QTERN 5MG/10MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: léčiva k terapii diabetu kromě inzulinů, kombinace perorálních antidiabetik, ATC kód: A10BD21. Mechanismus účinku Tento léčivý přípravek kombinuje saxagliptin a dapagliflozin s komplementárním mechanismem účinku ke zlepšení glykemické kontroly.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Saxagliptin prostřednictvím selektivní inhibice dipeptidyl peptidázy-4 (DPP-4) zlepšuje glukózou řízenou sekreci inzulinu (inkretinový účinek). Dapagliflozin, selektivní inhibitor sodíko-glukózového kotransportéru typu 2 (SGLT-2), inhibuje reabsorpci renální glukózy nezávisle na inzulinu. Účinky obou léčivých přípravků jsou regulovány hladinou glukózy v plazmě. Saxagliptin Saxagliptin je vysoce účinný (Ki: 1,3 nM) selektivní reverzibilní kompetitivní inhibitor DPP-4, enzym odpovědný za odbourávání inkretinových hormonů. To má za následek glukózo-dependentní nárůst sekrece inzulinu, a tudíž snížení koncentrací glukózy v krvi na lačno a po jídle. Dapagliflozin Dapagliflozin je vysoce účinný (Ki: 0,55 nM) selektivní reverzibilní inhibitor SGLT2. Přes inhibici SGLT2 dapagliflozin redukuje reabsorpci glukózy z glomerulárního filtrátu proximálního ledvinného tubulu, za současné redukce reabsorbce sodíku, což vede k urinární exkreci glukózy a osmotické diuréze. Dapagliflozin tedy zvyšuje příjem sodíku do distálního tubulu, čímž zvyšuje tubuloglomerulární zpětnou vazbu a snižuje itraglomerulární tlak. To v kombinaci s osmotickou diurézou vede ke snížení objemového přetížení, snížení krevního tlaku a nižšímu předtížení (preload) a dotížení (afterload), což může mít příznivý vliv na remodelaci srdce a diastolickou funkci a na zachování funkce ledvin. Srdeční a renální přínosy dapagliflozinu nezávisí pouze na hypoglykemickém účinku. Další účinky zahrnují zvýšení hematokritu a snížení tělesné hmotnosti. Dapagliflozin zlepšuje hladiny plazmatické glukózy na lačno i po jídle snížením reabsorpce glukózy ledvinami vedoucí k exkreci glukózy močí. Toto vylučování glukózy (glukuretický účinek) je pozorováno již po první dávce, je kontinuální během 24hodinového dávkovacího intervalu a přetrvává po celou dobu léčby. Množství glukózy odstraněné ledvinami tímto mechanismem závisí na koncentraci glukózy v krvi a GFR. U osob s normální hladinou glukózy v krvi má tedy dapagliflozin nízkou tendenci způsobovat hypoglykémii. Dapagliflozin nenarušuje normální endogenní produkci glukózy v reakci na hypoglykémii. Dapagliflozin působí nezávisle na sekreci inzulinu a na účinku inzulinu. V klinických studiích s dapagliflozinem bylo pozorováno zlepšení hodnocení homeostázového modelu pro funkci beta buněk (HOMA beta cell). SGLT2 je selektivně exprimován v ledvinách. Dapagliflozin neinhibuje jiné přenašeče glukózy důležité pro transport glukózy do periferních tkání a je > 1400krát selektivnější pro SGLT2 oproti SGLT1, hlavnímu přenašeči odpovědnému za absorpci glukózy ve střevě. Farmakodynamické účinky U pacientů s diabetem 2. typu inhibovalo podávání saxagliptinu aktivitu enzymu DPP-4 během 24 hodin. Inhibice aktivity DPP-4 v plazmě saxagliptinem na minimálně 24 hodin po perorálním podání saxagliptinu je dána vysokou účinností, vysokou afinitou a rozšířenou vazbou na aktivní místo. Po perorálním zátěžovém testu s glukózou se vytvořil 2 až 3násobný nárůst cirkulujících hladin glukagonu podobného peptidu-1 (GLP-1) a glukózo-dependentního inzulinotropního polypeptidu (GIP), snížila se koncentrace glukagonu a zvýšila se schopnost odezvy beta-buněk mající za následek zvýšení koncentrací inzulinu a C-peptidu. Toto zvýšení tvorby inzulinu v pankreatických beta-buňkách a snížení tvorby glukagonu v pankreatických alfa-buňkách bylo spojeno s nižšími koncentracemi glukózy před jídlem a sníženými fluktuacemi glukózy po perorálním podání glukózy nebo po jídle. Glukuretický účinek dapagliflozinu je pozorován po první dávce a přetrvává po 24hodinový dávkový interval a je trvalý po dobu trvání léčby. Nárůsty množství vyloučené glukózy v moči byly pozorovány u zdravých subjektů a u subjektů s diabetem 2. typu po podání dapagliflozinu. Přibližně 70 g glukózy bylo vyloučeno močí za den (odpovídá 280 kcal/den) při dávce 10 mg dapagliflozinu/den u subjektů s diabetem 2. typu po dobu 12 týdnů. Důkaz trvalého vylučování glukózy byl pozorován u subjektů s diabetem 2. typu při podávání dapagliflozinu 10 mg/den až po dobu 2 let. Vylučování kyseliny močové močí bylo rovněž přechodně zvýšeno (po dobu 3 až 7 dnů) a doprovázeno nepřetržitým poklesem koncentrace kyseliny močové v séru. Ve 24. týdnu se poklesy koncentrací kyseliny močové v séru pohybovaly od -48,3 do -18,3 mikromolů/l (-0,87 až -0,33 mg/100 ml). Klinická účinnost a bezpečnost Bezpečnost a účinnost fixní kombinované dávky 5 mg saxagliptinu/10 mg dapagliflozinu byla hodnocena ve třech randomizovaných dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných klinických studií u 1169 dospělých subjektů s diabetem 2. typu. Jedna studie se saxagliptinem a dapagliflozinem přidaným současně k metforminu byla prováděna po dobu 24 týdnů. Dvě přídavné léčebné studie, které přidaly buď dapagliflozin k saxagliptinu a metforminu nebo saxagliptin k dapagliflozinu a metforminu, byly rovněž prováděny po dobu 24 týdnů, po čemž následovalo 28týdenní období prodloužení léčby. Bezpečnostní profil kombinovaného použití saxagliptinu a dapagliflozinu v těchto studiích až po dobu 52 týdnů byl srovnatelný s bezpečnostními profily pro monokomponentní přípravky. Kontrola glykemie Souběžná terapie saxagliptinem a dapagliflozinem u pacientů neadekvátně léčených metforminem Celkem 534 dospělých pacientů s diabetem 2. typu a neadekvátní kontrolou glykemie užívajících metformin samotný (HbA1c ≥ 8 % a ≤ 12 %) se zúčastnilo této 24týdenní randomizované dvojitě zaslepené komparátorem kontrolované studie superiority pro hodnocení kombinace saxagliptinu a dapagliflozinu přidané souběžně k metforminu oproti saxagliptinu (inhibitor DPP-4) nebo dapagliflozinu (inhibitor SGLT2) přidanému k metforminu. Pacienti byli randomizováni do jedné ze tří dvojitě zaslepených léčebných skupin a byl jim podáván saxagliptin 5 mg a dapagliflozin 10 mg přidané k metforminu, saxagliptin 5 mg a placebo přidané k metforminu nebo dapagliflozin 10 mg a placebo přidané k metforminu. Skupina se saxagliptinem a dapagliflozinen dosáhla významně většího snížení HbA1c oproti skupině se saxagliptinem, nebo skupině s dapagliflozinem po 24 týdnech (viz Tabulka 2). Tabulka 2. HbA1c ve 24. týdnu v aktivně kontrolované studii hodnotící kombinaci saxagliptin a dapagliflozin přidané souběžně k metforminu buď saxagliptinem nebo dapagliflozinem přidaným k metforminu Parametr účinnosti Saxagliptin 5 mg+ dapagliflozin 10 mg+ metformin n=179 2 Saxagliptin 5 mg+ metformin n=176 2 Dapagliflozin 10 mg+ metformin n=179 2 HbA1c (%) v týdnu 24 1 Výchozí hodnota (průměrná) 8,93 9,03 8,87 Změna oproti výchozí hodnotě (upravený medián3) -1,47 -0,88 -1,20 (95% interval spolehlivosti [CI]) (-1,62; -1,31) (-1,03; -0,72) (-1,35; -1,04) Rozdíl oproti saxagliptinu + metforminu (upravený medián 3) (95% CI) -0,594(-0,81; -0,37) - - Rozdíl oproti dapagliflozinu + metforminu (upravený střed 3) -0,275 (95 % CI) (-0,48; -0,05) - - 1. LRM = dlouhodobá opakovaná měření (využívá hodnoty před podáním záchranné medikace). 2. Randomizovaní a léčení pacienti. 3. Průměr nejmenších čtverců upravený na výchozí hodnotu. 4. Hodnota p < 0,0001. 5. Hodnota p = 0,0166. Většina pacientů v této studii měla výchozí hodnotu HbA1c > 8 % (viz tabulka 3). Kombinace saxagliptinu a dapagliflozinu přidaných k metforminu konzistentně vykazovala větší snížení HbA1c bez ohledu na výchozí hodnotu HbA1c v porovnání se saxagliptinem nebo dapagliflozinem jednotlivě přidanými k metforminu. V oddělené analýze předběžně specifikovaných podskupin byly průměrné poklesy oproti výchozí hodnotě HbA1c obecně vyšší u pacientů s vyššími výchozími hodnotami HbA1c. Tabulka 3. Analýza podskupin u randomizovaných pacientů podle výchozí hodnoty HbA1c 24. týden Léčby Upravená průměrná změna oproti výchozí hodnotě na základě výchozí hodnoty HbA1c < 8,0 % ≥ 8 % až < 9,0 % ≥ 9,0 % Saxagliptin + dapagliflozin + metforminUpravená průměrná změna oproti výchozí hodnotě –0,80(n = 37) –1,17(n = 56) –2,03(n = 65) (95 % CI) (–1,12; –0,47) (–1,44; –0,90) (–2,27; –1,80) Saxagliptin + metformin Upravená průměrná změna oproti výchozí hodnotě –0,69(n = 29) –0,51(n = 51) –1,32(n = 63) (95 % CI) (–1,06; –0,33) (–0,78; –0,25) (–1,56; –1,09) Dapagliflozin + metformin Upravená průměrná změna oproti výchozí hodnotě –0,45(n = 37) –0,84(n = 52) –1,87(n = 62) (95 % CI) (–0,77; –0,13) (–1,11; –0,57) (–2,11; –1,63) n = počet subjektů s dostupnou výchozí hodnotou a hodnotou 24. týden. Podíl pacientů, kteří dosáhli HbA1c < 7 % Ve skupině s kombinací saxagliptinu a dapagliflozinu dosáhlo hodnot HbA1c nižších než 7 % celkem 41,4 % pacientů (95 % CI [34,5; 48,2]) v porovnání s 18,3 % pacientů (95 % CI 13,0; 23,5]) ve skupině se saxagliptinem a 22,2 % pacientů (95 % CI [16,1; 28,3]) ve skupině s dapagliflozinem. Přídavná léčba dapagliflozinem u pacientů neadekvátně kontrolovaných saxagliptinem a metforminem Ve 24týdenní randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii bylo hodnoceno sekvenční přidání 10 mg dapagliflozinu k 5 mg saxagliptinu a metforminu a přidání placeba k 5 mg saxagliptinu (inhibitor DPP-4) a metforminu u pacientů s diabetem 2. typu a neadekvátní kontrolou glykemie (HbA1c ≥ 7 % a≤ 10,5 %). Tři sta dvacet (320) subjektů bylo randomizováno stejnoměrně buď do skupiny s dapagliflozinem přidaným k saxagliptinu a metforminu nebo do skupiny s placebem přidaným k saxagliptinu a metforminu. Pacienti, kteří dokončili počáteční 24týdenní období trvání studie, byli oprávněni ke vstupu do kontrolované 28týdenní dlouhodobé extenze studie (52 týdnů). Skupina s dapagliflozinem sekvenčně přidaným k saxagliptinu a metforminu dosáhla statisticky významně (hodnota p < 0,0001) větších poklesů HbA1c oproti skupině s placebem sekvenčně přidaným k saxagliptinu a metforminu 24. týden (viz Tabulka 4). Účinek na HbA1c pozorovaný ve 24. týdnu byl trvalý v 52. týdnu. Přídavná léčba saxagliptinem u pacientů neadektvátně kontrolovaných na dapagliflozinu a metforminu Ve 24týdenní, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, klinické studii prováděné u pacientů s diabetem 2. typu a neadekvátní kontrolou glykemie (HbA1c ≥ 7 % a ≤ 10,5 %) užívajících metformin a dapaglifozin samostatně v porovnání se sekvenčním přidáním 5 mg saxagliptinu k 10 mg dapagliflozinu a metforminu, resp. přidáním placeba k 10 mg dapagliflozinu a metforminu. 153pacientů bylo randomizováno do léčebné skupiny s přidaným saxagliptinem k dapagliflozinu a metforminu a 162 pacientů bylo randomizováno do léčebné skupiny s placebem přidaným k dapagliflozinu a metforminu. Pacienti, kteří dokončili počáteční 24týdenní období studie, mohli vstoupit do kontrolované 28týdenní dlouhodobé extenze studie (52 týdnů). Bezpečnostní profil saxagliptinu přidaného k dapagliflozinu a metforminu v dlouhodobé studii byl konzistentní s profilem dříve pozorovaným v klinických studiích souběžné léčby a profilem, který byl pozorován ve 24týdenním úvodním období této studie. Skupina se saxagliptinem sekvenčně přidaným k dapagliflozinu a metforminu dosáhla statisticky významně (hodnota p < 0,0001) většího poklesu HbA1c oproti skupině s placebem sekvenčně přidaným k dapagliflozinu a metforminu 24. týden (viz Tabulka 4). Účinek na HbA1c pozorovaný ve 24. týdnu byl trvalý v 52. týdnu. Tabulka 4. Změna HbA1c u randomizovaných subjektů oproti výchozí hodnotě 24. týden kromě údajů po podání záchranné léčby -studie MB102129 a CV181168 Parametr účinnosti Klinické studie sekvenční podání Studie MB102129 Studie CV181168 Dapagliflozin 10 mg přidanýk saxagliptin u 5 mg + metformin(n = 160) † Placebo + saxagliptin 5 mg + metformin(n = 160) † Saxagliptin 5 mg přidanýk dapagliflozinu 10 mg + metformin(n = 153) † Placebo + dapagliflozin 10 mg + metformin(n = 162) † HbA1c (%) v týdnu 24* Výchozí hodnota (průměr) 8,24 8,16 7,95 7,85 Změna oproti výchozí hodnotě (upravený průměr ‡ )(95 % CI) -0,82(-0,96; 0,69) -0,10(-0,24; 0,04) -0,51(-0,63; -0,39) -0,16(-0,28; -0,04) Rozdíl v účinku na HbA1c -0,72 -0,35 (95 % CI) (-0,91; -0,53) (-0,52; -0,18) p-hodnota < 0,0001 < 0,0001 LRM = dlouhodobá opakovaná měření (za použití hodnot před podáním záchranné medikace). † n je počet randomizovaných a léčených pacientů. ‡ Průměr nejmenších čtverců upravený na výchozí hodnotu Podíl pacientů, kteří dosáhli HbA1c < 7 % Podíl pacientů s přídavnou léčbou dapagliflozinu k saxagliptinu a metforminu, kteří dosáhli HbA1c < 7,0 % byl 24. týden vyšší ve skupině na dapagliflozinu se saxagliptinem a metforminem 38,0 % (95 % CI [30,9; 45,1]) v porovnání se skupinou s placebem a saxagliptinem a metforminem 12,4 % (95 % CI [7,0; 17,9]). Účinek na HbA1c pozorovaný 24. týden byl trvalý i 52. týden. Podíl pacientů, kteří dosáhli HbA1c < 7 % 24. týden přídavné léčby, byl vyšší ve skupině léčené saxagliptinem a dapagliflozinem s metforminem 35,3 % (95 % CI [28,2; 42,2]) ve srovnání se skupinou s placebem a dapagliflozinem a metforminem 23,1 % (95 % CI [16,9; 29,3]). Účinek u HbA1c pozorovaný ve 24. týdnu byl trvalý v 52. týdnu. Tělesná hmotnost Ve studii souběžné léčby byla upravená průměrná změna od výchozí hodnoty tělesné hmotnosti 24. týden (bez údajů po použití záchranné léčby) −2,05 kg (95 % CI [−2,52; −1,58]) ve skupině se saxagliptinem 5 mg a dapagliflozinem 10 mg a metforminem a −2,39 kg (95 % CI [−2,87; −1,91]) ve skupině s dapagliflozinem 10 mg a metforminem, zatímco ve skupině se saxagliptinem 5 mg a metforminem nedošlo k žádné změně (0,00 kg) (95 % CI [−0,48; 0,49]). Krevní tlak Léčba fixní kombinací saxagliptinu/dapagliflozinu vedla ke změně od výchozí hodnoty u systolického krevního tlaku v rozmezí od –1,3 do –2,2 mmHg a u diastolického krevního tlaku od –0,5 do –1,2 mm Hg, což bylo způsobeno mírným diuretickým účinkem léčivého přípravku. Mírný účinek na snížení BP byl konzistentní v čase a podobný počet subjektů měl systolický BP < 130 mm Hg nebo diastolický BP < 80 mmHg 24. týden v léčebných skupinách. Kardiovaskulární bezpečnost V souhrnu tří studií, kardiovaskulární (CV) příhody, které byly potvrzeny jako CV příhody, byly hlášeny celkem u 1,0 % subjektů ve skupině saxagliptin plus dapagliflozin plus metformin, u 0,6 % subjektů ve skupině saxagliptin plus metformin a u 0,9 % subjektů ve skupině dapagliflozin plus metformin. Kardiovaskulární studie „outcome“ studie u pacientů s diabetem 2. typu Nebyla provedena žádná kardiovaskulární „outcome“ studie hodnotící kombinaci saxagliptin/dapagliflozin. Hodnocení vaskulárních „outcomes“ u saxagliptinu zaznamenaných u pacientů s diabetem – studie trombolýzy u infarktu myokardu (SAVOR) Studie SAVOR je kardiovaskulární „outcome“ studie provedená u 16492 pacientů s HbA1c > 6,5 % a < 12 % (12959 s potvrzeným kardiovaskulárním onemocněním; 3533 pouze s mnohočetnými rizikovými faktory), kteří byli randomizováni do větve se saxagliptinem (n = 8280) nebo větve s placebem (n = 8212) přidanými k regionálně standardizované lékařské péči týkající se HbA1c a kardiovaskulárních rizikových faktorů. Studijní populace zahrnovala subjekty ≥ 65 let (n = 8561) a ≥ 75 let (n = 2330) s normální nebo lehkou poruchou funkce ledvin (n = 13916), středně těžkou poruchou funkce ledvin (n = 2240) nebo těžkou poruchou funkce ledvin (n = 336). Primárním cílovým parametrem bezpečnosti (noninferiorita) a účinnosti (superiorita) byl složený cílový parametr sestávající z doby do prvního výskytu kteréhokoli z následujících závažných kardiovaskulárních nežádoucích příhod (MACE): kardiovaskulární smrt, nefatální infarkt myokardu nebo nefatální ischemická cévní mozková příhoda. Studie splnila primární cílový parametr bezpečnosti při střední době sledování až 2 roky a tím prokázala, že saxagliptin nezvyšuje kardiovaskulární riziko u pacientů s diabetem 2. typu ve srovnání s placebem, pokud je podáván souběžně se základní léčbou. Primární cílový parametr účinnosti MACE nebo úmrtí ze všech příčin nebyl dosažen. Jedna komponenta sekundárního složeného cílového parametru, hospitalizace v důsledku srdečního selhání, se vyskytovala ve vyšší míře ve větvi se saxagliptinem (3,5 %) ve srovnání s větví s placebem (2,8 %) s nominální statistickou významností ve prospěch placeba [HR = 1,27; (95% CI 1,07; 1,51); p = 0,007]. Klinicky relevantní faktory, které určují relativně vyšší riziko spojené s léčbou saxagliptinem nebyly definitivně identifikovány. Subjekty s vyšším rizikem pro hospitalizaci v důsledku srdečního selhání, bez ohledu na přidruženou léčbu, je možné identifikovat podle známých rizikových faktorů pro srdeční selhání, jako je výchozí anamnéza srdečního selhání nebo porucha funkce ledvin. Subjekty ve větvi se saxagliptinem s anamnézou srdečního selhání nebo poruchou funkce ledvin na počátku léčby neměly zvýšené relativní riziko ve srovnání s placebem s ohledem na primární nebo sekundární složený cílový parametr nebo úmrtí ze všech příčin. Další sekundární cílový parametr, úmrtí ze všech příčin, se objevil s četností 5,1 % ve skupině se saxagliptinem a 4,6 % ve skupině s placebem. Kardiovaskulární úmrtí byla vyvážená v obou léčebných skupinách. Numerická nerovnováha existuje u nekardiálních úmrtí s vyšším počtem příhod ve skupině se saxagliptinem (1,8 %) než ve skupině s placebem (1,4 %) [HR=1,27; (95 % CI 1,00; 1,62); p = 0,051]. Vliv dapagliflozinu na kardiovaskulární příhody (DECLARE) Vliv dapagliflozinu na kardiovaskulární „outcomes“ (DECLARE) byla mezinárodní, multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, klinická studie provedená za účelem zjištění vlivu dapagliflozinu na kardiovaskulární „outcomes“ ve srovnání s placebem, když byl dapagliflozin přidán ke standardní léčbě. Všichni pacienti měli diabetes mellitus 2. typu a buďto nejméně dva další kardiovaskulární rizikové faktory (věk ≥ 55 let u mužů nebo ≥ 60 let u žen a jeden nebo více dalších rizikových faktorů jako je dyslipidemie, hypertenze nebo současné užívání tabáku) nebo potvrzené kardiovaskulární onemocnění. Z celkového počtu 17 160 randomizovaných pacientů mělo 6974 pacientů (40,6 %) potvrzené kardiovaskulární onemocnění a 10 186 pacientů (59,4%) nemělo potvrzené kardiovaskulární onemocnění. 8582 pacientů bylo randomizováno do ramene s dapagliflozinem 10 mg a 8578 pacientů do ramene s placebem a pacienti byli sledováni po dobu 4,2 let (medián). Průměrný věk studované populace byl 63,9 let; 37,4 % ženského pohlaví. Celkem 22,4 % mělo diabetes po dobu ≤ 5 let, průměrné trvání diabetu bylo 11,9 let. Průměrná hodnota HbA1c byla 8,3 % a průměrná hodnota BMI byla 32,1 kg/m 2 . Na začátku studie mělo 10,0 % pacientů v anamnéze srdeční selhání. Průměrná hodnota eGFR byla 85,2 ml/min/1,73 m 2 ; 7,4 % pacientů mělo hodnotu eGFR < 60 ml/min/1,73 m 2 a 30,3 % pacientů mělo mikro- nebo makroalbuminurii (poměr albuminu ke kreatininu v moči [UACR] ≥ 30 až ≤ 300 mg/g nebo > 300 mg/g). Na začátku studie většina pacientů (98 %) užívala jedno nebo více antidiabetik včetně metforminu (82 %); inzulin (41 %) a deriváty sulfonylmočoviny 43 %. Primárními cílovými parametry byly čas do první složené příhody úmrtí z kardiovaskulárních příčin, infarkt myokardu nebo ischemická cévní mozková příhoda (MACE) a čas do první složené příhody hospitalizace pro srdeční selhání nebo úmrtí z kardiovaskulárních příčin. Sekundárními cílovými parametry byly složený renální cílový parametr a úmrtí ze všech příčin. Závažné kardiovaskulární příhody Byla prokázána non-inferiorita dapagliflozinu 10 mg ve srovnání s placebem u složeného parametru úmrtí z kardiovaskulárních příčin, infarktu myokardu nebo ischemické cévní mozkové příhody (jednostranná hodnota p < 0,001). Srdeční selhání nebo úmrtí z kardiovaskulárních příčin Dapagliflozin 10 mg prokázal superioritu ve srovnání s placebem v prevenci kombinované hospitalizace pro srdeční selhání nebo úmrtí z kardiovaskulárních příčin (obrázek 1). Rozdíl v léčebném účinku byl především v parametru hospitalizací pro srdeční selhání a nebyl zjištěn rozdíl v parametru úmrtí z kardiovaskulárních příčin (obrázek 2). Prospěch z léčby dapagliflozinem ve srovnání s placebem byl pozorován u pacientů s potvrzeným kardiovaskulárním onemocněním i bez kardiovaskulárního onemocnění, u pacientů se srdečním selháním i bez srdečního selhání na počátku léčby a byl konzistentní ve všech klíčových podskupinách zahrnujících věk, pohlaví, funkci ledvin (eGFR) a region. Léčebná skupina Dapagliflozin Placebo 7 Dapagliflozin 6 Placebo 5 4 3 Patients wit h event (% ) 2 1 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 Měsíce od randomizace Rizikoví pacienti Dapagliflozin: 8582 8517 8415 8322 8224 8110 7970 7497 5445 1626 Placebo: 8578 8485 8387 8259 8127 8003 7880 7367 5362 1573 Dapagliflozin vs. Placebo HR (95% CI): 0,83 (0,73; 0,95) Pacienti s příhodami (%) Obrázek 1: Čas do první hospitalizace pro srdeční selhání nebo úmrtí z kardiovaskulárních příčin Rizikoví pacienti zahrnují počet ohrožených pacientů na začátku sledovaného období. HR=poměr rizik CI=interval spolehlivosti. Výsledky týkající se primárních a sekundárních cílových parametrů jsou uvedeny na Obrázku 2. Pro MACE nebyla prokázána superiorita dapagliflozinu ve srovnání s placebem (p = 0,172). Složený renální cílový parametr a mortalita ze všech příčin proto nebyly testovány jako součást konfirmačního testovacího postupu. Obrázek 2: Vliv léčby na primární složené cílové parametry a jejich komponenty, resp. sekundární cílové parametry a jejich komponenty Složený renální cílový parametr definovaný jako: trvalý potvrzený pokles ≥ 40 % eGFR na eGFR < 60 ml/min/1,73 m 2 a/nebo konečné stádium renálního onemocnění (dialýza ≥ 90 dnů nebo transplantace ledvin, potvrzená, setrvalá hodnota eGFR < 15 ml/min/1,73 m 2 ) a/nebo úmrtí z renálních nebo kardiovaskulárních příčin. Hodnoty p jsou oboustranné. Hodnoty p pro sekundární složené renální cílové parametry a jednotlivé komponenty jsou nominální. Nominální hodnoty p jsou také uvedeny pro jednotlivé komponenty. Čas do první příhody byl analyzován v modelu proporcionálních rizik podle Coxe. Počet prvních příhod pro jednotlivé komponenty je skutečný počet prvních příhod pro každou komponentu a nezvyšuje počet příhod ve složeném cílovém parametru. CI=interval spolehlivosti. Nefropatie Dapagliflozin snížil výskyt příhod složeného parametru potvrzeného, trvalého poklesu eGFR, konečného stádia renálního onemocnění a úmrtí z renálních nebo kardiovaskulárních příčin. Rozdíl mezi skupinami byl ovlivněn zejména snížením výskytu příhod z renálních příčin; trvalým poklesem eGFR, konečným stádiem renálního onemocnění a úmrtím z renálních příčin (obrázek 2). Poměr rizik pro dobu do výskytu nefropatie (trvalý pokles eGFR, konečné stádium renálního onemocnění a úmrtí z renální příčiny) byl 0,53 (95 % CI 0,43; 0,66) pro dapagliflozin ve srovnání s placebem. Dále dapagliflozin snížil nový výskyt přetrvávající albuminurie (poměr rizik 0,79 [95 % CI 0,72; 0,87]) a vedl k většímu snížení makroalbuminurie (HR 1,82 [95 % CI 1,51; 2,20]) ve srovnání s placebem. Porucha funkce ledvin Středně těžká porucha funkce ledvin CKD 3A (eGFR ≥ 45 až < 60 ml/min/1,73 m 2 ) Dapagliflozin Účinnost dapagliflozinu byla hodnocena ve specializované studii u pacientů s diabetem s eGFR ≥ 45 až < 60 ml/min/1,73 m 2 , u kterých nebyla dosažena adekvátní kontrola glykemie při běžné péči. Léčba dapagliflozinem vedla ke snížení HbA1c a tělesné hmotnosti ve srovnání s placebem (tabulka 5). Tabulka 5. Výsledky placebem kontrolované studie s dapagliflozinem ve 24. týdnu u pacientů s diabetem s eGFR ≥ 45 až < 60 ml/min/1,73 m 2 Dapagliflozin a 10 mg Placebo a nb 159 161 HbA1c (%) Výchozí hodnota (průměr) 8,35 8,03 Změna oproti výchozí hodnotě b Změna oproti placebu b −0,37−0,34* −0,03 (95% CI) (−0,53; −0,15) Tělesná hmotnost (kg) Výchozí hodnota (průměr) 92,51 88,30 Procentuální změna oproti výchozí hodnotě −3,42 −2,02 Rozdíl procentuální změny oproti placebu c (95% CI) −1,43* (−2,15; −0,69) a Metformin nebo metformin-hydrochlorid byly součástí běžné péče u 69,4 %, a 64,0 % pacientů ve skupině s dapagliflozinem, resp. placebem. b Průměr nejmenších čtverců upraveného na výchozí hodnotu c Odvozeno od průměru nejmenších čtverců upravených na výchozí hodnotu * hodnota p ≤ 0,001 Ve 24. týdnu prokázala léčba dapagliflozinem snížení hladiny plazmatické glukózy nalačno (FPG) -1,19 mmol/l (-21,46 mg/dl) ve srovnání s -0,27 mmol/l (-4,87 mg/dl) u placeba (p ≤ 0,001), a snížení systolického krevního tlaku vsedě (SBP) -4,8 mmHg ve srovnání s -1,7 mmHg u placeba (p < 0,05). Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Qtern u všech podskupin pediatrické populace v léčbě diabetu 2. typu (informace o použití u dětí viz bod 4.2 ).