AREGALU 14MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: imunosupresiva, inhibitory dihydroorotát dehydrogenázy (DHODH), ATC kód: L04AK02 Mechanismus účinku Teriflunomid je imunomodulační látka s protizánětlivými účinky, která selektivně a reverzibilně inhibuje mitochondriální enzym dihydroorotátdehydrogenázu (DHO-DH), který funkčně souvisí s dýchacím řetězcem.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Teriflunomid následkem inhibice obecně redukuje proliferaci rychle se dělících buněk, které jsou závislé na syntéze pyrimidinu de novo potřebné k růstu. Přesný mechanismus, na kterém je založen terapeutický účinek teriflunomidu u RS, není zcela znám, je však založen na snížení počtu lymfocytů. Farmakodynamické účinky Imunitní systém Účinky na počet imunitních buněk v krvi: V placebem kontrolovaných studiích vedlo podávání teriflunomidu v dávce 14 mg jednou denně k mírnému průměrnému snížení počtu lymfocytů o méně než 0,3 × 10 9 /l, které se vyskytlo v průběhu prvních 3 měsíců léčby a hladiny byly udržovány až do konce léčby. Potenciál způsobit prodloužení QT intervalu V placebem kontrolované komplexní studii QT intervalu na zdravých subjektech nevykazoval teriflunomid při průměrných koncentracích v ustáleném stavu ve srovnání s placebem žádný potenciál k prodloužení QTcF intervalu: nejvýraznější průměrný časový rozdíl mezi teriflunomidem a placebem byl 3,45 ms, horní hranice 90% CI byla 6,45 ms. Účinek na renální tubulární funkce V placebem kontrolovaných studiích byla u pacientů léčených teriflunomidem pozorována ve srovnání s placebem průměrná snížení hladiny kyseliny močové v séru v rozmezí 20 až 30 %. Průměrné snížení hladiny fosforu v séru bylo ve skupině léčené teriflunomidem ve srovnání s placebem kolem 10 %. Tyto účinky jsou považovány za důsledek zvýšení renální tubulární exkrece; neměly by být spojeny se změnami v glomerulární filtraci. Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost teriflunomidu byla prokázána ve dvou placebem kontrolovaných studiích, TEMSO a TOWER, které u dospělých pacientů s RRS hodnotily účinek teriflunomidu v dávkách 7 mg a 14 mg podávaných jednou denně. Ve studii TEMSO bylo randomizováno celkem 1088 pacientů s RRS do následujících skupin: 7 mg (n=366) nebo 14 mg (n=359) teriflunomidu nebo placebo (n=363) po dobu 108 týdnů. Všichni pacienti měli definitivně stanovenou diagnózu RS (kritérium dle McDonalda (2001)), vykazovali relabující klinický průběh s progresí nebo bez ní a došlo u nich alespoň k 1 relapsu za rok předcházející studii nebo alespoň ke 2 relapsům za 2 roky předcházející studii. Při vstupu do studie měli pacienti skóre v EDSS škále (Expanded Disability Status Scale) ≤5,5. Průměrný věk studované populace byl 37,9 roku. Většina pacientů měla relabující-remitující roztroušenou sklerózu (91,5 %), ale podskupina pacientů měla sekundárně progredující (4,7 %) nebo progresivně relabující (3,9 %) roztroušenou sklerózu. Průměrný počet relapsů během roku před zařazením do studie byl 1,4, přičemž 36,2 % pacientů měly na snímcích Gd-zvýrazněné léze ve výchozím bodě studie. Medián EDSS skóre byl 2,50 ve výchozím bodě studie; 249 pacientů (22,9 %) mělo na počátku studie EDSS skóre › 3,5. Průměrná doba trvání onemocnění od prvních příznaků byla 8,7 roku. Většina pacientů (73 %) nepodstoupila během 2 let před vstupem do studie žádnou léčbu modifikující onemocnění. Výsledky studie jsou uvedeny v tabulce 1. Následné dlouhodobé výsledky z prodloužené dlouhodobé studie bezpečnosti TEMSO (celkový medián délky léčby přibližně 5 let, maximální doba léčby přibližně 8,5 let) neprokázaly žádná nová nebo neočekávaná bezpečnostní zjištění. Ve studii TOWER bylo randomizováno celkem 1169 pacientů s RRS do následujících skupin: 7 mg (n=408) nebo 14 mg (n=372) teriflunomidu nebo placebo (n=389) po variabilní dobu léčby končící 48 týdnů po randomizaci posledního pacienta. Všichni pacienti měli definitivně stanovenou diagnózu RS (kritérium dle McDonalda (2005)), vykazovali relabující klinický průběh, s progresí nebo bez ní a došlo u nich alespoň k 1 relapsu za rok předcházející studii nebo alespoň ke 2 relapsům za 2 roky předcházející studii. Při vstupu do studie měli pacienti skóre v EDSS škále ≤5,5. Průměrný věk studované populace byl 37,9 let. Většina pacientů měla relabující-remitující roztroušenou sklerózu (97,5 %), ale podskupina pacientů měla sekundárně progredující (0,8 %) nebo progresivně relabující (1,7 %) roztroušenou sklerózu. Průměrný počet relapsů během roku před zařazením do studie byl 1,4. Údaje o GD-zvýrazněných lézích nejsou k dispozici. Na začátku studie byl medián skóre EDSS 2,50; 298 pacientů (25,5%) mělo na počátku studie EDSS skóre › 3,5. Průměrná doba trvání onemocnění od prvních příznaků byla 8,0 roku. Většina pacientů (67,2 %) nepodstoupila během 2 let před vstupem do studie žádnou léčbu modifikující onemocnění. Výsledky studie jsou uvedeny v tabulce 1. Tabulka 1 – hlavní výsledky (pro schválenou dávku, ITT populace) Studie TEMSO Studie TOWER Teriflunomid14 mg Placebo Teriflunomid14 mg Placebo n 358 363 370 388 Klinické závěry Roční míra relapsů 0,37 0,54 0,32 0,50 Rozdíl rizik (CI95%) -0,17 (-0,26; -0,08)*** -0,18 (-0,27; -0,09)**** Bez relapsu týden 108 56,5 % 45,6 % 57,1 % 46,8 % Poměr rizika (CI95%) 0,72, (0,58; 0,89)** 0,63, (0,50; 0,79)**** Progrese 3měsíční trvalé invalidity týden 108 20,2 % 27,3 % 15,8 % 19,7 % Poměr rizika (CI95%) 0,70 (0,51; 0,97)* 0,68 (0,47; 1,00)* Progrese 6měsíční trvalé invalidity týden 108 13,8 % 18,7 % 11,7 % 11,9 % Poměr rizika (CI95%) 0,75 (0,50; 1,11) 0,84 (0,53; 1,33) Cílové parametry naMR Nebylo měřeno Změna BOD týden 108 (1) 0,72 2,21 Změna oproti placebu 67 %*** Průměrný počet Gdzvýrazněných lézí v týdnu 108 0,38 1,18 Změna oproti placebu(CI95%) -0,80 (-1,20; -0,39)**** Počet ohraničených aktivních lézí/sken 0,75 2,46 Změna oproti placebu(CI95%) 69 %, (59 %; 77 %)**** ****p<0,0001 *** p<0,001 ** p<0,01 * p<0,05 ve srovnání s placebem (1) BOD: zátěž onemocnění (burden of disease): celkový objem lézí (T2 a T1 hypointenzní) v ml Účinnost u pacientů s vysokou aktivitou onemocnění: Ve studii TEMSO byl v podskupině pacientů s vysokou aktivitou onemocnění (n=127) pozorován konzistentní léčebný efekt na relapsy a dobu do 3měsíční progrese trvalé invalidity. Vzhledem k designu studie byla vysoká aktivita onemocnění definována jako 2 nebo více relapsů během jednoho roku a jedna nebo více Gd-zvýrazněných lézí na MR mozku. Ve studii TOWER nebyla podobná analýza podskupin provedena, proto nejsou MR data dostupná. Nejsou k dispozici data od pacientů, kteří nedokončili úplný a adekvátní cyklus léčby interferonem beta (obvykle alespoň jeden rok léčby), měli alespoň jeden relaps během předchozího roku a během léčby a alespoň 9 T2 hyperintenzních lézí na MR mozku nebo alespoň 1 Gd-zvýrazněnou lézi, nebo měli nezměněný či zvýšený počet relapsů v předchozím roce při srovnání předchozími 2 roky. Studie TOPIC je dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie hodnotící dávky teriflunomidu 7 mg a 14 mg jednou denně až po 108 týdnů u pacientů s první příhodou demyelinizace (průměrný věk 32,1 let). Primární cílový parametr byl čas k dosažení druhé klinické epizody (do relapsu). Celkem 618 pacientů bylo randomizováno do následujících skupin: 7 mg (n=205) nebo 14 mg (n=216) teriflunomidu nebo placebo (n=197). Riziko druhé klinické epizody po více než 2 letech bylo 35,9 % ve skupině placeba a 24,0 % ve skupině 14 mg teriflunomidu (poměr rizika: 0,57; 95 % interval spolehlivosti: 0,38 až 0,87; p=0,0087). Výsledky ze studie TOPIC potvrzují účinnost teriflunomidu u RRMS (zahrnující časnou RRMS s první klinickou příhodou demyelinizace a MRI lézemi rozšířenými v čase a prostoru). Účinnost teriflunomidu oproti interferonu beta-1a podávanému subkutánně (v doporučované dávce 44 µg třikrát týdně) byla srovnávána ve studii (TENERE) zahrnující 324 randomizovaných pacientů, přičemž léčba trvala minimálně 48 týdnů (maximálně 114 týdnů). Primárním cílovým parametrem bylo riziko selhání (potvrzený relaps nebo trvalé ukončení léčby, dle toho, k čemu došlo dříve). Ve skupině léčené teriflunomidem v dávce 14 mg byla léčba trvale ukončena u 22 pacientů ze 111 (19,8 %), a to z důvodu nežádoucích účinků (10,8 %), ztráty účinnosti (3,6 %), z jiných důvodů (4,5%) nebo kvůli nedokončenému sledování po léčbě (0,9 %). Ve skupině léčené subkutánním interferonem beta-1a byla léčba trvale ukončena u 30 ze 104 pacientů (28,8 %) a to z důvodu nežádoucích účinků (21,2 %), ztráty účinnosti (1,9 %), z jiných důvodů (4,8%) nebo kvůli nedostatečné spolupráci v rámci protokolu studie (1 %). Teriflunomid v dávce 14 mg denně nedosahoval v primárním cílovém parametru statisticky významně vyšší hodnoty než interferon beta-1a: odhadovaný procentuální podíl pacientů se selháním léčby v 96. týdnu pomocí Kaplanovy-Meierovy metody byl 41,1 % ve srovnání se 44,4 % (skupina teriflunomidu v dávce 14 mg ve srovnání se skupinou s interferonem beta-1a, p=0,595). Pediatrická populace Děti a dospívající (ve věku 10 až 17let) Studie EFC11759/TERIKIDS byla mezinárodní dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná studie u pediatrických pacientů ve věku 10 až 17 let s relaps-remitentní RS, která hodnotila dávky teriflunomidu podávané jednou denně (upravené tak, aby dosáhly expozice ekvivalentní dávce 14 mg u dospělých) po dobu až 96 týdnů s následným otevřeným prodloužením. Všichni pacienti zaznamenali před zařazením do studie alespoň 1 relaps v průběhu 1 roku nebo alespoň 2 relapsy v průběhu 2 let. Neurologická vyhodnocení byla prováděna při screeningu a každých 24 týdnů až do ukončení a při neplánovaných návštěvách pro podezření na relaps. Pacienti s klinickým relapsem nebo vysokou MR aktivitou s minimálně 5 novými nebo zvětšujícími se T2 lézemi na 2 následných snímcích byli před 96 týdnem převedeni do následného otevřeného prodloužení, aby byla zajištěna aktivní léčba. Primárním cílovým parametrem byl čas do prvního klinického relapsu po randomizaci. Doba do prvního potvrzeného klinického relapsu nebo vysoké aktivity MR, podle toho, co nastalo dříve, byla předem definována jako analýza citlivosti, protože zahrnuje klinické i MR podmínky, umožňující přechod do otevřené části studie. Celkem 166 pacientů bylo randomizováno v poměru 2:1 k podávání teriflunomidu (n=109) nebo placeba (n=57). Při vstupu do studie měli pacienti EDSS skóre ≤5,5; průměrný věk činil 14,6 let; průměrná tělesná hmotnost činila 58,1 kg; průměrná doba trvání onemocnění od stanovení diagnózy byla 1,4 roku; a průměr T1 u Gd-zvýrazněných lézí na snímku MR byl 3,9 lézí na počátku léčby. Všichni pacienti měli relaps-remitentní RS s mediánem skóre EDSS 1,5 při zahájení léčby. Průměrná doba léčby s placebem byla 362 dní a u léčby teriflunomidem 488 dní. Přechod z dvojitě zaslepené fáze do otevřené fáze léčby z důvodu vysoké aktivity při MR byl častější, než se očekávalo a ještě častější a dřívější ve skupině s placebem než ve skupině s teriflunomidem (26 % u placeba, 13 % u teriflunomidu). Teriflunomid snižoval riziko klinického relapsu o 34 % oproti placebu, bez dosažení statistické významnosti (p=0,29) (tabulka 2). V předem definované analýze citlivosti teriflunomid dosáhl statisticky významného snížení kombinovaného rizika klinického relapsu nebo vysoké aktivity při MR o 43 % oproti placebu (p=0,04) (tabulka 2). Teriflunomid významně snižoval počet nových a zvětšujících se T2 lézí na 1 snímek o 55 % (p=0,0006) (post-hoc analýza také upravená pro výchozí hodnoty počtu T2: 34 %, p=0,0446) a počet T1 lézí se zvýšením kontrastu pomocí gadolinia na 1 snímek o 75 % (p<0,0001) (tabulka 2). Tabulka 2 – Klinické výsledky a výsledky MR u EFC11759/TERIKIDS EFC11759 ITT populace Teriflunomid (n=109) Placebo (n=57) Klinické cílové parametry Doba do prvního potvrzeného klinického relapsu Pravděpodobnost (95% CI) potvrzeného relapsu v 96. 0,39 (0,29; 0,48) 0,53 (0,36; 0,68) týdnu 0,30 (0,21; 0,39) 0,39 (0,30; 0,52) Pravděpodobnost (95% CI) potvrzeného relapsu v 48. týdnu Poměr rizika (95% CI) 0,66 (0,39; 1,11)^ Doba do prvního potvrzeného klinického relapsu nebo vysoké aktivity při MR Pravděpodobnost (95% CI) potvrzeného relapsu nebovysoké aktivity při MR v 96. týdnu 0,51 (0,41; 0,60) 0,72 (0,58; 0,82) Pravděpodobnost (95% CI) potvrzeného relapsu nebo vysoké aktivity při MR ve 48. týdnu 0,38 (0,29; 0,47) 0,56 (0,42; 0,68) Poměr rizika (95% CI) 0,57 (0,37; 0,87)* Klíčové cílové parametry MR Upravený počet nových nebo zvětšených T2 lézí, Odhad (95% CI) 4,74 (2,12; 10,57) 10,52 (4,71; 23,50) Odhad (95% CI), post-hoc analýza také upravená pro výchozí hodnoty počtu T2 3,57 (1,97; 6,46) 5,37 (2,84; 10,16) Relativní riziko (95% CI) 0,45 (0,29; 0,71)** Relativní riziko (95% CI), post-hoc analýza také upravená pro výchozí hodnoty počtu T2 0,67 (0,45; 0,99)* Upravený počet T1 Gd-obohacených lézí,Odhad (95% CI) 1,90 (0,66; 5,49) 7,51 (2,48; 22,70) Relativní riziko (95% CI) 0,25 (0,13; 0,51)*** ^p≥0,05 ve srovnání s placebem, * p<0,05, ** p<0,001, *** p<0,0001Pravděpodobnost je založena na Kaplan-Meierově odhadu a 96. týdnem skončila léčebná studie(EOT). Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s referenčním přípravkem obsahujícím teriflunomid u dětí od narození do 10 let v léčbě roztroušené sklerózy (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 )