Qtern 5 mg/10 mg filmom obalené tablety

Farmakoterapeutická skupina: Antidiabetiká, kombinácia perorálnych antidiabetík, ATC kód: A10BD21. Mechanizmus účinku Tento liek je kombináciou liečiv saxagliptín a dapagliflozín s dopĺňajúcim sa mechanizmom účinku, ktorý zlepšuje kontrolu glykémie.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Saxagliptín zvyšuje sekréciu inzulínu sprostredkovanú glukózou (inkretínový účinok), prostredníctvom selektívnej inhibície dipeptidyl 4 (DPP-4) peptidázy. Dapagliflozín, selektívny inhibítor kotransportéra sodíka a glukózy 2 (SGLT2), inhibuje renálnu reabsorpciu glukózy nezávisle od inzulínu. Účinok oboch liečiv je regulovaný hladinou glukózy v plazme. Saxagliptín Saxagliptín je vysoko účinný (Ki: 1,3 nM), selektívny, reverzibilný a kompetitívny inhibítor enzýmu DPP-4, ktorý je zodpovedný za rozklad inkretínových hormónov. Výsledkom je zvýšenie sekrécie inzulínu závislé od glukózy, a tým zníženie koncentrácií glukózy v krvi nalačno a postprandiálne. Dapagliflozín Dapagliflozín je vysoko účinný (Ki: 0,55 nM), selektívny a reverzibilný inhibítor SGLT2. Inhibícia SGLT2 dapagliflozínom znižuje reabsorpciu glukózy z glomerulárneho filtrátu v proximálnom tubule obličiek za súbežného zníženia reabsorpcie sodíka, čo vedie k vylučovaniu glukózy močom a osmotickej diuréze. Dapagliflozín preto zvyšuje transport sodíka do distálneho tubulu, čo zvyšuje tubuloglomerulárnu spätnú väzbu a znižuje intraglomerulárny tlak. V kombinácii s osmotickou diurézou to vedie k zníženiu objemového preťaženia, zníženiu krvného tlaku a nižšiemu predpätiu (preload) a doťaženiu (afterload) srdca, čo môže mať priaznivé účinky na remodeláciu a diastolickú funkciu srdca a zachovanie funkcie obličiek. Prínosy dapagliflozínu týkajúce sa srdca a obličiek nie sú výlučne závislé od účinku znižujúceho hladinu glukózy v krvi. Ďalšie účinky zahŕňajú zvýšenie hematokritu a zníženie telesnej hmotnosti. Dapagliflozín zlepšuje hladinu glukózy v plazme nalačno aj po jedle znižovaním reabsorpcie glukózy obličkami, čo vedie k vylučovaniu glukózy močom. Toto vylučovanie glukózy (glykozúria) je pozorované po prvej dávke, pretrváva počas 24 hodinového intervalu dávkovania a udržiava sa počas trvania liečby. Množstvo glukózy odstránenej obličkami prostredníctvom tohto spôsobu účinku závisí od koncentrácie glukózy v krvi a od GFR. V dôsledku toho má dapagliflozín u osôb s normálnou hladinou glukózy v krvi nízku tendenciu spôsobovať hypoglykémiu. V odpovedi na hypoglykémiu dapagliflozín nezhoršuje normálnu endogénnu tvorbu glukózy. Dapagliflozín pôsobí nezávisle od sekrécie a účinku inzulínu. V klinických štúdiách s dapagliflozínom sa pozorovalo zlepšenie funkcie beta buniek hodnotením pomocou modelu homeostázy (Homeostasis Model Assessment-β, HOMA-β). SGLT2 je selektívne exprimovaný v obličkách. Dapagliflozín neinhibuje iné transportéry dôležité pre transport glukózy do periférnych tkanív a je > 1 400-násobne selektívnejší pre SGLT2 ako pre SGLT1, hlavný transportér v čreve zodpovedný za absorpciu glukózy. Farmakodynamické účinky Podanie saxagliptínu pacientom s diabetes mellitus 2. typu inhibovalo aktivitu enzýmu DPP-4 počas 24 hodín. Inhibícia aktivity plazmatickej DPP-4 saxagliptínom na minimálne 24 hodín po perorálnom podaní saxagliptínu sa pripisuje jeho vysokej účinnosti, vysokej afinite a predĺženej väzbe na aktívne miesto. Po perorálnom podaní glukózy to viedlo k 2- až 3-násobnému zvýšeniu hladín cirkulujúceho glukagónu podobného peptidu 1 (GLP-1) a glukózo-dependentného inzulínotropného polypeptidu (GIP), zníženiu koncentrácií glukagónu a zvýšenej vnímavosti beta buniek, čo viedlo k zvýšeniu koncentrácií inzulínu a C-peptidu. Zvýšenie inzulínu z beta buniek a zníženie glukagónu z alfa buniek pankreasu bolo spojené so zníženými koncentráciami glukózy nalačno a zníženými fluktuáciami glykémie po perorálnom podaní glukózy alebo po jedle. Glukuretický účinok dapagliflozínu možno pozorovať po prvej dávke, pretrváva počas 24-hodinového dávkovacieho intervalu a udržiava sa počas trvania liečby. U zdravých osôb a osôb s diabetes mellitus 2. typu sa po podaní dapagliflozínu pozorovali zvýšenia v množstve glukózy vylúčenej močom. U osôb s diabetes mellitus 2. typu sa pri dávke dapagliflozínu 10 mg/deň počas 12 týždňov vylúčilo močom približne 70 g glukózy denne (čo zodpovedá 280 kcal/deň). U osôb s diabetes mellitus 2. typu, ktoré dostávali dapagliflozín v dávke 10 mg/deň v priebehu až 2 rokov, sa pozoroval dôkaz pretrvávajúceho vylučovania glukózy. Vylučovanie kyseliny močovej močom bolo tiež prechodne zvýšené (počas 3 – 7 dní) a sprevádzané pretrvávajúcim znížením koncentrácie kyseliny močovej v sére. Po 24 týždňoch bolo rozmedzie zníženia koncentrácií kyseliny močovej v sére od -48,3 do -18,3 mikromólov/l (-0,87 až -0,33 mg/dl). Klinická účinnosť a bezpečnosť Bezpečnosť a účinnosť kombinácie fixnej dávky 5 mg saxagliptínu/10 mg dapagliflozínu sa hodnotila u 1 169 dospelých osôb s diabetes mellitus 2. typu v troch randomizovaných, dvojito zaslepených, klinických skúšaniach fázy 3 s aktívnou kontrolou/kontrolou placebom. Jedno skúšanie so saxagliptínom a dapagliflozínom pridaných súbežne k metformínu trvalo 24 týždňov. Dve skúšania prídavnej liečby, v ktorých sa pridal buď dapagliflozín k saxagliptínu plus metformín, alebo saxagliptín k dapagliflozínu plus metformín, trvali tiež 24 týždňov s následným 28-týždňovým predĺžením obdobia liečby. Bezpečnostný profil kombinovaného použitia saxagliptínu plus dapagliflozín v týchto skúšaniach až do 52 týždňov bol porovnateľný s bezpečnostnými profilmi jednotlivých zložiek. Kontrola glykémie Súbežná liečba saxagliptínom a dapagliflozínom u pacientov nedostatočne kontrolovaných metformínom Celkovo 534 dospelých pacientov s diabetes mellitus 2. typu a nedostatočnou kontrolu glykémie samotným metformínom (HbA1c ≥ 8% a ≤ 12%) bolo účastníkmi 24-týždňového randomizovaného, dvojito zaslepeného skúšania superiority, kontrolovaného aktívnym komparátorom, porovnávajúceho kombináciu saxagliptínu a dapagliflozínu pridanú súbežne k metformínu, oproti saxagliptínu (inhibítor DPP-4) alebo dapagliflozínu (inhibítor SGLT2) pridanému k metformínu. Pacienti boli randomizovaní do jednej z troch dvojito zaslepených liečebných skupín na dostávanie 5 mg saxagliptínu a 10 mg dapagliflozínu pridanému k metformínu, 5 mg saxagliptínu a placebo pridané k metformínu, alebo 10 mg dapagliflozínu a placebo pridané k metformínu. Skupina so saxagliptínom a dapagliflozínom dosiahla významne väčšie zníženia HbA1c v 24. týždni oproti skupine so saxagliptínom alebo skupine s dapagliflozínom (pozri tabuľku 2). Tabuľka 2. HbA1c v 24. týždni v aktívne kontrolovanej štúdii porovnávajúcej kombináciu saxagliptínu a dapagliflozínu pridanú súbežne k metformínu, oproti saxagliptínu alebo dapagliflozínu pridanému k metformínu Parameter účinnosti Saxagliptín 5 mg+ dapagliflozín 10 mg+ metformín N = 1792 Saxagliptín 5 mg+ metformín N = 1762 Dapagliflozín 10 mg+ metformín N = 1792 HbA1c (%) v 24. týždni1 Východisková hodnota (priemer) 8,93 9,03 8,87 Zmena od východiskovej hodnoty (upravený priemer3) (95% intervalspoľahlivosti [IS]) -1,47(-1,62; -1,31) -0,88(-1,03; -0,72) -1,20(-1,35; -1,04) Rozdiel medzi skupinou saxagliptín+ metformín (upravený priemer3)(95% IS) -0,594(-0,81; -0,37) - - Rozdiel medzi skupinou dapagliflozín+ metformín (upravený priemer3)(95% IS) -0,275(-0,48; -0,05) - - 1 LRM=longitudinálne opakované merania (s použitím hodnôt pred odstúpením zo štúdie) 2 Randomizovaní a liečení pacienti. 3 Priemer najmenších štvorcov upravený na východiskovú hodnotu 4 p-hodnota < 0,0001 5 p-hodnota = 0,0166 Väčšina pacientov v tejto štúdii mala východiskovú hodnotu HbA1c > 8% (pozri tabuľku 3). Kombinácia saxagliptínu a dapagliflozínu pridaná k metformínu preukázala konzistentne väčšie zníženia HbA1c, bez ohľadu na východiskovú hodnotu HbA1c v porovnaní so samotným saxagliptínom alebo dapagliflozínom pridaným k metformínu. V osobitnej vopred špecifikovanej analýze podskupiny boli priemerné zníženia HbA1c oproti východiskovej hodnote všeobecne väčšie u pacientov s vyššími východiskovými hodnotami HbA1c. Tabuľka 3. HbA1c analýza podskupiny podľa východiskovej hodnoty HbA1c v 24. týždni u randomizovaných osôb Liečby Upravený priemer zmeny od východiskovej hodnoty podľa východiskovej hodnoty HbA1c < 8,0% ≥ 8,0 až < 9,0% ≥ 9,0% Saxagliptín + dapagliflozín + metformín Upravený priemer zmeny -0,80 -1,17 -2,03 od východiskovej hodnoty (n = 37) (n = 56) (n = 65) (95% IS) (-1,12; -0,47) (-1,44; -0,90) (-2,27; -1,80) Saxagliptín + metformín Upravený priemer zmeny -0,69 -0,51 -1,32 od východiskovej hodnoty (n = 29) (n = 51) (n = 63) (95% IS) (-1,06; -0,33) (-0,78; -0,25) (-1,56; -1,09) Dapagliflozín + metformín Upravený priemer zmeny -0,45 -0,84 -1,87 od východiskovej hodnoty (n = 37) (n = 52) (n = 62) (95% IS) (-0,77; -0,13) (-1,11; -0,57) (-2,11; -1,63) n =počet osôb bez chýbajúcej východiskovej hodnoty a hodnotou v 24. týždni Podiel pacientov, ktorí dosiahli hodnotu HbA1c < 7% 41,4% pacientov (95% IS [34,5; 48,2]) v skupine s kombináciou saxagliptín a dapagliflozín dosiahlo hladiny HbA1c nižšie ako 7% v porovnaní s 18,3% pacientov (95% IS [13,0; 23,5]) v skupine so saxagliptínom a 22,2% pacientov (95% IS [16,1; 28,3]) v skupine s dapagliflozínom. Prídavná liečba dapagliflozínom u pacientov nedostatočne kontrolovaných kombináciou saxagliptín a metformín V 24-týždňovej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii sa postupné pridanie 10 mg dapagliflozínu k 5 mg saxagliptínu a metformínu porovnávalo s pridaním placeba k 5 mg saxagliptínu (inhibítor DPP-4) a metformínu u pacientov s diabetes mellitus 2. typu a nedostatočnou kontrolou glykémie (HbA1c ≥ 7% a ≤ 10,5%). 320 osôb bolo rovnomerne randomizovaných buď do liečebnej skupiny s pridaním dapagliflozínu ku kombinácii saxagliptín plus metformín, alebo do liečebnej skupiny placebo plus saxagliptín plus metformín. Pacienti, ktorí absolvovali úvodné 24-týždňové obdobie liečby boli vhodní na vstup do kontrolovaného dlhodobého 28-týždňového predĺženia štúdie (52 týždňov). Skupina s dapagliflozínom postupne pridaným k saxagliptínu a metformínu dosiahla štatisticky významne (p-hodnota < 0,0001) väčšie zníženia HbA1c oproti skupine s placebom postupne pridaným k saxagliptínu plus metformín v 24. týždni (pozri tabuľku 4). Účinok na HbA1c pozorovaný v 24. týždni pretrvával do 52. týždňa. Prídavná liečba saxagliptínom u pacientov nedostatočne kontrolovaných kombináciou dapagliflozín a metformín V 24-týždňovej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii u pacientov s diabetes mellitus 2. typu a nedostatočnou kontrolou glykémie (HbA1c ≥ 7% a ≤ 10,5%) pri metformíne a samotnom dapagliflozíne, porovnávajúcej postupné pridanie 5 mg saxagliptínu k 10 mg dapagliflozínu a metformínu s pridaním placeba k 10 mg dapagliflozínu a metformínu, bolo 153 pacientov randomizovaných do liečebnej skupiny s pridaním saxagliptínu k dapagliflozínu plus metformín a 162 pacientov bolo randomizovaných do liečebnej skupiny s pridaním placeba ku dapagliflozínu plus metformín. Pacienti, ktorí absolvovali úvodné 24-týždňové obdobie liečby, boli vhodní na vstup do kontrolovaného dlhodobého 28-týždňového predĺženia štúdie (52 týždňov). Bezpečnostný profil saxagliptínu pridaného ku dapagliflozínu plus metformín v období dlhodobej liečby bol konzistentný s profilom pozorovaným v predchádzajúcom klinickom skúšaní súbežnej liečby a tým, ktorý bol pozorovaný v 24-týždňovom období liečby v tejto štúdii. Skupina so saxagliptínom postupne pridaným k dapagliflozínu a metformínu dosiahla štatisticky významne (p-hodnota < 0,0001) väčšie zníženia HbA1c oproti skupine s placebom postupne pridaným k dapagliflozínu a metformínu v 24. týždni (pozri tabuľku 4). Účinok na HbA1c pozorovaný v 24. týždni pretrvával do 52. týždňa. Tabuľka 4. Zmena HbA1c od východiskovej hodnoty v 24. týždni s vylúčením údajov po záchrannej liečbe randomizovaných osôb– štúdie MB102129 a CV181168 Parameter účinnosti Klinické skúšania s postupným pridaním liečby Štúdia MB102129 Štúdia CV181168 Dapagliflozín 10 mg pridaný k saxagliptínu 5 mg+ metformín (N = 160) † Placebo+ saxagliptín 5 mg+ metformín(N = 160) † Saxagliptín 5 mg pridanýk dapagliflozínu 10 mg + metformín(N = 153) † Placebo+ dapagliflozín 10 mg+ metformín(N = 162) † HbA1c (%) v 24. týždni * Východisková hodnota (priemer) 8,24 8,16 7,95 7,85 Zmenaod východiskovej hodnoty (upravený priemer ‡ )(95% IS) -0,82(-0,96; 0,69) -0,10(-0,24; 0,04) -0,51(-0,63; -0,39) -0,16(-0,28; -0,04) Rozdiel v účinku na HbA1c Upravený priemer (95% IS)p-hodnota -0,72(-0,91; -0,53)< 0,0001 -0,35(-0,52; -0,18)< 0,0001 * LRM=longitudinálne opakované merania (s použitím hodnôt pred záchrannou liečbou) † N je počet randomizovaných a liečených pacientov. ‡ priemer najmenších štvorcov upravený na východiskovú hodnotu Podiel pacientov, ktorí dosiahli hodnotu HbA1c < 7% Podiel pacientov, ktorí v 24. týždni dosiahli hodnotu HbA1c < 7,0% v skúšaní s prídavnou liečbou dapagliflozínom k saxagliptínu plus metformín, bol vyšší v skupine s dapagliflozínom plus saxagliptín plus metformín, 38,0% (95% IS [30,9; 45,1]), v porovnaní s 12,4% (95% IS [7,0; 17,9]) v skupine s placebom plus saxagliptín plus metformín. Účinok na HbA1c pozorovaný v 24. týždni pretrvával do 52. týždňa. Podiel pacientov, ktorí dosiahli hodnotu HbA1c < 7% v 24. týždni skúšania pri použití prídavnej liečby saxagliptínom k dapagliflozínu plus metformín bol vyšší v skupine so saxagliptínom plus dapagliflozín plus metformín, 35,3% (95% IS [28,2; 42,2]), v porovnaní s 23,1% (95% IS [16,9; 29,3]) v skupine s placebom plus dapagliflozín plus metformín. Účinok na HbA1c pozorovaný v 24. týždni pretrvával do 52. týždňa. Telesná hmotnosť V súbežnej štúdii bol upravený priemer zmeny od východiskovej hodnoty telesnej hmotnosti v 24. týždni (vynímajúc údaje po záchrannej liečbe) -2,05 kg (95% IS [-2,52; -1,58]) v skupine s 5 mg saxagliptínu plus 10 mg dapagliflozín plus metformín, a -2,39 kg (95% IS [-2,87; -1,91]) v skupine s 10 mg dapagliflozínu plus metformín, zatiaľ čo v skupine s 5 mg saxagliptínu plus metformín nebola žiadna zmena (0,00 kg) (95% IS [-0,48; 0,49]). Krvný tlak Liečba kombináciou fixnej dávky saxagliptínu/dapagliflozínu viedla k zmene systolického krvného tlaku oproti východiskovým hodnotám v rozsahu od -1,3 do -2,2 mmHg a diastolického krvného tlaku v rozsahu od -0,5 do -1,2 mmHg z dôvodu jej mierneho diuretického účinku. Mierne účinky znižujúce krvný tlak boli v priebehu času konzistentné a podobný počet osôb v liečebných skupinách mal v 24. týždni systolický krvný tlak < 130 mmHg alebo diastolický krvný tlak < 80 mmHg. Kardiovaskulárna bezpečnosť V súbore troch štúdií kardiovaskulárne (KV) udalosti, ktoré boli posúdené a potvrdené ako KV udalosti, sa hlásili u celkovo 1,0% osôb v skupine so saxagliptínom plus dapagliflozín plus metformín, 0,6% osôb v skupine so saxagliptínom plus metformín a 0,9% osôb v skupine s dapagliflozínom plus metformín. Štúdie sledujúce kardiovaskulárne účinky u pacientov s diabetes mellitus 2. typu Neuskutočnili sa žiadne štúdie sledujúce kardiovaskulárne účinky, ktoré hodnotili kombináciu saxagliptínu/dapagliflozínu. Hodnotenie saxagliptínu z hľadiska vaskulárnych následkov zaznamenaných u pacientov s diabetes mellitus – štúdia trombolýzy pri infarkte myokardu (štúdia SAVOR) SAVOR bolo skúšanie s kardiovaskulárnymi (KV) závermi so 16 492 pacientmi s HbA1c ≥ 6,5% a < 12% (12 959 s prítomným KV ochorením; 3 533 iba s viacerými rizikovými faktormi), ktorí boli popri štandardnej zdravotnej starostlivosti pri HbA1c a KV rizikových faktoroch, randomizovaní na užívanie saxagliptínu (n = 8 280) alebo placeba (n = 8 212). Populácia štúdie zahŕňala pacientov vo veku ≥ 65 rokov (n = 8 561) a ≥ 75 rokov (n = 2 330), s normálnou funkciou obličiek alebo miernou poruchou funkcie obličiek (n = 13 916), rovnako ako aj stredne ťažkou (n = 2 240) alebo ťažkou (n = 336) poruchou funkcie obličiek. Primárnym koncovým ukazovateľom bezpečnosti (non-inferiority) a účinnosti (superiority) bol kombinovaný koncový ukazovateľ, skladajúci sa z času do prvého výskytu niektorej z nasledujúcich hlavných nežiaducich KV udalostí (major adverse cardiovascular events, MACE): KV úmrtie, nefatálny infarkt myokardu (IM) alebo nefatálna ischemická cievna mozgová príhoda. Po priemernej dobe sledovania až do 2 rokov štúdia dosiahla svoj primárny koncový ukazovateľ bezpečnosti, čo preukazuje, že saxagliptín nezvyšuje kardiovaskulárne riziko u pacientov s diabetom 2. typu v porovnaní s placebom po jeho pridaní k súčasnej základnej liečbe. Nepozoroval sa prínos pre MACE alebo úmrtnosť z akejkoľvek príčiny. Jedna zložka sekundárneho združeného koncového ukazovateľa, hospitalizácia pre zlyhávanie srdca, sa vyskytovala vo vyššej miere v skupine so saxagliptínom (3,5%) v porovnaní so skupinou s placebom (2,8%), so zanedbateľnou štatistickou významnosťou v prospech placeba [pomer rizika = 1,27; (95% IS: 1,07; 1,51); P = 0,007]. Nebolo možné jednoznačne identifikovať klinicky relevantné faktory naznačujúce zvýšené relatívne riziko pri liečbe saxagliptínom. Osoby s vyšším rizikom hospitalizácie pre zlyhávanie srdca, bez ohľadu na pridelenú liečbu, mohli byť identifikované podľa známych rizikových faktorov pre zlyhávanie srdca, ako sú východiskové zlyhávanie srdca v anamnéze alebo porucha funkcie obličiek. Osoby liečené saxagliptínom so zlyhávaním srdca v anamnéze alebo východiskovou poruchou funkcie obličiek však v porovnaní s placebom nemali zvýšené riziko pre primárne alebo sekundárne združené koncové ukazovatele alebo úmrtnosť z akejkoľvek príčiny. Ďalší sekundárny koncový ukazovateľ, úmrtnosť z akejkoľvek príčiny sa vyskytla u 5,1% v skupine so saxagliptínom a 4,6% v skupine s placebom. Kardiovaskulárne úmrtia boli rozložené rovnomerne vo všetkých liečebných skupinách. Numerická nerovnováha bola v non-kardiovaskulárnych úmrtiach, s udalosťami viac pre saxagliptín (1,8%) v porovnaní s placebom (1,4%) [HR = 1,27; (95% CI 1,00; 1,62); P = 0,051]. Účinok dapagliflozínu na kardiovaskulárne udalosti (DECLARE) Štúdia DECLARE (Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events) bola medzinárodná, multicentrická, randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná klinická štúdia navrhnutá na zistenie účinku dapagliflozínu v porovnaní s placebom na kardiovaskulárne udalosti po pridaní k aktuálnej liečbe. Všetci pacienti mali diabetes mellitus 2. typu a minimálne dva ďalšie kardiovaskulárne rizikové faktory (vek ≥ 55 rokov u mužov alebo ≥ 60 rokov u žien a jeden alebo viac z nasledujúcich: dyslipidémia, hypertenzia alebo fajčenie v súčasnosti) alebo potvrdené kardiovaskulárne ochorenie. 6 974 (40,6%) zo 17 160 randomizovaných pacientov malo potvrdené kardiovaskulárne ochorenie a 10 186 (59,4%) nemalo potvrdené kardiovaskulárne ochorenie. 8 582 pacientov bolo randomizovaných na dapagliflozín 10 mg a 8 578 na placebo s mediánom sledovania 4,2 rokov. Priemerný vek populácie v štúdii bol 63,9 rokov, 37,4% boli ženy. Celkovo 22,4% malo diabetes ≤ 5 rokov, priemerná dĺžka trvania diabetu bola 11,9 rokov. Priemerná hodnota HbA1c bola 8,3% a priemerný BMI bol 32,1 kg/m 2 . Na začiatku malo 10,0% pacientov srdcové zlyhávanie v anamnéze. Priemerná eGFR bola 85,2 ml/min/1,73 m 2 , 7,4% pacientov malo eGFR < 60 ml/min/1,73 m 2 a 30,3% pacientov malo mikro- alebo makroalbuminúriu (pomer albumín v moči/kreatinín v moči (urine albumin to creatinine ratio [UACR]) ≥ 30 až ≤ 300 mg/g alebo > 300 mg/g, v uvedenom poradí). Väčšina pacientov (98%) na začiatku užívala jedno alebo viac antidiabetík, vrátane metformínu (82%), inzulínu (41%) a sulfonylurey (43%). Primárnymi koncovými ukazovateľmi boli čas do prvého výskytu príhody zloženej zo smrti z kardiovaskulárnych príčin, infarktu myokardu alebo ischemickej cievnej mozgovej príhody (MACE) a čas do prvého výskytu príhody pozostávajúcej z hospitalizácie z dôvodu srdcového zlyhávania alebo smrti z kardiovaskulárnych príčin. Sekundárne koncové ukazovatele boli združený koncový ukazovateľ funkcie obličiek a úmrtnosť zo všetkých príčin. Významné kardiovaskulárne udalosti Dapagliflozín 10 mg v porovnaní s placebom preukázal non-inferioritu pre ukazovateľ zložený zo smrti z kardiovaskulárnych príčin, infarktu myokardu alebo ischemickej cievnej mozgovej príhody (jednostranná p-hodnota < 0,001). Srdcové zlyhávanie alebo smrť z kardiovaskulárnych príčin Dapagliflozín 10 mg v porovnaní s placebom preukázal superioritu v prevencii ukazovateľa zloženého z hospitalizácie z dôvodu srdcového zlyhávania alebo smrti z kardiovaskulárnych príčin (obrázok 1). Rozdiel v liečebnom účinku bol ovplyvnený hospitalizáciou z dôvodu srdcového zlyhávania a žiaden rozdiel sa nepozoroval pri smrti z kardiovaskulárnych príčin (obrázok 2). Prevaha prínosu liečby dapagliflozínom v porovnaní s placebom sa pozorovala u pacientov s potvrdeným kardiovaskulárnym ochorením aj u pacientov bez neho, u pacientov so srdcovým zlyhávaním aj u pacientov bez neho na začiatku liečby a bol konzistentný vo všetkých podskupinách zahŕňajúcich vek, pohlavie, funkciu obličiek (eGFR) a región. Obrázok 1: Čas do prvého výskytu hospitalizácie z dôvodu srdcového zlyhávania alebo smrti z kardiovaskulárnych príčin Pacienti v riziku je počet pacientov v riziku na začiatku obdobia. HR=Pomer rizika, IS=Interval spoľahlivosti. Výsledky primárnych a sekundárnych ukazovateľov sú zobrazené na obrázku 2. Lepší účinok dapagliflozínu v porovnaní s placebom nebol preukázaný pre MACE (p=0,172). Združený ukazovateľ renálnych funkcií a úmrtnosti zo všetkých príčin preto nebol súčasťou testovania na potvrdenie výsledkov. Obrázok 2 Účinky liečby na primárne združené ukazovatele a ich komponenty a na sekundárne ukazovatele a komponenty Združený ukazovateľ renálnych funkcií definovaný ako: potvrdený pretrvávajúci pokles eGFR ≥ 40% na eGFR < 60 ml/min/1,73 m 2 a/alebo ochorenie obličiek v terminálnom štádiu (dialýza ≥ 90 dní alebo transplantácia obličky, potvrdené pretrvávanie eGFR < 15 ml/min/1,73 m 2 ) a/alebo smrť z renálnych alebo kardiovaskulárnych príčin. P-hodnoty sú dvojstranné. P-hodnoty pre sekundárny ukazovateľ a pre jednotlivé komponenty sú nominálne. Čas do prvej udalosti bol analyzovaný použitím Coxovho modelu proporcionálneho rizika. Počet prvých udalostí pre jednotlivé komponenty sú aktuálne počty prvých udalostí každého komponentu a nezohľadňuje počet udalostí v združenom ukazovateli. IS=interval spoľahlivosti. Nefropatia Dapagliflozín znížil výskyt udalostí ukazovateľa zloženého z potvrdeného pretrvávajúceho zníženia eGFR, ochorenia obličiek v terminálnom štádiu, smrti z renálnych alebo kardiovaskulárnych príčin. Rozdiel medzi skupinami bol ovplyvnený znížením v počte udalostí jednotlivých renálnych komponentov; pretrvávajúce zníženie eGFR, ochorenie obličiek v terminálnom štádiu a smrť z renálnych príčin (obrázok 2). Pomer rizika pre čas do nefropatie (pretrvávajúce zníženie eGFR, ochorenie obličiek v terminálnom štádiu a smrť z renálnych príčin) bol 0,53 (95% IS 0,43; 0,66) pre dapagliflozín oproti placebu. Dapagliflozín okrem toho znížil aj nový nástup pretrvávajúcej albuminúrie (pomer rizika 0,79 [95% IS 0,72; 0,87]) a viedol k väčšej regresii makroalbuminúrie (pomer rizika 1,82 [95% IS 1,51; 2,20]) v porovnaní s placebom. Porucha funkcie obličiek Stredne závažná porucha funkcie obličiek CKD 3A (eGFR ≥ 45 až < 60 ml/min/1,73 m 2 ) Dapagliflozín Účinnosť dapagliflozínu sa hodnotila v štúdii zameranej na diabetických pacientov s eGFR ≥ 45 až < 60 ml/min/1,73 m 2 s neadekvátnou glykemickou kontrolou pri zvyčajnej liečbe. Liečba dapagliflozínom viedla k zníženiu HbA1c a telesnej hmotnosti v porovnaní s placebom (tabuľka 5). Tabuľka 5. Výsledky placebom kontrolovanej štúdie s dapagliflozínom v 24. týždni u diabetických pacientov s eGFR ≥ 45 až < 60 ml/min/1,73 m 2 Dapagliflozín a 10 mg Placebo a Nb 159 161 HbA1c (%)Východisková hodnota (priemer) 8,35 8,03 Zmena oproti východiskovej hodnote b Rozdiel oproti placebu b -0,37-0,34* -0,03 (95% IS) (-0,53, -0,15) Telesná hmotnosť (kg) Východisková hodnota (priemer) 92,51 88,30 Percentuálna zmena oproti východiskovejhodnote c -3,42 -2,02 Rozdiel v percentuálnej zmene oproti placebu c (95% IS) -1,43* (-2,15, -0,69) a Metformín alebo metformíniumchlorid boli súčasťou bežnej liečby u 69,4% pacientov s dapagliflozínom a u 64,0% s placebom. b Priemer najmenších štvorcov upravený na východiskovú hodnotu. c Odvodené od priemeru najmenších štvorcov upraveného na východiskovú hodnotu. * p≤0,001 Liečba dapagliflozínom preukázala v 24. týždni pokles plazmatickej glukózy nalačno (fasting plasma glucose, FPG): -1,19 mmol/l (-21,46 mg/dl) v porovnaní s -0,27 mmol/l (-4,87 mg/dl) pre placebo (p≤0,001) a pokles systolického krvného tlaku v sede (systolic blood pressure, SBP): -4,8 mmHg v porovnaní s -1,7 mmHg pre placebo (p < 0,05). Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Qternom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie v liečbe diabetu 2. typu (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).