Sunlenca 300 mg filmom obalené tablety

Farmakoterapeutická skupina: antivirotiká na systémové použitie, iné antivirotiká, ATC kód: J05AX31 Mechanizmus účinku Lenakapavir je viacstupňový selektívny inhibítor funkcie kapsidu HIV-1, ktorý sa priamo viaže na rozhranie medzi proteínovými podjednotkami kapsidu (CA).‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Lenakapavir inhibuje replikáciu vírusu HIV-1 tým, že zasahuje do viacerých základných krokov životného cyklu vírusu vrátane kapsidom sprostredkovaného vychytávania provírusovej DNA HIV-1 jadrom (blokovaním väzby jadrových importných proteínov na kapsid), zostavovania a uvoľňovania vírusu (narušením funkcie Gag/Gag-Pol, znížením tvorby podjednotiek CA) a tvorby jadra kapsidu (narušením rýchlosti spájania podjednotiek kapsidu, čo vedie k deformovaným kapsidom). Antivírusová aktivita a selektivita in vitro Antivírusová aktivita lenakapaviru proti laboratórnym a klinickým izolátom HIV-1 bola vyhodnotená v lymfoblastoidných bunkových líniách, PBMC, primárnych monocytoch/makrofágoch a T-lymfocytoch CD4+. Hodnoty EC50 boli v rozmedzí od 30 do 190 pM a hodnoty selektivity (CC50/EC50) boli v rozmedzí od 140 000 do > 1 670 000 pre vírus HIV-1 divokého typu (wild type, WT). Hodnota EC95 lenakapaviru upravená vzhľadom na bielkoviny bola 4 nM (3,87 ng na ml) v T-bunkovej línii MT-4 pre vírus HIV-1 WT. V štúdii lenakapaviru v kombinácii so zástupcami z hlavných tried antiretrovirotík (nukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy [nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NRTI], nenukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy [non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NNRTI], inhibítory prenosu reťazca integrázou [integrase strand-transfer inhibitors, INSTI] a inhibítory proteázy [protease inhibitors, PI]) sa pozorovali synergické antivírusové účinky. Pri týchto kombináciách sa nepozoroval žiaden antagonizmus. V bunkovej kultúre vykazoval lenakapavir antivírusovú aktivitu proti všetkým skupinám HIV-1 (M, N, O) vrátane podtypov A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, E, F, G, H. Lenakapavir bol 15- až 25-násobne menej účinný proti izolátom HIV-2 v porovnaní s izolátmi HIV-1. Rezistencia V bunkovej kultúre V bunkovej kultúre boli vyselektované varianty HIV-1 so zníženou citlivosťou na lenakapavir. Pri selekciách rezistencie na lenakapavir in vitro bolo identifikovaných 7 mutácií v CA: L56I, M66I, Q67H, K70N, N74D/S a T107N osamote alebo v dvojkombinácii. Fenotypová citlivosť na lenakapavir bola znížená 4- až > 3 226-násobne v porovnaní s vírusom divokého typu. Varianty HIV-1 s > 10-násobným znížením citlivosti na lenakapavir vykazovali v porovnaní s vírusom divokého typu zníženú schopnosť replikácie v primárnych ľudských T-lymfocytoch CD4+ a makrofágoch (0,03 – 28 % pre variant HIV-1 s > 10-násobným znížením citlivosti na lenakapavir a 1,9 – 72 % pre vírus divokého typu). V štúdii GS-US-200-4625 (CAPELLA) splnilo 39 % (28/72) účastníkov po intenzívnej predchádzajúcej liečbe kritériá pre analýzu rezistencie do 156. týždňa (HIV-1 RNA ≥ 50 kópií/ml v čase potvrdeného virologického zlyhania [suboptimálna virologická odpoveď vo 4. týždni, vzostup vírusovej nálože alebo virémia pri poslednej návšteve]) a bol u nich analyzovaný výskyt mutácií súvisiacich s lenakapavirom. U 19,0 % (n = 14) účastníkov sa zistili mutácie kapsidu súvisiace s lenakapavirom. Mutácia CA M66I sa pozorovala u 8,3 % (n = 6) účastníkov, osamote alebo v kombinácii s inými mutáciami kapsidu súvisiacimi so Sunlencou vrátane Q67Q/H/K/N, K70K/N/R/S, N74D/H, A105T a T107T/A/C. U štyroch účastníkov sa objavili mutácie Q67H + K70R v CA s mutáciou A105T a/alebo T107N alebo bez nej. U jedného účastníka sa objavili mutácie K70N + N74K + T107T/N, u jedného účastníka sa objavila mutácia N74D osamote, u jedného účastníka sa objavila mutácia Q67Q/H osamote a u jedného účastníka sa objavili mutácie Q67K + K70H. U ôsmich účastníkov s virologickým zlyhaním sa objavili substitúcie spojené s rezistenciou voči komponentom OBR. Z fenotypových analýz vyplynulo, že vzorce mutácie M66I boli spojené s 234-násobným (medián) a vzorce mutácií Q67K + K70H so 167-násobným znížením citlivosti na lenakapavir v porovnaní s WT. Vzorec rezistencie Q67H + K70R + A105T alebo T107N bol spojený s priemerným 195-násobným znížením citlivosti na lenakapavir v porovnaní s WT a mutácie Q67H + K70R osamote boli spojené s 15-násobným znížením citlivosti na lenakapavir v porovnaní s WT. Prítomnosť mutácií K70N + N74K bola spojená s 289-násobným znížením citlivosti na lenakapavir v porovnaní s WT a mutácia Q67Q/H bola spojená s 5,9-násobným znížením citlivosti na lenakapavir v porovnaní s WT. Skrížená rezistencia Antivírusová aktivita lenakapaviru in vitro bola stanovená proti širokému spektru lokálne špecifických mutácií HIV-1 a izolátov HIV-1 pochádzajúcich od pacientov s rezistenciou voči 4 hlavným triedam antiretrovirotík (NRTI, NNRTI, INSTI a PI; n = 58), ako aj proti vírusom rezistentným voči inhibítorom dozrievania (n = 24) a proti vírusom rezistentným voči triede inhibítorov vstupu (entry inhibitor, EI) (fostemsavir, ibalizumab, maravirok a enfuvirtid; n = 42). Z týchto údajov vyplýva, že lenakapavir ostal plne účinný proti všetkým testovaným variantom, čím sa nepreukázal profil skríženej rezistencie. Okrem toho, antivírusová aktivita lenakapaviru v izolátoch od pacientov nebola ovplyvnená prítomnosťou prirodzene sa vyskytujúcich polymorfizmov Gag. Účinky na elektrokardiogram V podrobnej štúdii QT/QTc s paralelným usporiadaním lenakapavir nemal žiaden klinicky významný účinok na interval QTcF. Pri supraterapeutických expozíciách lenakapaviru (9-násobne vyšších ako terapeutické expozície Sunlence) bolo predpovedané priemerné (horná hranica 90 % intervalu spoľahlivosti) predĺženie intervalu QTcF o 2,6 (4,8) ms, pričom sa nezistila žiadna súvislosť (p = 0,36) medzi pozorovanými plazmatickými koncentráciami lenakapaviru a zmenou v QTcF. Klinické údaje Účinnosť a bezpečnosť Sunlency u účastníkov po intenzívnej predchádzajúcej liečbe s infekciou HIV-1 rezistentnou voči viacerým liečivám sú založené na 156-týždňových údajoch z čiastočne randomizovanej, placebom kontrolovanej, dvojito zaslepenej, multicentrickej štúdie GS-US-200-4625 (CAPELLA). Štúdia CAPELLA sa uskutočnila u 72 účastníkov po intenzívnej predchádzajúcej liečbe s infekciou HIV-1 rezistentnou voči viacerým triedam liečiv. Vyžadovalo sa, aby vírusová záťaž u účastníkov bola ≥ 400 kópií/ml, aby mali pacienti zdokumentovanú rezistenciu voči najmenej dvom antiretrovírusovým liečivám v každej z najmenej 3 zo 4 tried antiretrovirotík (NRTI, NNRTI, PI a INSTI) a aby na začiatku štúdie boli vzhľadom na rezistenciu, neznášanlivosť, prístup k liekom, kontraindikácie alebo iné bezpečnostné dôvody k dispozícii maximálne 2 plne účinné antiretrovirotiká zo 4 tried antiretrovirotík. Skúšanie pozostávalo z dvoch skupín. Účastníci boli zaradení do randomizovanej skupiny (skupina 1, n = 36), ak sa u nich dosiahol pokles HIV-1 RNA < 0,5 log10 v porovnaní so skríningovou návštevou. Účastníci boli zaradení do nerandomizovanej skupiny (skupina 2, n = 36), ak sa u nich dosiahol pokles HIV-1 RNA ≥ 0,5 log10 v porovnaní so skríningovou návštevou alebo ak sa v skupine 1 dosiahla plánovaná veľkosť vzorky. Účastníkom bol perorálne podávaný lenakapavir v dávke 600 mg v 1. deň, 600 mg v 2. deň a 300 mg v 8. deň a následne 927 mg subkutánne v 15. deň a potom 927 mg subkutánne každých 6 mesiacov (pozri časť 5.2 ). V 14-dňovom období funkčnej monoterapie boli účastníci v skupine 1 randomizovaní v pomere 2:1 zaslepeným spôsobom, buď na podávanie lenakapaviru alebo placeba, za súčasného pokračovania vo svojom režime zlyhávajúcej liečby. Účastníci, ktorí dostávali Sunlencu, pokračovali po období funkčnej monoterapie v podávaní Sunlency spolu s OBR. Účastníci, ktorí dostávali počas tohto obdobia placebo, začali dostávať Sunlencu spolu s OBR. Väčšinu účastníkov v skupine 1 tvorili muži (72 %), belosi (46 %) alebo černosi (46 %) vo veku od 24 do 71 rokov (priemer [SD]: 52 [11,2] rokov). Medián východiskovej vírusovej záťaže bol 4,5 log 10 kópií/ml (rozmedzie 2,33 až 5,40) a počet CD4+ buniek bol 127 buniek/mm 3 (rozmedzie 6 až 827). Väčšina (53 %) účastníkov nemala k dispozícii v rámci svojho prvého režimu zlyhávajúcej liečby žiadne plne účinné liečivá. Účastníci v skupine 2 začali dostávať Sunlencu a OBR v 1. deň. Väčšinu účastníkov v skupine 2 tvorili muži (78 %), belosi (36 %), černosi (31 %) alebo osoby ázijského pôvodu (33 %) vo veku od 23 do 78 rokov (priemer [SD]: 48 [13,7] rokov). Medián východiskovej vírusovej záťaže bol 4,5 log 10 kópií/ml (rozmedzie 1,28 až 5,70) a počet CD4+ buniek bol 195 buniek/mm 3 (rozmedzie 3 až 1 296). V skupine 2 nemalo 31 % účastníkov v rámci svojho prvého režimu zlyhávajúcej liečby k dispozícii žiadne plne účinné liečivá, 42 % malo k dispozícii 1 plne účinné liečivo a 28 % malo k dispozícii 2 alebo viac plne účinných liečiv. Primárnym cieľovým ukazovateľom účinnosti bol podiel účastníkov v skupine 1, u ktorých sa na konci obdobia funkčnej monoterapie dosiahlo zníženie hladiny HIV-1 RNA ≥ 0,5 log10 kópií/ml v porovnaní s východiskovými hodnotami. Výsledky analýzy primárneho cieľového ukazovateľa preukázali superioritu Sunlency v porovnaní s placebom, ako je uvedené v tabuľke 4. Tabuľka 4: Podiel účastníkov, u ktorých sa dosiahlo zníženie vírusovej nálože ≥ 0,5 log10 (skupina 1) Sunlenca(n = 24) Placebo(n = 12) Podiel účastníkov, u ktorých sa dosiahlo zníženie vírusovej nálože ≥ 0,5 log10 87,5 % 16,7 % Rozdiel v liečbe (95 % IS); hodnota p 70,8 % (od 34,9 % do 90,0 %); p < 0,0001 Výsledky v 26., 52. a 156. týždni sú uvedené v tabuľke 5 a v tabuľke 6. Tabuľka 5: Virologické výsledky (HIV-1 RNA < 50 kópií/ml a < 200 kópií/ml) v 26. a , 52. b a 156. c týždni so Sunlencou plus OBR v skúšaní CAPELLA (skupina 1) Sunlenca plus OBR 26. týždeňn = 36 52. týždeňn = 36 156. týždeňn = 34 d HIV-1 RNA < 50 kópií/mlHIV-1 RNA < 200 kópií/ml 81 %89 % 83 %86 % 65 % e 68 % f HIV-1 RNA ≥ 50 kópií/ml g HIV-1 RNA ≥ 200 kópií/ml g 19 %11 % 14 %11 % 18 %15 % Bez virologických údajov v období 26., 52. alebo 156. týždňa 0 3 % 18 % Vysadenie skúšaného lieku pre nežiaducu udalosť alebo úmrtie h 0 0 3 % Vysadenie skúšaného lieku z iných dôvodov i a posledný dostupný údaj o koncentrácii HIV-1 RNA < 50 kópií/ml alebo < 200 kópií/ml 0 3 % 9 % Chýbajúce údaje počas sledovaného obdobia, ale s užívaním skúšaného lieku 0 0 6 % Obdobie 26. týždňa bolo medzi 184. a 232. dňom (vrátane). Obdobie 52. týždňa bolo medzi 324. a 414. dňom (vrátane). Obdobie 156. týždňa bolo medzi 1 052. a 1 142. dňom (vrátane). Z analýzy boli vylúčení dvaja účastníci, ktorí dokončili skúšanie CAPELLA pred 156. týždňom. Na základe analýzy chýbajúcich = vylúčených s cieľom pripočítať chýbajúce hodnoty malo v 156. týždni 82 % (23/28) účastníkov HIV-1 RNA < 50 kópií/ml. Na základe analýzy chýbajúcich = vylúčených s cieľom pripočítať chýbajúce hodnoty malo v 156. týždni 86 % (24/28) účastníkov HIV-1 RNA < 200 kópií/ml. Zahŕňa účastníkov, ktorí mali ≥ 50 kópií/ml v období 26. týždňa alebo ≥ 200 kópií/ml v období 52. týždňa. Účastníkov, ktorí predčasne ukončili liečbu pre nedostatočnú účinnosť alebo stratu účinnosti. Účastníkov, ktorí prerušili liečbu z iných dôvodov, ako je nežiaduca udalosť, úmrtie, nedostatočná účinnosť alebo strata účinnosti a v čase prerušenia liečby mali hodnotu vírusovej záťaže ≥ 50 kópií/ml, resp. ≥ 200 kópií/ml. Zahŕňa účastníkov, ktorí ukončili liečbu z dôvodu nežiaducej udalosti alebo úmrtia kedykoľvek od 1. dňa v rámci celého obdobia, ak to viedlo k chýbajúcim virologickým údajom o liečbe počas špecifikovaného obdobia. Zahŕňa účastníkov, ktorí ukončili liečbu z iných dôvodov, ako je nežiaduca udalosť, úmrtie, nedostatočná účinnosť alebo strata účinnosti, napr. odvolanie súhlasu, nemožnosť ďalšieho sledovania atď. Tabuľka 6: Virologické výsledky (HIV-1 RNA < 50 kópií/ml) podľa východiskových kovariátov v 26. a , 52. b a 156. c týždni so Sunlencou plus OBR v štúdii CAPELLA (skupina 1) Sunlenca plus OBR 26. týždeňn = 36 52. týždeňn = 36 156. týždeňn = 34 Východisková plazmatická vírusová nálož (kópií/ml) ≤ 100 000 86 % (25/29) 86 % (25/29) 67 % (18/27) > 100 000 57 % (4/7) 71 % (5/7) 57 % (4/7) Východiskový počet buniek CD4+ (buniek/mm 3 ) < 200 78 % (21/27) 78 % (21/27) 58 % (15/26) ≥ 200 89 % (8/9) 100 % (9/9) 88 % (7/8) Východiskový profil rezistencie INSTI S rezistenciou INSTI 85 % (23/27) 81 % (22/27) 62 % (16/26) Bez rezistencie INSTI 63 % (5/8) 88 % (7/8) 71 % (5/7) Počet plne účinných ARV liečiv v OBR 0 67 % (4/6) 67 % (4/6) 67 % (4/6) 1 86 % (12/14) 79 % (11/14) 58 % (7/12) ≥ 2 81 % (13/16) 94 % (15/16) 69 % (11/16) Použitie DTG a/alebo DRV v OBR S DTG a DRV 83 % (10/12) 83 % (10/12) 58 % (7/12) S DTG, bez DRV 83 % (5/6) 83 % (5/6) 60 % (3/5) Bez DTG, s DRV 78 % (7/9) 89 % (8/9) 67 % (6/9) Bez DTG alebo DRV 78 % (7/9) 78 % (7/9) 75 % (6/8) ARV = antiretrovirotikum; DRV = darunavir; DTG = dolutegravir; INSTI = inhibítor prenosu reťazcov integrázou; OBR = optimalizovaný základný režim Obdobie 26. týždňa bolo medzi 184. a 232. dňom (vrátane). Obdobie 52. týždňa bolo medzi 324. a 414. dňom (vrátane). Obdobie 156. týždňa bolo medzi 1 052. a 1 142. dňom (vrátane). V skupine 1 bola v 26. týždni priemerná zmena počtu buniek CD4+ oproti východiskovému počtu 81 buniek/mm 3 (rozmedzie: -101 až 522), v 52. týždni bola 82 buniek/mm 3 (rozmedzie: -194 až 467) a v 156. týždni bola 157 buniek/mm 3 (rozmedzie: -93 až 659). V skupine 2 dosiahlo v 26. týždni 81 % (29/36) účastníkov hladinu HIV-1 RNA < 50 kópií/ml, v 52. týždni 72 % (26/36) a v 156. týždni 58 % (21/36) a priemerná zmena počtu buniek CD4+ oproti východiskovému počtu bola v 26. týždni 98 buniek/mm 3 (rozmedzie: -103 až 459), v 52. týždni bola 113 buniek/mm 3 (rozmedzie: -124 až 405) a v 156. týždni bola 173 buniek/mm 3 (rozmedzie: -168 až 455). Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií so Sunlencou v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe infekcie HIV-1 (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 )