SUNLENCA 300MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci, jiná antivirotika, ATC kód: J05AX31 Mechanismus účinku Lenakapavir je vícestupňový selektivní inhibitor funkce kapsidy viru HIV-1, který se přímo váže na rozhraní mezi proteinovými podjednotkami kapsidy (CA).‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Lenakapavir inhibuje replikaci viru HIV-1 tím, že zasahuje do několika základních kroků životního cyklu viru, včetně kapsidou zprostředkovaného jaderného vychytávání provirové DNA HIV-1 (blokováním vazby jaderných importních proteinů na kapsidu), sestavování a uvolňování viru (narušením funkce Gag/Gag-Pol, snížením produkce CA podjednotek) a formování „core“ kapsidy (narušením rychlosti spojování podjednotek kapsidy, což vede k malformaci kapsidy). Antivirová aktivita a selektivita in vitro Antivirová aktivita lenakapaviru vůči laboratorním a klinickým izolátům HIV-1 byla hodnocena na lymfoblastoidních buněčných liniích, PBMC, primárních monocytech / makrofágových buňkách a na CD4+ T-lymfocytech. Hodnoty EC50 a hodnoty selektivity (CC50/EC50) se pohybovaly v rozmezí od 30 do 190 pM, resp. 140 000 do > 1 670 000 pro virus HIV-1 divokého typu (wild type, WT). EC95 lenakapaviru upravená podle proteinu byla 4 nM (3,87 ng na ml) v buněčné linii T-buněk MT-4 pro virus HIV-1 WT. Ve studii lenakapaviru v kombinaci se zástupci hlavních tříd antiretrovirotik (nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy [NRTI], nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy [NNRTI], inhibitory integrázy [INSTI] a inhibitory proteázy [PI]) byly pozorovány synergické antivirové účinky. U těchto kombinací nebyly pozorovány žádné antagonismy. Lenakapavir vykazoval v buněčné kultuře antivirovou aktivitu vůči všem kmenům skupiny HIV-1 (M, N, O) včetně podtypů A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, E, F, G, H. Lenakapavir byl 15 až 25krát méně účinný proti izolátům HIV-2 ve srovnání s HIV-1. Rezistence V buněčné kultuře V buněčné kultuře byly vybrány varianty HIV-1 se sníženou citlivostí na lenakapavir. Při in vitro selekci rezistence na lenakapavir bylo identifikováno 7 mutací v CA: L56I, M66I, Q67H, K70N, N74D/S a T107N, a to samostatně nebo ve dvojkombinaci. Fenotypová citlivost na lenakapavir byla snížena 4 až > 3 226krát oproti WT viru. Varianty HIV-1 s > 10násobně sníženou citlivostí na lenakapavir ve srovnání s WT virem vykazovaly sníženou schopnost replikace v primárních lidských CD4+ T-lymfocytech a makrofázích (0,03–28 %, resp. 1,9–72 % oproti WT viru). Ve studii GS-US-200-4625 (CAPELLA) splnilo 39 % (28/72) silně předléčených účastníků kritéria pro analýzu rezistence do 156. týdne (HIV-1 RNA ≥ 50 kopií/ml v době potvrzeného virologického selhání [suboptimální virologická odpověď ve 4. týdnu, virologický rebound nebo viremie při poslední návštěvě]) a byl u nich analyzován výskyt mutací spojených s lenakapavirem. U 19,0 % (n = 14) těchto účastníků byly zjištěny mutace kapsidy související s lenakapavirem. Mutace CA M66I byla pozorována u 8,3 % (n = 6) účastníků, a to samostatně nebo v kombinaci s dalšími mutacemi kapsidy souvisejícími s přípravkem Sunlenca, včetně Q67Q/H/K/N, K70K/N/R/S, N74D/H, A105T a T107T/A/C. U čtyř účastníků se objevila mutace Q67H + K70R v CA, a to buď společně s mutací A105T a/nebo T107N, nebo bez nich. U jednoho účastníka se objevily mutace K70N + N74K + T107T/N, u jednoho účastníka mutace N74D samotná, u jednoho účastníka mutace Q67Q/H samotná a u jednoho účastníka mutace Q67K + K70H. U osmi účastníků s virologickým selháním se objevily rezistenční substituce na komponenty OBR. Fenotypové analýzy ukázaly, že vzorce mutací M66I a Q67K + K70H byly spojeny s 234násobným (medián), resp. 167násobným snížením citlivosti na lenakapavir ve srovnání s WT virem. Vzorce rezistence Q67H + K70R + A105T nebo T107N byly spojeny s průměrně 195násobným snížením citlivosti na lenakapavir ve srovnání s WT virem a vzorec Q67H + K70R samotný byl spojen s 15násobným snížením citlivosti na lenakapavir ve srovnání s WT virem. Přítomnost mutací K70N + N74K byla spojena s 289násobným snížením citlivosti na lenakapavir ve srovnání s WT virem a mutace Q67Q/H byla spojena s 5,9násobným snížením citlivosti na lenakapavir ve srovnání s WT virem. Zkřížená rezistence Antivirová aktivita lenakapaviru in vitro byla stanovena vůči širokému spektru mutantů HIV-1 vzniklých bodovou mutagenezí a izolátům HIV-1 od pacientů s rezistencí vůči 4 hlavním třídám antiretrovirotik (NRTI, NNRTI, INSTI a PI; n = 58), jakož i virům rezistentním vůči inhibitorům maturace (n = 24) a virům rezistentním vůči třídě inhibitorů vstupu (EI) (fostemsavir, ibalizumab, maravirok a enfuvirtid; n = 42). Tyto údaje ukázaly, že lenakapavir zůstával plně účinný proti všem testovaným variantám, čímž prokázal nepřekrývající se profil rezistence. Kromě toho nebyla antivirová aktivita lenakapaviru u izolátů od pacientů ovlivněna přítomností přirozeně se vyskytujících polymorfismů Gag. Vliv na elektrokardiogram V důkladné studii QT/QTc s paralelním uspořádáním neměl lenakapavir žádný klinicky významný vliv na interval QTcF. Při supraterapeutických expozicích lenakapaviru (9krát vyšších než terapeutické expozice přípravku Sunlenca) bylo předpokládané průměrné (horní 90% interval spolehlivosti) prodloužení intervalu QTcF 2,6 (4,8) ms a mezi pozorovanými plazmatickými koncentracemi lenakapaviru a změnou QTcF nebyla žádná souvislost (p = 0,36). Klinické údaje Účinnost a bezpečnost přípravku Sunlenca u silně předléčených účastníků s infekcí multirezistentním virem HIV-1 jsou založeny na 156týdenních údajích z částečně randomizované, placebem kontrolované, dvojitě zaslepené, multicentrické studie GS-US-200-4625 (CAPELLA). Studie CAPELLA byla provedena u 72 silně předléčených účastníků infikovaných virem HIV-1, u nichž se vyskytla rezistence na více tříd léčiv. U účastníků bylo vyžadováno, aby měli virovou nálož ≥ 400 kopií/ml, zdokumentovanou rezistenci na nejméně dva antiretrovirové léčivé přípravky z každé z nejméně 3 ze 4 tříd antiretrovirových léčivých přípravků (NRTI, NNRTI, PI a INSTI) a aby ve výchozím stavu vzhledem k rezistenci, intoleranci, dostupnosti léčivých přípravků, kontraindikacím nebo jiným bezpečnostním rizikům připadaly v úvahu nejvýše 2 plně účinné antiretrovirové léčivé přípravky ze 4 tříd antiretrovirových léčivých přípravků. Studie se skládala ze dvou kohort. Účastníci byli zařazeni do randomizované kohorty (kohorta 1, n = 36), pokud dosáhli poklesu HIV-1 RNA < 0,5 log10 v porovnání se screeningem. Účastníci byli zařazeni do nerandomizované kohorty (kohorta 2, n = 36), pokud dosáhli poklesu HIV-1 RNA≥ 0,5 log10 v porovnání se screeningem, nebo poté, co kohorta 1 dosáhla plánované velikosti vzorku. Účastníkům bylo 1., 2. a 8. den podáváno 600 mg, 600 mg, resp. 300 mg lenakapaviru perorálně, a následně 927 mg subkutánně 15. den a 927 mg subkutánně každých 6 měsíců poté (viz bod 5.2 ). Ve 14denním období funkční monoterapie byli účastníci v kohortě 1 randomizováni v poměru 2 : 1 zaslepeným způsobem, aby dostávali buď lenakapavir, nebo placebo, přičemž pokračovali ve svém selhávajícím léčebném režimu. Po období funkční monoterapie účastníci, kteří dostávali přípravek Sunlenca, pokračovali v léčbě přípravkem Sunlenca spolu s OBR; účastníci, kteří v tomto období dostávali placebo, začali dostávat přípravek Sunlenca spolu s OBR. Většina účastníků v kohortě 1 byli muži (72 %), běloši (46 %) nebo černoši (46 %) ve věku od 24 do 71 let (průměr [SD]: 52 [11,2] let). Ve výchozím stavu byl medián virové nálože 4,5 log 10 kopií/ml (rozmezí 2,33 až 5,40) a medián počtu CD4+ buněk byl 127 buněk/mm 3 (rozmezí 6 až 827). Většina účastníků (53 %) neměla v rámci svého počátečního selhávajícího režimu žádnou plně účinnou látku. Účastníci v kohortě 2 začali 1. den užívat přípravek Sunlenca a OBR. Většina účastníků v kohortě 2 byli muži (78 %), běloši (36 %), černoši (31 %) nebo Asijci (33 %) ve věku od 23 do 78 let (průměr [SD]: 48 [13,7] let). Ve výchozím stavu byl medián virové nálože 4,5 log10 kopií/ml (rozmezí 1,28 až 5,70) a medián počtu CD4+ buněk byl 195 buněk/mm 3 (rozmezí 3 až 1296). V kohortě 2 nemělo v rámci svého počátečního selhávajícího režimu 31 % účastníků žádnou plně účinnou látku, 42 % mělo 1 plně účinnou látku a 28 % mělo 2 nebo více plně účinných látek. Primárním cílovým parametrem účinnosti byl podíl účastníků v kohortě 1, kteří na konci období funkční monoterapie dosáhli snížení HIV-1 RNA o ≥ 0,5 log10 kopií/ml oproti výchozí hodnotě. Výsledky analýzy primárního cílového parametru prokázaly superioritu přípravku Sunlenca ve srovnání s placebem, jak je uvedeno v tabulce 4. Tabulka 4: Podíl účastníků, kteří dosáhli snížení virové nálože ≥ 0,5 log10 (kohorta 1) Sunlenca (n = 24) Placebo (n = 12) Podíl účastníků, kteří dosáhli snížení virové nálože ≥ 0,5 log10 87,5 % 16,7 % Rozdíl mezi léčbami (95 % CI); hodnota p 70,8 % (34,9 % až 90,0 %); p < 0,0001 Výsledky ve 26., 52. a 156. týdnu jsou uvedeny v tabulce 5 a tabulce 6. Tabulka 5: Virologické výsledky (HIV-1 RNA < 50 kopií/ml a < 200 kopií/ml) v týdnu 26 a , 52 b a 156 c s přípravkem Sunlenca plus OBR ve studii CAPELLA (kohorta 1) Sunlenca plus OBR Týden 26n = 36 Týden 52n = 36 Týden 156 n = 34 d HIV-1 RNA < 50 kopií/ml HIV-1 RNA < 200 kopií/ml 81 %89 % 83 %86 % 65 % e 68 % f HIV-1 RNA ≥ 50 kopií/ml g HIV-1 RNA ≥ 200 kopií/ml g 19 %11 % 14 %11 % 18 %15 % Žádná virologická data v období týdne 26, 52 nebo 156 0 3 % 18 % Studijní léčba přerušena kvůli nežádoucím účinkům nebo úmrtí h 0 0 3 % Studijní léčba přerušena z jiných důvodů i a poslední dostupný údajo koncentraci HIV-1 RNA < 50 kopií/ml nebo < 200 kopií/ml 0 3 % 9 % Údaje z tohoto období chybí, ale jedinec je nadále na studované léčbě 0 0 6 % Časový interval týdne 26 byl ode dne 184 do dne 232 (včetně). Časový interval týdne 52 byl ode dne 324 do dne 414 (včetně). Časový interval týdne 156 byl ode dne 1 052 do dne 1 142 (včetně). Dva účastníci, kteří dokončili studii CAPELLA před týdnem 156, nebyli do analýzy zahrnuti. Na základě analýzy „chybějící = vyloučený“ k imputaci chybějících hodnot mělo 82 % (23/28) účastníků hodnotu HIV-1 RNA < 50 kopií/ml v týdnu 156. Na základě analýzy „chybějící = vyloučený“ k imputaci chybějících hodnot mělo 86 % (24/28) účastníků hodnotu HIV-1 RNA < 200 kopií/ml v týdnu 156. Zahrnuje účastníky, kteří měli ≥ 50 kopií/ml, resp. ≥ 200 kopií/ml v časovém intervalu týdne 26 nebo 52; účastníky, kteří předčasně přerušili léčbu kvůli nedostatečné účinnosti či ztrátě účinnosti, účastníky, kteří přerušili léčbu z jiných důvodů než kvůli nežádoucímu účinku (AE), úmrtí nebo nedostatečné účinnosti či ztrátě účinnosti a v době přerušení vykazovali virovou nálož ≥ 50 kopií/ml, resp. ≥ 200 kopií/ml. Zahrnuje účastníky, kteří přerušili léčbu kvůli AE či úmrtí ve kterémkoli okamžiku ode dne 1 po celé období, pokud důsledkem byly chybějící virologické údaje o léčbě v průběhu určeného období. Zahrnuje účastníky, kteří přerušili léčbu z jiných důvodů než kvůli AE, úmrtí nebo nedostatečné účinnosti či ztrátě účinnosti, například z důvodu odvolání souhlasu, při ztrátě možnosti sledování atd. Tabulka 6: Virologické výsledky (HIV-1 RNA < 50 kopií/ml) podle výchozích kovariátů v týdnu 26 a , 52 b a 156 c s přípravkem Sunlenca plus OBR ve studii CAPELLA (kohorta 1) Sunlenca plus OBR Týden 26n = 36 Týden 52n = 36 Týden 156n = 34 Výchozí plazmatická virová nálož (kopií/ml) ≤ 100 000 86 % (25/29) 86 % (25/29) 67 % (18/27) > 100 000 57 % (4/7) 71 % (5/7) 57 % (4/7) Výchozí CD4+ (buněk/mm 3 ) < 200 78 % (21/27) 78 % (21/27) 58 % (15/26) ≥ 200 89 % (8/9) 100 % (9/9) 88 % (7/8) Výchozí profil rezistence k INSTI S rezistencí vůči INSTI 85 % (23/27) 81 % (22/27) 62 % (16/26) Bez rezistence vůči INSTI 63 % (5/8) 88 % (7/8) 71 % (5/7) Počet plně účinných ARV látek v OBR 0 67 % (4/6) 67 % (4/6) 67 % (4/6) 1 86 % (12/14) 79 % (11/14) 58 % (7/12) ≥ 2 81 % (13/16) 94 % (15/16) 69 % (11/16) Použití DTG a/nebo DRV v OBR S DTG a DRV 83 % (10/12) 83 % (10/12) 58 % (7/12) S DTG, bez DRV 83 % (5/6) 83 % (5/6) 60 % (3/5) Bez DTG, s DRV 78 % (7/9) 89 % (8/9) 67 % (6/9) Bez DTG i DRV 78 % (7/9) 78 % (7/9) 75 % (6/8) ARV = antiretrovirotikum; DRV = darunavir; DTG = dolutegravir; INSTI = inhibitor integrázy; OBR = optimalizovaný základní léčebný režim Časový interval týdne 26 byl ode dne 184 do dne 232 (včetně). Časový interval týdne 52 byl ode dne 324 do dne 414 (včetně). Časový interval týdne 156 byl ode dne 1 052 do dne 1 142 (včetně). V kohortě 1 byla v týdnech 26, 52 a 156 průměrná změna počtu buněk CD4+ oproti výchozímu stavu 81 buněk/mm 3 (rozmezí: –101 až 522), 82 buněk/mm 3 (rozmezí: –194 až 467) a 157 buněk/mm 3 (rozmezí: –93 až 659). V kohortě 2 v týdnech 26, 52 a 156 dosáhlo 81 % (29/36), 72 % (26/36), resp. 58 % (21/36) účastníků koncentrace HIV-1 RNA < 50 kopií/ml a průměrná změna počtu buněk CD4+ oproti výchozímu stavu byla 98 buněk/mm 3 (rozmezí: –103 až 459), 113 buněk/mm 3 (rozmezí: –124 až 405), resp. 173 buněk/mm 3 (rozmezí: –168 až 455). Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Sunlenca u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě infekce HIV-1 (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ).