Aregalu 14 mg filmom obalené tablety

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresíva, inhibítory dihydroorotátdehydrogenázy (DHODH), ATC kód: L04AK02. Mechanizmus účinku Teriflunomid je imunomodulačná látka s protizápalovými vlastnosťami, ktorá selektívne a reverzibilne inhibuje mitochondriálny enzým dihydroorotátdehydrogenázu (DHO-DH), ktorý sa funkčne spája s dýchacím reťazcom.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ V dôsledku tejto inhibície teriflunomid všeobecne znižuje proliferáciu rýchlo sa deliacich buniek, ktorých zvýšenie počtu závisí od syntézy pyrimidínu de novo. Presný mechanizmus, akým teriflunomid uplatňuje svoj liečebný účinok pri SM, nie je úplne objasnený, je však založený na znížení počtu lymfocytov. Farmakodynamické účinky Imunitný systém Účinky na počet imunitných buniek v krvi: v placebom kontrolovaných štúdiách viedlo podávanie teriflunomidu v dávke 14 mg raz denne k miernemu zníženiu priemerného počtu lymfocytov o menej ako 0,3 x 10 9 /l, ktoré sa vyskytlo počas prvých troch mesiacov liečby a hladiny sa udržali až do konca liečby. Potenciál spôsobiť predĺženie QT intervalu V placebom kontrolovanej komplexnej štúdii QT intervalu u zdravých dobrovoľníkov nevykazoval teriflunomid pri priemerných koncentráciách v ustálenom stave v porovnaní s placebom žiadny potenciál spôsobiť predĺženie intervalu QTcF: najvýraznejší priemerný časový rozdiel medzi teriflunomidom a placebom bol 3,45 ms, horná hranica 90 % IS bola 6,45 ms. Účinok na renálne tubulárne funkcie V placebom kontrolovaných štúdiách sa u pacientov liečených teriflunomidom pozoroval v porovnaní s placebom priemerný pokles hladiny kyseliny močovej v sére v rozmedzí 20 až 30 %. Priemerný pokles hladiny fosforu v sére bol v skupine liečenej teriflunomidom v porovnaní s placebom približne 10 %. Tieto účinky sa považujú za dôsledok zvýšenia renálnej tubulárnej exkrécie a nemali by byť spojené so zmenami glomerulárnych funkcií. Klinická účinnosť a bezpečnosť Účinnosť teriflunomidu sa preukázala v dvoch placebom kontrolovaných štúdiách TEMSO a TOWER, v ktorých sa hodnotilo podávanie teriflunomidu raz denne v dávkach 7 mg a 14 mg dospelým pacientom s RMS. Celkovo 1 088 pacientov s RMS bolo randomizovaných v štúdii TEMSO a dostávalo 7 mg (n = 366) alebo 14 mg (n = 359) teriflunomidu alebo placeba (n = 363) počas 108 týždňov. Všetci pacienti mali jednoznačne stanovenú diagnózu SM (kritérium podľa McDonalda (2001)), vykazovali relapsujúci klinický priebeh s progresiou alebo bez progresie a vyskytol sa u nich aspoň 1 relaps za rok pred začatím štúdie alebo aspoň 2 relapsy v priebehu 2 rokov pred začatím štúdie. Pri vstupe do štúdie mali pacienti skóre v EDSS škále (Expanded Disability Status Scale, EDSS) ≤ 5,5. Priemerný vek pacientov zaradených do štúdie bol 37,9 rokov. Väčšina pacientov mala relaps- remitujúcu formu sklerózy multiplex (91,5 %), ale podskupina pacientov mala sekundárne progresívnu (4,7 %) alebo progresívne relapsujúcu (3,9 %) formu sklerózy multiplex. Priemerný počet relapsov v priebehu roku pred zaradením do štúdie bol 1,4, pričom 36,2 % pacientov malo vo východiskovom bode štúdie gadolíniom zvýraznené lézie. Medián EDSS skóre bol 2,50 vo východiskovom bode štúdie; 249 pacientov (22,9 %) malo na začiatku štúdie EDSS skóre › 3,5. Priemerná doba trvania ochorenia od prvých príznakov bola 8,7 roku. Väčšina pacientov (73 %) nepodstúpila v priebehu 2 rokov pred vstupom do štúdie žiadnu liečbu modifikujúcu ochorenie (disease-modifying therapy, DMT). Výsledky štúdie sú uvedené v tabuľke 1. Výsledky dlhodobého sledovania z predĺžených štúdií dlhodobej bezpečnosti TEMSO (celkové priemerné trvanie liečby približne 5 rokov, maximálne trvanie liečby približne 8,5 roka) neposkytli žiadne nové alebo neočakávané bezpečnostné zistenia. Celkovo 1 169 pacientov s RMS bolo randomizovaných v štúdii TOWER a dostávalo 7 mg (n = 408) alebo 14 mg (n = 372) teriflunomidu alebo placeba (n = 389) počas liečby s rôznym trvaním, ktorá bola ukončená 48 týždňov po randomizácii posledného pacienta. Všetci pacienti mali stanovenú jednoznačnú diagnózu SM (kritérium podľa McDonalda (2005)), vykazovali relapsujúci klinický priebeh s progresiou alebo bez a vyskytol sa u nich aspoň 1 relaps v priebehu jedného roka pred začatím štúdie alebo aspoň 2 relapsy v priebehu 2 rokov pred začatím štúdie. Pri vstupe do štúdie mali pacienti skóre v EDSS škále (Expanded Disability Status Scale, EDSS) ≤ 5,5. Priemerný vek pacientov zaradených do štúdie bol 37,9 rokov. Väčšina pacientov mala relaps- remitujúcu formu sklerózy multiplex (97,5 %), ale podskupina pacientov mala sekundárne progresívnu (0,8 %) alebo progresívne relapsujúcu (1,7 %) formu sklerózy multiplex. Priemerný počet relapsov v priebehu roku pred zaradením do štúdie bol 1,4. Údaje o gadolíniom zvýraznených léziách nie sú k dispozícii. Na začiatku štúdie bol medián skóre EDSS 2,50; 298 pacientov (25,5 %) malo na začiatku štúdie EDSS skóre › 3,5. Priemerná doba trvania ochorenia od prvých príznakov bola 8,0 rokov. Väčšina pacientov (67,2 %) nepodstúpila v priebehu 2 rokov pred vstupom do štúdie žiadnu liečbu modifikujúcu ochorenie (disease-modifying therapy, DMT). Výsledky štúdie sú uvedené v tabuľke 1. Tabuľka 1 - Hlavné výsledky (pre schválenú dávku, ITT populácia) Štúdia TEMSO Štúdia TOWER Teriflunomid 14 mg Placebo Teriflunomid 14 mg Placebo N 358 363 370 388 Klinické koncovéukazovatele Ročná miera relapsov 0,37 0,54 0,32 0,50 Rozdiel rizík (IS95 %) -0,17 (-0,26; -0,08)*** -0,18 (-0,27; -0,09)**** Bez relapsu týždeň 108 56,5 % 45,6 % 57,1 % 46,8 % Pomer rizika (IS95 %) 0,72; (0,58; 0,89)** 0,63; (0,50; 0,79)**** Progresia 3-mesačnej trvalej invalidity týždeň108 20,2 % 27,3 % 15,8 % 19,7 % Pomer rizika (IS95 %) 0,70 (0,51; 0,97)* 0,68 (0,47; 1,00)* Progresia 6-mesačnej trvalej invalidity týždeň108 13,8 % 18,7 % 11,7 % 11,9 % Pomer rizika (IS95 %) 0,75 (0,50; 1,11) 0,84 (0,53; 1,33) Koncovéukazovatele na MRI Nebolo merané Zmena BOD týždeň(1)108 0,72 2,21 Zmena oproti placebu 67 %*** Priemerný počet Gdzvýraznených lézií v týždni 108 0,38 1,18 Zmena oproti placebu(IS95 %) -0,80 (-1,20; -0,39)**** Počet ohraničených aktívnych lézií/sken 0,75 2,46 Zmena oproti placebu(IS95 %) 69 %, (59 %; 77 %)**** ****p < 0,0001 *** p < 0,001 ** p < 0,01 * p < 0,05 v porovnaní s placebom (1) BOD: záťaž ochorenia (burden of disease): celkový objem lézií (T2 a T1 hypointenzných) v ml Účinnosť u pacientov s vysokou aktivitou ochorenia: V štúdii TEMSO bol v podskupine pacientov s vysokou aktivitou ochorenia (n = 127) pozorovaný konzistentný liečebný efekt na relapsy a dobu do 3-mesačnej progresie trvalej invalidity. Vzhľadom na dizajn štúdie bola vysoká aktivita ochorenia definovaná ako 2 alebo viac relapsov v priebehu jedného roku a jedna alebo viac Gd-zvýraznených lézií na MRI mozgu. Podobná analýza podskupín nebola v TOWER uskutočnená, preto nie sú MRI údaje dostupné. Nie sú k dispozícii údaje od pacientov, ktorí nereagovali na úplný a adekvátny cyklus liečbou interferónom beta (obvykle aspoň jeden rok liečby), mali aspoň jeden relaps v priebehu predchádzajúceho roku počas liečby a aspoň 9 T2-hyperintenzných lézií na MRI mozgu alebo aspoň 1 Gd-zvýraznenú léziu alebo pacientov s nezmeneným či zvýšeným počtom relapsov v predchádzajúcom roku pri porovnaní s predchádzajúcimi 2 rokmi. TOPIC bola dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia, ktorá hodnotila užívanie teriflunomidu 7 mg a 14 mg raz denne počas 108 týždňov u pacientov s prvým klinickým prejavom demyelinizácie (priemerný vek 32,1 rokov). Primárnym koncovým ukazovateľom bol čas do druhej klinickej epizódy (relapsu). Celkovo bolo randomizovaných 618 pacientov, ktorí užívali 7 mg (n = 205) alebo 14 mg (n = 216) teriflunomidu alebo placebo (n = 197). Riziko druhého klinického záchvatu počas 2 rokov bolo 35,9 % v skupine s placebom a 24,0 % v skupine liečenej teriflunomidom 14 mg (pomer rizika: 0,57; 95 % interval spoľahlivosti: od 0,38 do 0,87; p = 0,0087). Riziko druhého klinického záchvatu počas 2 rokov bolo 35,9 % v skupine s placebom a 24,0 % v skupine liečenej teriflunomidom 14 mg (pomer rizika: 0,57; 95 % interval spoľahlivosti: od 0,38 do 0,87; p = 0,0087). Výsledky štúdie TOPIC potvrdili účinnosť teriflunomidu pri RRMS (vrátane skorej RRMS (relaps-remitujúca forma roztrúsenej sklerózy) s prvou klinickou demyelinizačnou príhodou a s MRI léziami diseminovanými v čase a priestore). Účinnosť teriflunomidu sa porovnávala s účinnosťou subkutánne podávaného interferónu beta-1a (pri odporúčanej dávke 44 µg trikrát týždenne) u 324 randomizovaných pacientov v štúdii (TENERE) s trvaním liečby minimálne 48 týždňov (maximálne 114 týždňov). Riziko zlyhania (potvrdený relaps alebo trvalé ukončenie liečby, ktorékoľvek nastalo skôr) bol primárny koncový ukazovateľ. V skupine liečenej teriflunomidom v dávke 14 mg bola liečba trvalo ukončená u 22 pacientov zo 111 (19,8 %), a to z dôvodov nežiaducich udalostí (10,8 %), straty účinnosti (3,6 %), iných dôvodov (4,5 %) alebo kvôli nedokončenému sledovaniu po liečbe (0,9 %). V skupine liečenej subkutánnym interferónom beta-1a bola liečba trvalo ukončená u 30 zo 104 pacientov (28,8 %) a to z dôvodov nežiaducich udalostí (21,2 %), straty účinnosti (1,9 %), iných dôvodov (4,8 %) alebo kvôli nedostatočnej spolupráci v rámci protokolu štúdie (1 %). Teriflunomid v dávke 14 mg denne nedosahoval v primárnom koncovom ukazovateli štatisticky významne vyššie hodnoty ako interferón beta-1a: odhadovaný percentuálny podiel pacientov so zlyhaním liečby v 96. týždni pomocou Kaplanovej- Meierovej metódy bol 41,1 % v porovnaní so 44,4 % (skupina teriflunomidu v dávke 14 mg v porovnaní so skupinou s interferónom beta-1a, p = 0,595). Pediatrická populácia Deti a dospievajúci (10 až 17 rokov) Štúdia EFC11759/TERIKIDS bola medzinárodná dvojito zaslepená placebom kontrolovaná štúdia u pediatrických pacientov vo veku 10 až 17 rokov s relaps-remitujúcou formou SM, ktorá hodnotila teriflunomid dávkovaný jedenkrát denne (upravené na dosiahnutie expozičného ekvivalentu dávky 14 mg u dospelých) až počas 96 týždňov, po ktorej nasledovalo otvorené predĺženie. U všetkých pacientov sa vyskytol aspoň 1 relaps v priebehu 1 roka alebo aspoň 2 relapsy v priebehu 2 rokov pred zaradením do štúdie. Neurologické vyšetrenia boli vykonané pri skríningu a každých 24 týždňov až do ukončenia a pri neplánovaných návštevách pri podozrení na relaps. Pacienti s klinickým relapsom alebo vysokou aktivitou na MRI s aspoň 5 novými alebo zväčšujúcimi sa T2 léziami na 2 po sebe idúcich zobrazovacích vyšetreniach boli prevedení pred uplynutím 96 týždňov na otvorené predĺženie, aby sa zabezpečila účinná liečba. Primárnym koncovým ukazovateľom bol čas do prvého klinického relapsu po randomizácii. Čas do prvého klinického relapsu alebo vysoká aktivita na MRI, čokoľvek nastalo skôr, bol vopred určený ako analýza citlivosti, pretože zahŕňal aj klinické aj MRI podmienky oprávňujúce k prevedeniu do otvoreného obdobia. Celkovo bolo randomizovaných 166 pacientov v pomere 2:1, ktorí dostávali teriflunomid (n = 109) alebo placebo (n = 57). Pri zaradení mali pacienti v štúdii skóre v EDSS škále ≤ 5,5; priemerný vek bol 14,6 roka; priemerná hmotnosť bola 58,1 kg; priemerná doba trvania ochorenia od jeho diagnostikovania bola 1,4 roka a priemerný počet T1 gadolíniom zvýraznených lézií na MRI zobrazovacom vyšetrení bol 3,9 lézií na začiatku. Všetci pacienti mali relaps-remitujúcu formu SM s mediánom skóre v EDSS škále 1,5 na začiatku. Priemerná doba liečby bola 362 dní s placebom a 488 dní s teriflunomidom. Prestavenie z dvojito zaslepenej na otvorenú liečbu kvôli vysokej aktivite na MRI bolo častejšie ako sa očakávalo a častejšie a skôr v skupine s placebom ako v skupine s teriflunomidom (26% s placebom, 13 % s teriflunomidom). Teriflunomid znížil riziko klinického relapsu o 34 % v porovnaní s placebom, bez dosiahnutia štatistickej významnosti (p = 0,29) (Tabuľka 2). Vo vopred stanovenej analýze citlivosti dosiahol teriflunomid štatisticky významné zníženie pri kombinovanom riziku klinického relapsu alebo vysokej aktivity na MRI o 43% v porovnaní s placebom (p = 0,04) (Tabuľka 2). Teriflunomid významne znížil počet nových a zväčšujúcich sa T2 lézií na sken o 55 % (p = 0,0006) (post-hoc analýza tiež upravená pre východiskový počet T2: 34 %, p = 0,0446) a počet T1 gadolíniom zvýraznených lézií na sken o 75 % (p < 0,0001) (Tabuľka 2). Tabuľka 2 - Klinické a MRI výsledky EFC11759/TERIKIDS Populácia EFC11759 ITT Teriflunomid (N = 109) Placebo (N = 57) Klinické koncové ukazovatele Čas do prvého klinicky potvrdeného relapsu, Pravdepodobnosť (95 % IS) potvrdeného relapsu v 96. týždni 0,39 (0,29; 0,48) 0,53 (0,36; 0,68) Pravdepodobnosť (95 % IS) potvrdeného relapsu v 48. týždni 0,30 (0,21; 0,39) 0,39 (0,30; 0,52) Pomer rizika (95 % IS) 0,66 (0,39; 1,11)^ Čas do prvého klinicky potvrdeného relapsu alebo vysokejaktivity na MRI, Pravdepodobnosť (95 % IS) potvrdeného relapsu alebo vysokej aktivity na MRI v 96. týždni 0,51 (0,41; 0,60) 0,72 (0,58; 0,82) Pravdepodobnosť (95 % IS) potvrdeného relapsu alebo vysokej aktivity na MRI v 48. týždni 0,38 (0,29; 0,47) 0,56 (0,42; 0,68) Pomer rizika (95 % IS) 0,57 (0,37; 0,87)* Kľúčové koncové MRI ukazovatele Upravený počet nových alebo zväčšených T2 lézií, Odhad (95 % IS) 4,74 (2,12; 10,57) 10,52 (4,71; 23,50) Odhad (95 % IS), post-hoc analýza tiež upravená na východiskové T2 počty 3,57 (1,97; 6,46) 5,37 (2,8; 10,16) Relatívne riziko (95 % IS) 0,45 (0,29; 0,71)** Relatívne riziko (95 % IS), post-hoc analýza tiež upravená na východiskové T2 počty 0,67 (0,45; 0,99)* Upravený počet T1 gadolíniom zvýraznených lézií,Odhad (95 % IS) 1,90 (0,66; 5,49) 7,51 (2,48; 22,70) Relatívne riziko (95 % IS) 0,25 (0,13; 0,51)*** ^ p ≥ 0,05 v porovnaní s placebom, ∗ p < 0,05, ∗∗ p < 0,001, ∗∗∗ p < 0,0001Pravdepodobnosť bola založená na Kaplanovom-Meierovom odhade a 96. týždeň bol ukončením liečby v štúdii (end of study treatment (EOT)). Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s referenčným liekom obsahujúcim teriflunomid u detí vo veku od narodenia do 10 rokov v liečbe sklerózy multiplex (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).