou alebo zdravotným stavom, ktorý vyžadoval imunosupresiu. Randomizácia bola stratifikovaná podľa geografickej oblasti (Ázia oproti iná oblasť ako Ázia), lokálne pokročilého oproti metastatického stavu ochorenia a podľa primárnej lokalizácie nádoru (žlčník, intrahepatálny alebo extrahepatálny cholangiokarcinóm). Pacienti boli randomizovaní (1:1) do jednej z dvoch liečebných skupín: pembrolizumab 200 mg v 1. deň plus gemcitabín 1 000 mg/m 2 a cisplatina 25 mg/m 2 v 1. deň a 8. deň každé 3 týždne placebo v 1. deň plus gemcitabín 1 000 mg/m 2 a cisplatina 25 mg/m 2 v 1. deň a 8. deň každé 3 týždne Všetky skúšané liečivá sa podávali vo forme intravenóznej infúzie. Liečba pokračovala do neakceptovateľnej toxicity alebo progresie ochorenia. Pri pembrolizumabe liečba pokračovala po dobu maximálne 35 cyklov alebo približne 24 mesiacov. Pri cisplatine sa liečba mohla podávať po dobu maximálne 8 cyklov a pri gemcitabíne mohla liečba pokračovať nad rámec 8 cyklov. Zhodnotenie stavu nádoru sa vykonalo na začiatku, potom každých 6 týždňov až do 54. týždňa a následne každých 12 týždňov. Charakteristiky študovanej populácie boli: medián veku 64 rokov (rozsah: 23 až 85); 47 % vo veku 65 rokov alebo starší; 52 % mužov; 49 % bielej, 46 % ázijskej rasy; 46 % s výkonnostným stavom podľa ECOG 0 a 54 % s výkonnostným stavom podľa ECOG 1; 31 % pacientov malo v anamnéze infekciu hepatitídy B a 3 % mali v anamnéze infekciu hepatitídy C. Primárnym ukazovateľom účinnosti bolo OS a sekundárnymi ukazovateľmi účinnosti boli PFS, ORR a DoR posúdené BICR s použitím RECIST 1.1. V štúdii sa v rámci finálnej analýzy preukázalo štatisticky významné zlepšenie OS u pacientov randomizovaných na podávanie pembrolizumabu v kombinácii s chemoterapiou v porovnaní s pacientmi randomizovanými na podávanie placeba v kombinácii s chemoterapiou. Kľúčové ukazovatele účinnosti sú zhrnuté v tabuľke 54 a Kaplanove-Meierove krivky PFS a OS na základe finálnej analýzy s mediánom času sledovania 11,6 mesiacov (rozsah: 0,2 až 37,5 mesiacov) sú znázornené na obrázkoch 58 a 59. Tabuľka 54: Výsledky účinnosti v štúdii KEYNOTE-966 Cieľový ukazovateľ Pembrolizumab 200 mg každé 3 týždnes gemcitabínom/ cisplatinoun = 533 Placebos gemcitabínom/ cisplatinoun = 536 OS Počet (%) pacientov s výskytom udalosti 414 (78 %) 443 (83 %) Medián v mesiacoch (95 % IS) 12,7 (11,5; 13,6) 10,9 (9,9; 11,6) Pomer rizika * (95 % IS) 0,83 (0,72; 0,95) Hodnota p † 0,0034 PFS Počet (%) pacientov s výskytom udalosti 428 (80 %) 448 (84 %) Medián v mesiacoch (95 % IS) 6,5 (5,7; 6,9) 5,6 (4,9; 6,5) Pomer rizika * (95 % IS) 0,87 (0,76; 0,99) Hodnota p ‡ 0,0171 Miera objektívnej odpovede ORR% (95 % IS) 29,3 % (25,4; 33,3) 28,4 % (24,6; 32,4) Úplná odpoveď 2,6 % 1,7 % Čiastočná odpoveď 26,6 % 26,7 % Hodnota p α 0,3610 Dĺžka trvania odpovede§, ¶ Medián v mesiacoch (rozsah) 8,3 (1,2+; 33,0+) 6,8 (1,1+; 30,0+) % s trvaním ≥ 6 mesiacov ¶ 65 % 55 % % s trvaním ≥ 12 mesiacov ¶ 38 % 27 % * Na základe stratifikovaného Coxovho modelu proporcionálneho rizika † Jednostranná hodnota p na základe stratifikovaného log-rank testu. Výsledky OS dosiahli vopred špecifikovanú jednostrannú hladinu významnosti 0,0200 ‡ Jednostranná hodnota p na základe stratifikovaného log-rank testu. Výsledky PFS nedosiahli vopred špecifikovanú jednostrannú hladinu významnosti 0,0125 α Jednostranná hodnota p na základe stratifikovanej metódy podľa Miettinena a Nurminena. Výsledky ORR nedosiahli vopred špecifikovanú jednostrannú hladinu významnosti 0,0125 § Na základe pacientov s objektívnou odpoveďou, ktorá je potvrdenou úplnou odpoveďou alebo čiastočnou odpoveďou ¶ Na základe Kaplanovho-Meierovho odhadu Obrázok 58: Kaplanova-Meierova krivka celkového prežívania podľa liečebnej skupiny v štúdii Celkové prežívanie (%) KEYNOTE-966 (populácia podľa liečebného zámeru) Liečebná skupina Miera OS v 12. mes. Miera OS v 24. mes. HR (95 % IS) Hodnota p Pembrolizumab + chemoterapia 52 % 25 % 0,83 (0,72; 0,95) 0,0034 Placebo + chemoterapia 44 % 18 % Čas v mesiacoch Počet v riziku Pembrolizumab + chemoterapia Placebo + chemoterapia Obrázok 59: Kaplanova-Meierova krivka prežívania bez progresie podľa liečebnej skupiny v štúdii KEYNOTE-966 (populácia podľa liečebného zámeru) Prežívanie bez progresie (%) Liečebná skupina Miera PFS v 6. mes. Miera PFS v 12. mes. HR (95 % IS) Hodnota p Pembrolizumab + chemoterapia 52 % 24 % 0,87 (0,76; 0,99) 0,0171 Placebo + chemoterapia 46 % 19 % Čas v mesiacoch Počet v riziku Pembrolizumab + chemoterapia Placebo + chemoterapia Populácia starších osôb U pacientov vo veku ≥ 75 rokov v porovnaní s mladšími pacientmi dostávajúcimi monoterapiu pembrolizumabom sa nepozorovali žiadne celkové rozdiely v bezpečnosti. Na základe obmedzených údajov týkajúcich sa bezpečnosti u pacientov vo veku ≥ 75 rokov sa pri podávaní pembrolizumabu v kombinácii s chemoterapiou preukázala u pacientov vo veku ≥ 75 rokov znížená znášanlivosť pembrolizumabu v porovnaní s mladšími pacientmi. Údaje týkajúce sa účinnosti u pacientov vo veku ≥ 75 rokov si, prosím, pozrite v príslušnej časti pre každú indikáciu. Pediatrická populácia V štúdii KEYNOTE-051 sa pembrolizumab v dávke 2 mg/kg bw každé 3 týždne podával 161 pediatrickým pacientom (62 detí vo veku 9 mesiacov až menej ako 12 rokov a 99 dospievajúcich vo veku 12 rokov až 17 rokov) s pokročilým melanómom alebo pokročilými, relabujúcimi alebo refraktérnymi solídnymi nádormi pozitívnymi na PD-L1 alebo lymfómom. Všetci pacienti dostali pembrolizumab v mediáne 4 dávok (rozsah: 1 – 35 dávok), pričom 138 pacientov (85,7 %) dostalo 2 alebo viac dávok pembrolizumabu. Účastníci boli zahrnutí podľa primárnej diagnózy zahŕňajúcej 28 typov nádorov. Najčastejšími typmi nádorov podľa histológie boli Hodgkinov lymfóm (13,7 %), multiformný glioblastóm (9,3 %), neuroblastóm (6,2 %), osteosarkóm (6,2 %) a melanóm (5,6 %). Spomedzi 161 pacientov bolo 137 zahrnutých so solídnymi nádormi, 22 s Hodgkinovým lymfómom a 2 s inými lymfómami. U pacientov so solídnymi nádormi a inými lymfómami bola ORR 5,8 %, žiadny pacient nedosiahol úplnú odpoveď a 8 pacientov (5,8 %) dosiahlo čiastočnú odpoveď. V populácii s Hodgkinovým lymfómom (n = 22) u pacientov vo veku 11 rokov až 17 rokov boli východiskové charakteristiky medián veku 15 rokov; 64 % mužov; 68 % bielej rasy; 77 % malo na stupnici podľa Lanského/Karnofského skóre 90 – 100 a 23 % malo skóre 70 – 80. Osemdesiatšesť percent v minulosti užívalo dve alebo viacero línií liečby a 64 % malo ochorenie v štádiu 3 alebo vyššom. U týchto pediatrických pacientov s cHL bola ORR posúdená BICR podľa krítérií IWG z roku 2007 54,5 %, 1 pacient (4,5 %) dosiahol úplnú odpoveď a 11 pacientov (50,0 %) dosiahlo čiastočnú odpoveď a ORR posúdená na základe kritérií z Lugana z roku 2014 bola 63,6 %, 4 pacienti (18,2 %) dosiahli úplnú odpoveď a 10 pacientov (45,5 %) dosiahlo čiastočnú odpoveď. Údaje z klinických štúdií u dospievajúcich pacientov s melanómom sú veľmi obmedzené a na stanovenie účinnosti bola použitá extrapolácia z údajov u dospelých. Spomedzi 5 dospievajúcich účastníkov s pokročilým melanómom liečených v štúdii KEYNOTE-051 nemal žiadny pacient úplnú alebo čiastočnú odpoveď a 1 pacient mal stabilizované ochorenie. Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s pembrolizumabom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe Hodgkinovho lymfómu (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).